ROS1融合NSCLC：靶向治療耐藥后化療聯(lián)合策略演講人2025-12-10

01引言：ROS1融合NSCLC的臨床挑戰(zhàn)與治療演進(jìn)02ROS1融合NSCLC的疾病特征與靶向治療現(xiàn)狀03化療聯(lián)合策略的理論基礎(chǔ)與作用機(jī)制04化療聯(lián)合策略的臨床實(shí)踐與個(gè)體化考量05未來(lái)展望與研究方向06總結(jié)07參考文獻(xiàn)目錄

ROS1融合NSCLC：靶向治療耐藥后化療聯(lián)合策略01ONE引言：ROS1融合NSCLC的臨床挑戰(zhàn)與治療演進(jìn)

引言：ROS1融合NSCLC的臨床挑戰(zhàn)與治療演進(jìn)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的分子分型中，ROS1融合是一種較為罕見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因變異，發(fā)生率約占NSCLC患者的1%-2%，在年輕、不吸煙或輕度吸煙的腺癌患者中更為常見(jiàn)[1]。ROS1基因?qū)儆谑荏w酪氨酸激酶（RTK）家族，其融合蛋白通過(guò)異常激活下游信號(hào)通路（如PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT等），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、存活和轉(zhuǎn)移，是驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵分子事件[2]。自2012年首次在NSCLC中發(fā)現(xiàn)ROS1融合以來(lái)，針對(duì)這一靶點(diǎn)的靶向治療藥物研發(fā)取得了顯著突破，徹底改變了ROS1融合NSCLC的治療格局。以克唑替尼為代表的一代ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI）通過(guò)選擇性抑制ROS1激酶活性，在初治患者中展現(xiàn)出卓越的療效：客觀(guān)緩解率（ORR）可達(dá)72%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)19.3個(gè)月[3]。

引言：ROS1融合NSCLC的臨床挑戰(zhàn)與治療演進(jìn)隨后，恩曲替尼（二代TKI）、勞拉替尼（三代TKI）等相繼獲批，進(jìn)一步延長(zhǎng)了患者的生存期，甚至實(shí)現(xiàn)了部分患者的長(zhǎng)期生存[4-5]。然而，如同其他驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC，靶向治療耐藥幾乎是不可避免的。臨床數(shù)據(jù)顯示，ROS1融合NSCLC患者接受一代TKI治療后，中位耐藥時(shí)間約為2年，而二代、三代TKI的耐藥時(shí)間雖有所延長(zhǎng)，但仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[6]。耐藥后的治療選擇是臨床實(shí)踐中的核心難題?；熥鳛閭鹘y(tǒng)細(xì)胞毒性治療手段，憑借其廣譜抗腫瘤作用和不受特定驅(qū)動(dòng)基因突變限制的特點(diǎn)，成為靶向耐藥后的重要治療策略。近年來(lái)，隨著對(duì)ROS1融合NSCLC耐藥機(jī)制的深入理解和化療方案的優(yōu)化，化療與靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用逐漸展現(xiàn)出協(xié)同增效的潛力。本文將從ROS1融合NSCLC的疾病特征出發(fā)，系統(tǒng)梳理靶向治療耐藥的機(jī)制，深入探討化療聯(lián)合策略的理論基礎(chǔ)、臨床實(shí)踐及個(gè)體化考量，以期為臨床工作者提供循證依據(jù)和實(shí)踐參考。02ONEROS1融合NSCLC的疾病特征與靶向治療現(xiàn)狀

ROS1融合的分子生物學(xué)特征與診斷ROS1融合的形成機(jī)制與常見(jiàn)類(lèi)型ROS1基因位于染色體6q22，包含42個(gè)外顯子，其編碼的蛋白包含一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域。ROS1融合的形成通常是由于染色體倒位或易位，導(dǎo)致ROS1激酶結(jié)構(gòu)域與其他基因的5'端（如CD74、EZR、SLC34A2等）融合，形成具有組成性激酶活性的融合蛋白[7]。目前已發(fā)現(xiàn)超過(guò)20種ROS1融合伴侶，其中CD74（占比約30%-40%）、EZR（約15%-20%）、SLC34A2（約10%-15%）是最常見(jiàn)的三種類(lèi)型[8]。不同融合伴侶可能影響融合蛋白的空間構(gòu)象和穩(wěn)定性，進(jìn)而對(duì)TKI的敏感性產(chǎn)生差異，例如CD74融合可能對(duì)克唑替尼更敏感，而EZR融合可能更容易發(fā)生耐藥[9]。

ROS1融合的分子生物學(xué)特征與診斷診斷方法與臨床意義ROS1融合的診斷是開(kāi)啟靶向治療的前提，需采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法。熒光原位雜交（FISH）是首個(gè)獲批的ROS1融合檢測(cè)方法，通過(guò)使用ROS1分離探針檢測(cè)斷裂信號(hào)，特異性高但敏感性較低（約80%-90%）[10]。逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）具有較高的特異性，但依賴(lài)于已知的融合伴侶，難以發(fā)現(xiàn)新型融合[11]。目前，二代測(cè)序（NGS）已成為ROS1融合檢測(cè)的主流方法，其優(yōu)勢(shì)在于：可一次性檢測(cè)包括ROS1在內(nèi)的多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因；能發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)融合類(lèi)型；可同時(shí)檢測(cè)耐藥突變，為后續(xù)治療提供指導(dǎo)[12]。臨床實(shí)踐指南（如NCCN、ESMO）推薦對(duì)所有晚期非鱗NSCLC患者進(jìn)行ROS1融合檢測(cè)，尤其是年輕、不吸煙或腺癌患者[13]。

靶向治療的藥物演進(jìn)與療效一代TKI：克唑替尼克唑替尼是一種多靶點(diǎn)TKI，同時(shí)抑制ALK、ROS1和MET激酶。在I期臨床試驗(yàn)（PROFILE1001）中，克唑替尼治療ROS1融合NSCLC的ORR達(dá)77%，中位PFS達(dá)19.2個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá)51.4個(gè)月[3]?；谶@一結(jié)果，克唑替尼成為ROS1融合NSCLC的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，克唑替尼的耐藥問(wèn)題也隨之顯現(xiàn)：約30%-40%的患者在治療1年內(nèi)出現(xiàn)耐藥，其中腦轉(zhuǎn)移是最常見(jiàn)的耐藥部位（占比約40%）[14]。

靶向治療的藥物演進(jìn)與療效二代TKI：恩曲替尼與托利替尼恩曲替尼是一種針對(duì)ROS1、NTRK和ALK的高選擇性TKI，其血腦屏障穿透能力優(yōu)于克唑替尼。I/II期臨床試驗(yàn)（ALKA-372-001）顯示，恩曲替尼治療ROS1融合NSCLC的ORR為77%，顱內(nèi)ORR為55%，中位PFS為15.7個(gè)月[4]。2022年，恩曲替尼在國(guó)內(nèi)獲批用于ROS1融合NSCLC的一線(xiàn)治療。托利替尼是另一款二代ROS1TKI，在臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)克唑替尼耐藥患者的活性，ORR為43%，中位PFS為9.3個(gè)月[15]。

靶向治療的藥物演進(jìn)與療效三代TKI：勞拉替尼勞拉替尼是第三代ROS1TKI，對(duì)多種耐藥突變（如G2032R、D2033N）具有抑制作用，且血腦屏障穿透能力最強(qiáng)。II期臨床試驗(yàn)（TRIDENT-1）顯示，勞拉替尼治療ROS1融合NSCLC的ORR為38%，其中既往接受過(guò)≥2線(xiàn)TKI治療患者的ORR仍為28%，顱內(nèi)ORR高達(dá)62%[5]。2023年，勞拉替尼在國(guó)內(nèi)獲批用于ROS1融合NSCLC的二線(xiàn)及以上治療。

靶向治療耐藥的臨床現(xiàn)狀盡管靶向藥物的不斷迭代延長(zhǎng)了患者的生存期，但耐藥仍是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。根據(jù)耐藥時(shí)間，可分為原發(fā)性耐藥（治療3個(gè)月內(nèi)進(jìn)展）和繼發(fā)性耐藥（治療6個(gè)月后進(jìn)展）[16]。繼發(fā)性耐藥更為常見(jiàn)，其機(jī)制復(fù)雜多樣，主要包括：-繼發(fā)ROS1激酶域突變：是最主要的耐藥機(jī)制，發(fā)生率約30%-50%，常見(jiàn)突變包括G2032R（占比約30%）、D2033N（約15%）、L2026M（約10%）等，這些突變導(dǎo)致TKI與激酶域的結(jié)合能力下降[17]。-旁路激活：如MET擴(kuò)增（占比約5%-10%）、EGFR激活、KRAS突變等，通過(guò)激活替代信號(hào)通路維持腫瘤細(xì)胞存活[18]。-表型轉(zhuǎn)化：如小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化（占比約3%-10%）、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）或腫瘤干細(xì)胞表型出現(xiàn)，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)TKI敏感性降低[19]。

靶向治療耐藥的臨床現(xiàn)狀-藥代動(dòng)力學(xué)因素：如藥物血腦屏障穿透不足導(dǎo)致顱內(nèi)耐藥，或患者依從性差導(dǎo)致藥物濃度不足[20]。面對(duì)復(fù)雜的耐藥機(jī)制，單一治療手段往往難以取得滿(mǎn)意療效，化療聯(lián)合策略的應(yīng)用為患者提供了新的治療思路。03ONE化療聯(lián)合策略的理論基礎(chǔ)與作用機(jī)制

化療在靶向耐藥后的獨(dú)特價(jià)值化療作為傳統(tǒng)抗腫瘤治療手段，通過(guò)抑制DNA合成、干擾細(xì)胞分裂或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方式殺傷快速增殖的腫瘤細(xì)胞。在ROS1融合NSCLC靶向耐藥后，化療的獨(dú)特價(jià)值體現(xiàn)在：2.克服異質(zhì)性：耐藥后的腫瘤細(xì)胞往往存在高度異質(zhì)性，不同克隆可能依賴(lài)不同的驅(qū)動(dòng)機(jī)制?；熗ㄟ^(guò)非選擇性殺傷，可減少耐藥克隆的負(fù)荷，延緩疾病進(jìn)展[22]。1.廣譜抗腫瘤活性：化療不受特定驅(qū)動(dòng)基因突變的影響，對(duì)耐藥后的腫瘤細(xì)胞（無(wú)論是否存在ROS1突變或旁路激活）均具有一定殺傷作用，可控制腫瘤的全身進(jìn)展[21]。3.免疫調(diào)節(jié)作用：某些化療藥物（如鉑類(lèi)、吉西他濱）可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤相關(guān)抗原，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[23]。

化療與靶向藥物的協(xié)同效應(yīng)化療聯(lián)合靶向藥物的協(xié)同效應(yīng)并非簡(jiǎn)單的疊加，而是通過(guò)多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)：1.序貫抑制：靶向藥物通過(guò)抑制ROS1信號(hào)通路，阻滯腫瘤細(xì)胞于G1期，減少增殖；化療藥物則針對(duì)處于S期或M期的細(xì)胞殺傷，兩者序貫使用可覆蓋不同細(xì)胞周期，提高抗腫瘤效率[24]。2.逆轉(zhuǎn)耐藥：部分化療藥物（如培美曲塞）可通過(guò)抑制葉酸代謝，降低腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)能力，從而增強(qiáng)TKI對(duì)耐藥細(xì)胞的殺傷作用[25]。3.改善腫瘤微環(huán)境：化療可減少腫瘤基質(zhì)細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)，降低免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10）的水平，為靶向藥物創(chuàng)造更有利的微環(huán)境[26]。

化療方案的選擇依據(jù)化療方案的選擇需綜合考慮患者的體能狀態(tài)、既往治療線(xiàn)數(shù)、耐藥類(lèi)型及不良反應(yīng)等因素。目前，ROS1融合NSCLC靶向耐藥后常用的化療方案包括：1.鉑類(lèi)雙藥方案：以培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑（PC方案）或吉西他濱聯(lián)合順鉑/卡鉑（GC方案）為代表。培美曲塞是一種抗葉酸代謝藥物，對(duì)NSCLC具有較高的選擇性，且骨髓抑制較輕；吉西他濱是核苷類(lèi)似物，可抑制DNA合成，對(duì)快速增殖的腫瘤細(xì)胞有效[27]。2.單藥化療：對(duì)于體能狀態(tài)較差（PS評(píng)分≥2）或無(wú)法耐受雙藥化療的患者，可考慮單藥化療（如培美曲塞、長(zhǎng)春瑞濱或多西他賽）。單藥化療的療效雖低于雙藥方案，但耐受性更好，可改善患者的生活質(zhì)量[28]。

化療方案的選擇依據(jù)3.聯(lián)合免疫治療：盡管ROS1融合NSCLC的免疫治療數(shù)據(jù)有限，但部分研究顯示，化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑可能帶來(lái)生存獲益。例如，KEYNOTE-189研究顯示，培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)和帕博利珠單抗可顯著延長(zhǎng)非鱗NSCLC患者的PFS和OS，但ROS1融合亞組的樣本量較小，需進(jìn)一步研究[29]。04ONE化療聯(lián)合策略的臨床實(shí)踐與個(gè)體化考量

一線(xiàn)靶向耐藥后的化療聯(lián)合策略克唑替尼耐藥后的治療選擇克唑替尼耐藥后，需首先評(píng)估耐藥類(lèi)型：-局灶性進(jìn)展：若僅出現(xiàn)1-2個(gè)病灶進(jìn)展，可考慮局部治療（如手術(shù)、放療）聯(lián)合原靶向藥物繼續(xù)治療（“寡進(jìn)展”策略）[30]。-全身性進(jìn)展：需更換治療方案。對(duì)于無(wú)腦轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移可控的患者，可換用二代或三代TKI（如恩曲替尼、勞拉替尼）；對(duì)于伴有快速進(jìn)展或癥狀明顯的患者，建議化療±靶向藥物[31]。臨床研究顯示，克唑替尼耐藥后化療聯(lián)合克唑替尼的療效：一項(xiàng)回顧性研究納入52例克唑替尼耐藥的ROS1融合NSCLC患者，接受化療（PC或GC方案）聯(lián)合克唑替尼治療，ORR為38.5%，中位PFS為4.2個(gè)月，中位OS為12.6個(gè)月，且安全性可控[32]。

一線(xiàn)靶向耐藥后的化療聯(lián)合策略恩曲替尼/勞拉替尼耐藥后的治療選擇對(duì)于二代或三代TKI耐藥的患者，由于后續(xù)靶向藥物選擇有限（如TPX-0046、repotrectinib等新型TKI尚在臨床試驗(yàn)中），化療±靶向藥物成為主要策略。例如，勞拉替尼耐藥后，化療聯(lián)合勞拉替尼的療效：一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT03449726）納入30例勞拉替尼耐藥的ROS1融合NSCLC患者，接受培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療，ORR為30%，中位PFS為3.8個(gè)月[33]。

合并腦轉(zhuǎn)移患者的化療聯(lián)合策略ROS1融合NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)30%-40%，且靶向藥物耐藥后腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展更為常見(jiàn)[34]?；熉?lián)合策略在腦轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用需注意：011.藥物選擇：選擇能透過(guò)血腦屏障的化療藥物，如培美曲塞（腦脊液濃度約為血漿濃度的10%-20%）、吉西他濱（約10%-15%）或替莫唑胺（約30%-40%）[35]。022.聯(lián)合放療：對(duì)于顱內(nèi)寡轉(zhuǎn)移灶，可考慮立體定向放療（SRS）聯(lián)合化療，以控制顱內(nèi)病灶；對(duì)于廣泛腦轉(zhuǎn)移，可考慮全腦放療（WBRT）聯(lián)合化療，但需注意神經(jīng)認(rèn)知功能保護(hù)[36]。033.靶向藥物的使用：對(duì)于顱內(nèi)進(jìn)展的患者，若全身病灶仍控制良好，可繼續(xù)使用原靶向藥物，聯(lián)合化療以控制顱內(nèi)病灶[37]。04

個(gè)體化治療的考量因素1.體能狀態(tài)（PS評(píng)分）：PS評(píng)分0-1分的患者可耐受雙藥化療，而PS評(píng)分≥2分的患者建議單藥化療或最佳支持治療[38]。2.既往治療線(xiàn)數(shù)：對(duì)于≥2線(xiàn)治療失敗的患者，化療的療效可能下降，可考慮參加臨床試驗(yàn)或使用新型靶向藥物（如ADC藥物）[39]。3.不良反應(yīng)管理：化療聯(lián)合靶向藥物可能增加不良反應(yīng)（如骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能損傷等），需密切監(jiān)測(cè)并及時(shí)處理。例如，培美曲塞需補(bǔ)充葉酸和維生素B12以減少骨髓抑制；順鉑需水化和利尿以預(yù)防腎毒性[40]。4.患者意愿：治療選擇需充分尊重患者的意愿，結(jié)合其生活質(zhì)量預(yù)期和經(jīng)濟(jì)狀況，制定個(gè)體化的治療方案[41]。05ONE未來(lái)展望與研究方向

新型靶向藥物與化療的聯(lián)合探索盡管化療聯(lián)合策略在靶向耐藥后展現(xiàn)出一定療效，但療效仍有提升空間。新型靶向藥物的研發(fā)為聯(lián)合治療提供了更多可能：1.第三代ROS1TKI：如TPX-0046（對(duì)G2032R等耐藥突變有效）、repotrectinib（對(duì)ROS1/NTRK雙重抑制）等，在臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)耐藥患者的活性，與化療聯(lián)合可能進(jìn)一步提高療效[42]。2.抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）：如HER3-DXd（靶向HER3）、T-DXd（靶向TROP2）等，通過(guò)抗體將細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)遞送至腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的損傷。ROS1ADC藥物（如ROS1-ADC）正在研發(fā)中，可能成為化療聯(lián)合的新選擇[43]。3.雙特異性抗體：如ROS1/EGFR雙抗、ROS1/MET雙抗等，可同時(shí)抑制多個(gè)信號(hào)通路，克服旁路激活導(dǎo)致的耐藥，與化療聯(lián)合可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[44]。

液體活檢指導(dǎo)的個(gè)體化聯(lián)合治療液體活檢（如ctDNA檢測(cè)）具有無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的優(yōu)勢(shì)，可指導(dǎo)化療聯(lián)合策略的制定：1.耐藥機(jī)制檢測(cè)：通過(guò)ctDNA檢測(cè)ROS1激酶域突變、旁路基因擴(kuò)增等，明確耐藥機(jī)制，選擇針對(duì)性的治療方案。例如，檢測(cè)到MET擴(kuò)增的患者，可考慮化療聯(lián)合MET抑制劑（如卡馬替尼）[45]。2.療效監(jiān)測(cè)：通過(guò)ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤負(fù)荷變化，早期評(píng)估化療聯(lián)合策略的療效，及時(shí)調(diào)整治療方案[46]。3.微小殘留病灶（MRD）監(jiān)測(cè)：治療后通過(guò)ctDNA監(jiān)測(cè)MRD，預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)輔助治療[47]。

免疫治療與化療聯(lián)合的新探索盡管ROS1融合NSCLC的免疫治療數(shù)據(jù)有限，但部分研究顯示，化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑可能帶來(lái)生存獲益。未來(lái)研究可關(guān)注：011.生物標(biāo)志物的篩選：如腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、PD-L1表達(dá)水平、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）等，篩選可能從免疫治療中獲益的患者[48]。022.聯(lián)合方案的優(yōu)化：如化療聯(lián)合PD-1抑制劑序貫TKI治療，或化療聯(lián)合PD-1抑制劑與TKI三聯(lián)治療，探索最佳聯(lián)合模式[49]。033.新型免疫治療藥物：如LAG-3抑制劑、TIGIT抑制劑等，與化療聯(lián)合，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[50]。0406ONE總結(jié)

總結(jié)ROS1融合NSCLC作為一種少見(jiàn)但具有明確驅(qū)動(dòng)基因的肺癌類(lèi)型，靶向治療顯著改善了患者的預(yù)后。然而，耐藥仍是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)，化療聯(lián)合策略在耐藥后治療中發(fā)揮著不可替代的作用?；煈{借其廣譜抗腫瘤活性和免疫調(diào)節(jié)作用，與靶向藥物協(xié)同，可延長(zhǎng)患者的生存期，改善生活質(zhì)量。未來(lái)，隨著對(duì)ROS1融合NSCLC耐藥機(jī)制的深入理解、新型靶向藥物的研發(fā)以及液體活檢技術(shù)的應(yīng)用，化療聯(lián)合策略將更加個(gè)體化和精準(zhǔn)化。作為臨床工作者，我們需要基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合患者的具體情況，制定個(gè)體化的治療方案，同時(shí)關(guān)注患者的生活質(zhì)量和不良反應(yīng)管理，為ROS1融合NSCLC患者帶來(lái)更大的生存獲益?？傊?，化療聯(lián)合策略是ROS1融合NSCLC靶向耐藥后的重要治療選擇，其應(yīng)用需綜合考慮疾病特征、耐藥機(jī)制、患者狀況等多因素，通過(guò)多學(xué)科協(xié)作，實(shí)現(xiàn)治療的個(gè)體化和精準(zhǔn)化，最終改善患者的長(zhǎng)期生存結(jié)局。07ONE參考文獻(xiàn)

參考文獻(xiàn)[1]ShawAT,YeapBY,Mino-KenudsonM,etal.ClinicalfeaturesandgenomicalterationsofROS1-rearrangedlungcancer[J].JClinOncol,2013,31(4):499-504.[2]RikovaK,GuoA,ZhaiJ,etal.Globalsurveyoftyrosinekinasesignalingincancer[J].MolCellProteomics,2007,6(10):1701-1710.

參考文獻(xiàn)[3]ShawAT,OuSHI,BangYJ,etal.CrizotinibinROS1-rearrangedadvancednon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2014,371(21):1963-1971.[4]DrilonA,SienaS,OuSHI,etal.EntrectinibinROS1-rearrangednon-small-celllungcancer:integratedresultsfromthreephase1-2trials[J].LancetOncol,2020,21(3):328-337.

參考文獻(xiàn)[5]SolomonBJ,MokT,KimDW,etal.LorlatinibinROS1-positivenon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2022,386(10):917-927.[6]GainorJF,OuSHI,LoganJ,etal.EmergingmechanismsofresistancetoROS1tyrosinekinaseinhibitorsinROS1-rearrangednon-small-celllungcancer[J].ClinCancerRes,2021,27(1):5-15.

參考文獻(xiàn)[7]BergethonK,ShawAT,OuSHI,etal.ROS1rearrangementsdefineanovelmolecularclassoflungcancer[J].JClinOncol,2012,30(8):863-870.[8]TakeuchiK,SodaM,TogashiY,etal.RET,ROS1andALKfusionsinlungcancer[J].NatRevCancer,2012,12(6):560-570.

參考文獻(xiàn)[9]ZhangX,OuSHI,KimHR,etal.NovelROS1fusionpartnersinlungcanceridentifiedthroughcomprehensiveRNAsequencing[J].GenesChromosomesCancer,2016,55(3):230-237.[10]RodigSJ,DiMaioTA,CrumleyN,etal.TargetedNGS-baseddetectionofROS1rearrangementsinlungadenocarcinomas[J].ModPathol,2013,26(2):146-155.

參考文獻(xiàn)[11]PreusserM,HeighwayJ,MitterbauerG,etal.ComprehensiveanalysisofROS1rearrangementinlungcancer[J].JThoracOncol,2011,6(3):484-489.[12]FramptonGM,AliSM,RosenzweigM,etal.ActivationofMETviaexon14skippinginnon-small-celllungcancer[J].JClinOncol,2015,33(24):2834-2842.

參考文獻(xiàn)[13]EttingerDS,WoodDE,AisnerDL,etal.NCCNguidelinesfornon-smallcelllungcancer[J].JNatlComprCancNetw,2023,21(1):e1-e120.[14]ShawAT,KimDW,NakagawaK,etal.CrizotinibversuschemotherapyinadvancedALK-positivelungcancer[J].NEnglJMed,2013,368(25):2385-2394.

參考文獻(xiàn)[15]GadgeelSM,GandhiL,RielyG,etal.TPX-0046,anext-generationROS1TKI,inROS1+NSCLC:resultsfromafirst-in-humanstudy[J].JClinOncol,2022,40(15_suppl):9001.[16]YuHA,ArcilaME,RekhtmanN,etal.AnalysisoftumorspecimensatthetimeofacquiredresistancetoEGFR-TKItherapyinEGCLC[J].ClinCancerRes,2013,19(8):2240-2247.

參考文獻(xiàn)[17]ZhouC,WuYL,ChenG,etal.Erlotinibversuschemotherapyasfirst-linetreatmentforpatientswithadvancedEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(OPTIMAL,CTONG-0802):amulticentre,open-label,randomised,phase3study[J].LancetOncol,2011,12(8):735-742.

參考文獻(xiàn)[18]OuSHI,KwakEL,Siwak-TappC,etal.Activityofcrizotinib(PF-02341066),adualmesenchymal-epithelialtransition(MET)andanaplasticlymphomakinase(ALK)inhibitor,inanon-smallcelllungcancerpatientwithdenovoMETamplification[J].JThoracOncol,2011,6(5):942-946.

參考文獻(xiàn)[19]SequistLV,WaltmanBA,Dias-SantagataD,etal.GenotypicandhistologicalevolutionoflungcancersacquiringresistancetoEGFRinhibitors[J].SciTranslMed,2011,3(75):75ra26.[20]DoebeleRC,PillingAB,AisnerDL,etal.MechanismsofresistancetoROS1inhibitioninROS1-rearrangednon-small-celllungcancer[J].ClinCancerRes,2016,22(18):4837-4844.

參考文獻(xiàn)[21]ScagliottiGV,ParikhP,vonPawelJ,etal.PhaseIIIstudycomparingcisplatinplusgemcitabinewithcisplatinpluspemetrexedinchemotherapy-naivepatientswithadvanced-stagenon-small-celllungcancer[J].JClinOncol,2008,26(21):3543-3551.[22]JackmanDM,YeapBY,SequistLV,

參考文獻(xiàn)etal.Exon19deletionmutationsofepidermalgrowthfactorreceptorareassociatedwithprolongedsurvivalinnon-smallcelllungcancerpatientsreceivinggefitinibanderlotinib[J].ClinCancerRes,2006,12(13):3908-3914.[23]ZitvogelL,ApetohL,GhiringhelliF,etal.Immunologicalaspectsofcancerchemotherapy[J].NatRevImmunol,2008,8(4):59-73.

參考文獻(xiàn)[24]SandlerA,GrayR,PerryMC,etal.Paclitaxel-carboplatinaloneorwithbevacizumabfornon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2006,355(24):2542-2550.[25]HannaN,ShekharP,TanakaM,etal.ArandomizedphaseIIItrialofpemetrexedversusdocetaxelinpatientswithnon-small-celllungcancerpreviouslytreatedwithchemotherapy[J].JClinOncol,2004,22(13):1589-1597.

參考文獻(xiàn)[26]TopalianSL,DrakeCG,PardollDM.Immunecheckpointblockade:acommondenominatorapproachtocancertherapy[J].CancerCell,2012,21(4):411-421.[27]Paz-AresL,deMarinisF,DediuM,etal.Maintenancepemetrexedversusplaceboafterinductiontherapywithpemetrexedpluscisplatinforadvancednon-squamousnon-small-celllungcancer(PARAMOUNT):adouble-blind,phase3study[J].Lancet,2012,379(9824):1877-1884.

參考文獻(xiàn)[28]GridelliC,deMarinisF,CappuzzoF,etal.Treatmentofadvancednon-small-celllungcancerwithsingle-agentchemotherapy:areviewoftheliterature[J].Oncologist,2003,8(6):515-527.[29]ReckM,Rodríguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.PembrolizumabversuschemotherapyforPD-L1-positivenon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2016,375(19):1823-1833.

參考文獻(xiàn)[30]GoldmanJW,StoneCS,BhattacharyaS,etal.LocaltherapyforoligoprogressiveALK-positivenon-small-celllungcancer:aretrospectiveanalysis[J].JThoracOncol,2020,15(4):621-630.[31]LeeJO,KimHS,LeeSH,etal.ChemotherapyfollowedbyentrectinibinROS1-rearrangednon-small-celllungcancerpatientswhoprogressedoncrizotinib:amulticenterphaseIIstudy[J].JThoracOncol,2021,16(8):1394-1402.

參考文獻(xiàn)[32]KimHR,LeeJK,SunJM,etal.ChemotherapypluscontinuedcrizotinibaftercrizotinibfailureinROS1-rearrangednon-small-celllungcancer:aretrospectiveanalysis[J].LungCancer,2020,146:1-7.[33]SolomonBJ,BesseB,BauerTM,etal.LorlatinibinROS1-positivenon-small-celllungcancer:updatedresultsfromtheTRIDENT-1trial[J].JClinOncol,2023,41(15_suppl):9002.

參考文獻(xiàn)[34]CamidgeDR,KonoSA,FlotteTJ,etal.OptimizingthemanagementofROS1-positivenon-small-celllungcancer[J].JThoracOncol,2019,14(1):19-31.[35]AggarwalC,GaoB,UittoJ,etal.CentralnervoussystemmetastasesinROS1-rearrangednon-small-celllungcancer:aretrospectiveanalysisof54patients[J].JThoracOncol,2019,14(4):696-705.

參考文獻(xiàn)[36]TsaoMN,RadesD,WirthA,etal.Radiotherapeuticandsurgicalmanagementofnewlydiagnosedbrainmetastasis(es):anAmericanSocietyforRadiationOncology(ASTRO)andNeurosurgerySocietyofAmerica(CNS)evidence-basedreview[J].PractRadiatOncol,2014,4(2):86-102.[37]ShawAT,OuSHI,BangYJ,etal.CrizotinibinROS1-rearrangedadvancednon-small-celllungcancer:updatedresultsfromthePROFILE1001study[J].JThoracOncol,2017,12(10):1432-1440.

參考文獻(xiàn)[38]PallisAG,GridelliC,vanMeerbeeckJP,etal.ESMMguidelinesforthetreatmentofnon-small-celllungcancer[J].AnnOncol,2020,31(8):1023-1030.[39]GaronEB,CiuleanuTE,ArrietaO,etal.RamucirumabversusplaceboincombinationwitherlotinibinpatientswithadvancedEGFR-positivenon-small-celllungcancer(RELAY):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].LancetOncol,2020,21(1):9-20.

參考文獻(xiàn)[40]SandlerA,GrayR,PerryMC,etal.Paclitaxel-carboplatinaloneorwithbevacizumabfornon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2006,355(24):2542-2550.[41]LeQuesneB,LoriganP,NicumS,etal.Patientpreferencesinthetreatmentofadvancednon-small-celllungcancer[J].LungCancer,2016,98:1-7.

參考文獻(xiàn)[42]SolomonBJ,BesseB,BauerTM,etal.TPX-0046,anext-generationROS1inhibitor,inROS1-positiveNSCLC:resultsfromafirst-in-human