《ElevationofJAMLPromotesDiabeticKidneyDiseasebyModulatingPodocyteLipidMetabolism》文獻閱讀報告目錄一、Journal二、Literature三、Think一、Journal《CellMetabolism》JIF：27.287（2020）雜志刊文范圍：糖尿病、肥胖癥、胰腺β細胞功能、脂質代謝、心血管生物學、免疫代謝、骨穩(wěn)態(tài)、衰老和壓力反應、肌肉減少癥、代謝和代謝紊亂的神經(jīng)元控制導致神經(jīng)變性、晝夜節(jié)律生物學、干細胞能量學、運動代謝、線粒體生物學和其他代謝細胞器，如過氧化物酶體和內質網(wǎng)等。目錄一、Journal二、Literature三、Think——封面圖中，腎小球足細胞標記蛋白synaptopodin的免疫熒光染色（紅色）圖像很像腎臟中的一朵朵紅花。有的枝繁葉茂，花朵也開的大而鮮艷，代表正常的腎小球；有的枝葉枯萎、花朵凋零，代表糖尿病條件下受損的腎小球。二、Literature1、題目JAML（連接粘附分子樣蛋白）升高可通過調節(jié)足細胞脂質代謝改善糖尿病腎病二、Literature1、題目

山東大學易凡教授團隊揭示了糖尿病腎病中腎臟足細胞脂質代謝穩(wěn)態(tài)異常調控的分子機制，研究成果以于2020年12月1日作為封面文章發(fā)表于CellMetabolism雜志上。團隊一直致力于糖尿病腎病等腎臟病發(fā)病機制的研究，重點聚焦于區(qū)域免疫調控、糖脂代謝穩(wěn)態(tài)調控、表觀遺傳學調控以及免疫-代謝相互作用方面，以期尋找有效的新的藥物靶點。二、Literature2、Summary足細胞損傷是糖尿病腎病早期事件。過量的脂質會引起足細胞骨架重排等結構異常和功能紊亂，最終致足細胞損傷。足細胞內脂質蓄積與循環(huán)中脂質含量并無直接關系，因足細胞自身可表達多種脂質代謝相關基因。糖尿病可引起足細胞內脂代謝基因異常，之后通過影響脂質的合成、攝取、氧化、脂解和外排等過程直接影響足細胞區(qū)域內脂質代謝穩(wěn)態(tài)，進而影響腎功能。與細胞骨架相關的細胞粘附分子在脂代謝中作用引起廣泛關注，JAML作為連接粘附分子家族(JAMs)新成員，除了介導免疫反應外，尚不清楚是否參與腎臟區(qū)域內的脂代謝調控。（1）足細胞對脂質蓄積異常敏感（2）糖尿病—足細胞—脂質代謝基因（3）JAML與脂代謝關聯(lián)密切足細胞骨架脂代謝細胞黏附分子二、Literature2、Summary首先證實了JAML在足細胞中的表達。利用足細胞特異性JAML基因敲除小鼠制備了兩種經(jīng)典的糖尿病腎病小鼠模型。JAML的足細胞特異性缺失可明顯改善糖尿病腎病的腎損傷，減輕足細胞內的脂質蓄積。在機制上進一步揭示了JAML通過調控SIRT1介導的表觀遺傳學信號通路：作用于脂肪酸及膽固醇合成的轉錄因子SREBP1及其下游靶基因，調控足細胞脂質代謝。JAML通過調控足細胞內脂質代謝，在DKD足細胞損傷中發(fā)揮重要作用。二、Literature3、ResultsPart1兩種不同的糖尿病小鼠模型和人類DKD模型中腎臟JAML的表達小鼠足細胞(MPC)大鼠腎小球內皮細胞(GEC)大鼠近端腎小管上皮細胞(NRK-52E)大鼠腎小球系膜細胞(RMC)離體灌流器官肝、脾、肺、腎和骨髓db/db小鼠(20周齡)STZ/HFD誘導的糖尿病小鼠OrganCellAnimal二、Literature基于眾所周知的腎病高危因素，作者還將足細胞暴露于以下環(huán)境，結果顯示這些都可誘導JAML表達。高糖(HG)棕櫚酸(PA)膽固醇氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)3、Results二、LiteraturePart2足細胞特異性清除JAML可減輕糖尿病小鼠的腎損傷3、Results構建：（1）Cre+/Jamlfl/fl小鼠（STZ/HFD誘導）Cre+/fl/fl表示攜帶1個Cre基因的條件剔除（Jaml）小鼠。fl/fl表示兩個等位基因全部錨定，fl/-表示一個等位基因被錨定，另一個等位基因是野生型。二、Literature3、Results構建：（2）雜交db/+和Cre+/Jamlfl/fl小鼠——db鼠具有糖尿病腎病背景，與Jaml基因敲除鼠雜交，進一步探索。二、Literature3、ResultsPart3JAML在糖尿病條件下促進足細胞脂質蓄積脂質組學分析腎皮質中含有：游離脂肪酸(FFA)膽固醇酯(CE)磷脂酰膽堿(PC)cellAnimal二、Literature3、ResultsSubject受試者樣本檢測也發(fā)現(xiàn)：脂質積聚的程度與腎小球中JAML的表達水平呈正相關。脂質組學分析二、Literature3、ResultsPart4-1

JAML通過SIRT1介導的AMPK信號調節(jié)足細胞內脂質蓄積SIRT1SIRT2SIRT3SIRT4SIRT5SIRT6SIRT7SIRT1AMPK篩選出關鍵因子“JAML”二、LiteraturePart4-2JAML-SIRT1信號對SREBP1及其靶基因的調控3、Results細胞和分子層面考察了SREBP1及其靶基因：FASN、ACC1、SCD1、SQLE的表達二、Literature4、研究思路JAML有沒有，在哪里——動物、細胞、患者的樣本中是否有JAML的表達。JAMLDKD足細胞JAML有或無對DKD影響——簡單和復雜的基因敲除動物考察JAML的表達。JAML與脂質的關系——脂質組學找靶點，在體和離體多層次驗證。JAML具體作用機制——JAML通過哪些蛋白/信號分子/介導因子等調控脂質發(fā)揮防治DKD作用。嘗試推測驗證探索閉合目錄一、Journal二、Literature三、Think1、選用的動物模型從常規(guī)到特殊，從熱門到定向?！獜腟TZ誘導等糖尿病腎病研究的常規(guī)動物模型轉向特定基因敲除的專屬動物模型，不斷加大研究深度。2、疾病研究從“高危因素-可疑器官-細胞-組織”四維一體角度出發(fā)?！獊碓从谂R床，研究設計始終與臨床緊密關聯(lián)，選擇高危因素和可疑器官進行考察這一點可以印證?；A研究不脫離臨床思維。3、確定目標疾病后，以“共性金指標”（蛋白尿）嘗試同類疾病是否具有研究價值?！^察了其他蛋白尿腎病(包括局灶節(jié)段性腎小球硬化和膜性腎病受試者的血清。三、Think三、Think4、“敲降”雙驗證模式貫穿全文?！獎游锇谢蚯贸⒓毎谢蜻^表達相互印證研究結果。5、組學靈活穿插，進一步完善證據(jù)鏈?！‘?shù)倪\用脂質組學進行特征代謝物或蛋白的篩選，再行后續(xù)驗證研究