2025年藥物合成試題及答案一、命名題（每題5分，共20分）1.寫出下列化合物的IUPAC名稱：CH?CH?OOCCH?CH(OH)CH(CH?)CONHCH?C?H?（注：手性碳標(biāo)記為R構(gòu)型）2.命名以下含雜環(huán)化合物：2-甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯3.給出結(jié)構(gòu)式對(duì)應(yīng)的系統(tǒng)命名：對(duì)羥基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯（注：酚羥基未被保護(hù)）4.命名具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物中間體：螺[環(huán)己烷-1,3'-吡咯]-2'-酮（注：螺原子編號(hào)為環(huán)己烷1位與吡咯3位相連）二、反應(yīng)機(jī)理題（每題15分，共30分）1.寫出Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)合成藥物中間體N-(4-氟苯基)-2-甲基苯胺的反應(yīng)機(jī)理，要求標(biāo)注催化劑（Pd(dppf)Cl?）、配體（dppf）及關(guān)鍵中間體（包括氧化加成、轉(zhuǎn)金屬化、還原消除步驟）。2.解釋Mitsunobu反應(yīng)在制備手性藥物中間體（S）-2-苯基-1-丙醇甲磺酸酯中的立體化學(xué)過(guò)程，需說(shuō)明DEAD（偶氮二甲酸二乙酯）、PPh?的作用及中間體結(jié)構(gòu)（包括膦鹽、烷氧基中間體的形成與構(gòu)型翻轉(zhuǎn)）。三、合成路線設(shè)計(jì)題（每題20分，共40分）1.以苯、環(huán)己酮、丙二酸二乙酯及必要的無(wú)機(jī)試劑、有機(jī)小分子（C≤3）為原料，設(shè)計(jì)抗焦慮藥物丁螺環(huán)酮（Buspirone）關(guān)鍵中間體8-氮雜螺[4.5]癸-7-酮的合成路線（注：需考慮環(huán)合反應(yīng)條件及官能團(tuán)保護(hù)）。2.從對(duì)硝基甲苯出發(fā)，設(shè)計(jì)抗高血壓藥物替米沙坦（Telmisartan）聯(lián)苯結(jié)構(gòu)片段4'-甲基-2-丙基-1,1'-聯(lián)苯-4-羧酸的合成路線（需包含Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)步驟，并說(shuō)明鈀催化劑（如Pd(PPh?)?）的作用及硼酸中間體的制備方法）。四、手性合成與工藝優(yōu)化（共10分）某抗腫瘤藥物中間體（R）-3-氨基-1-苯基丙醇需通過(guò)不對(duì)稱合成制備，現(xiàn)有外消旋體拆分與不對(duì)稱催化兩種方案：（1）若選擇酒石酸作為拆分劑，說(shuō)明拆分原理及關(guān)鍵操作（如成鹽、結(jié)晶條件）；（2）若采用手性銠催化劑（[Rh((S)-BINAP)]?）催化前手性酮的不對(duì)稱氫化，寫出反應(yīng)式并解釋立體選擇性來(lái)源（需標(biāo)注底物中前手性面的Re/Si面區(qū)分）。--答案一、命名題1.(R)-N-芐基-3-羥基-4-甲基己酰胺（注：主鏈為己酰胺，3位羥基，4位甲基，手性碳R構(gòu)型）。2.2-甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯（雜環(huán)編號(hào)從吡咯氮原子鄰位開(kāi)始，甲酸乙酯為3位取代基）。3.4-羥基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯（酚羥基為4位，酯基連接2-(二乙氨基)乙基）。4.螺[環(huán)己烷-1,3'-吡咯]-2'-酮（螺環(huán)編號(hào)以較小環(huán)優(yōu)先，環(huán)己烷為1位，吡咯為3'位，酮基位于吡咯2'位）。二、反應(yīng)機(jī)理題1.Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)機(jī)理：（1）催化劑活化：Pd(dppf)Cl?在堿（如Cs?CO?）作用下解離為Pd(0)(dppf)活性物種；（2）氧化加成：Pd(0)與4-氟溴苯發(fā)生氧化加成，提供Pd(II)中間體Ar-Pd(dppf)-Br；（3）轉(zhuǎn)金屬化：苯胺在堿作用下提供Ar'-NH?，與Pd(II)中間體配位，形成Ar-Pd(dppf)-NHAr'；（4）還原消除：Pd(II)中間體發(fā)生還原消除，提供目標(biāo)產(chǎn)物Ar-NHAr'，并再生Pd(0)(dppf)。2.Mitsunobu反應(yīng)立體化學(xué)過(guò)程：（1）DEAD與PPh?反應(yīng)提供兩性離子中間體Ph?P?-N(COOEt)-N?(COOEt)；（2）該中間體與(S)-2-苯基-1-丙醇的羥基作用，形成烷氧基膦鹽中間體Ph?P?-O-CH(CH?)CH?Ph（構(gòu)型保持）；（3）甲磺酸（MsOH）的磺酸根作為親核試劑進(jìn)攻膦鹽的α-碳，由于膦鹽為好的離去基團(tuán)（Ph?PO），發(fā)生S?2反應(yīng)，導(dǎo)致構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，最終提供(R)-2-苯基-1-丙醇甲磺酸酯（注：原手性碳為S，產(chǎn)物為R）。三、合成路線設(shè)計(jì)題1.8-氮雜螺[4.5]癸-7-酮的合成路線：（步驟1）環(huán)己酮與丙二酸二乙酯在哌啶催化下發(fā)生克腦文格爾縮合，提供環(huán)己亞甲基丙二酸二乙酯；（步驟2）經(jīng)催化氫化（H?/Pd-C）還原雙鍵，得到環(huán)己基丙二酸二乙酯；（步驟3）與溴乙酸乙酯在乙醇鈉作用下發(fā)生烷基化，引入-CH?COOEt基團(tuán)；（步驟4）水解脫羧（NaOH/H?O，酸化后加熱），提供2-環(huán)己基戊二酸；（步驟5）與氨水共熱發(fā)生雙酰胺化，提供2-環(huán)己基戊二酰胺；（步驟6）在POCl?作用下脫水環(huán)合，形成8-氮雜螺[4.5]癸-7-酮（注：環(huán)合時(shí)通過(guò)分子內(nèi)酰胺鍵閉合形成螺環(huán)結(jié)構(gòu)）。2.4'-甲基-2-丙基-1,1'-聯(lián)苯-4-羧酸的合成路線：（步驟1）對(duì)硝基甲苯經(jīng)還原（Sn/HCl）得到對(duì)甲基苯胺，重氮化（NaNO?/HCl）后與CuBr反應(yīng)提供4-溴甲苯；（步驟2）2-丙基溴苯與B(OH)?在Pd(PPh?)?催化下發(fā)生硼酸化（需格氏試劑或鋰試劑預(yù)活化，如2-丙基溴苯與Mg反應(yīng)提供格氏試劑，再與B(OMe)?反應(yīng)，水解得到2-丙基苯硼酸）；（步驟3）4-溴甲苯與2-丙基苯硼酸在Pd(PPh?)?、Na?CO?（aq）條件下發(fā)生Suzuki偶聯(lián)，提供4'-甲基-2-丙基聯(lián)苯；（步驟4）聯(lián)苯的4位甲基經(jīng)高錳酸鉀氧化（KMnO?/酸性條件），得到目標(biāo)產(chǎn)物4'-甲基-2-丙基-1,1'-聯(lián)苯-4-羧酸（注：Suzuki偶聯(lián)中鈀催化劑促進(jìn)芳基硼酸與芳基溴的偶聯(lián)，通過(guò)氧化加成-轉(zhuǎn)金屬化-還原消除機(jī)理完成）。四、手性合成與工藝優(yōu)化（1）外消旋體拆分手藝：外消旋（±）-3-氨基-1-苯基丙醇與D-(+)-酒石酸在乙醇中加熱溶解，冷卻后(R)-胺與D-酒石酸形成的非對(duì)映體鹽溶解度較小，優(yōu)先結(jié)晶析出；過(guò)濾后用NaOH溶液處理結(jié)晶，釋放(R)-胺，母液中剩余(S)-胺的酒石酸鹽（注：拆分關(guān)鍵在于非對(duì)映體鹽的溶解度差異，需控制溶劑極性與溫度）。（2）不對(duì)稱氫化反應(yīng)式：前手性酮PhCOCH?CH?NH?在[Rh((S)-BINAP)]?催化下，H?加成到酮的Re面（由手性配體,BINAP的空間位阻決定，(S)-BINAP使Rh中心的配位環(huán)境偏向Re