1、臨床藥理學(xué),臨床藥理學(xué) 第5版,主 編 李 俊,第十一章 時辰藥理學(xué)與臨床合理用藥,3,目 錄 第1節(jié) 概述 第2節(jié) 時辰藥理學(xué)對藥動學(xué)的影響 第3節(jié) 時辰藥理學(xué)對藥效學(xué)的影響 第4節(jié) 時辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用,4,時辰藥理學(xué)是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的科學(xué)。,第1節(jié) 概述,生物節(jié)律（biological rhythm)：機體內(nèi)各種不同的生理活動按一定的時間順序發(fā)生變化，稱為生物節(jié)律。,5,第1節(jié) 概述,長時程節(jié)律（如月經(jīng)周期） 中時程節(jié)律（24小時晝夜節(jié)律） 短時程節(jié)律（如心跳、呼吸節(jié)律） 近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙,6,生物鐘中樞：下丘腦的視交叉上核（SCN）,7,光刺激信息是

2、形成晝夜節(jié)律的最主要外部條件 外界光刺激信號如何傳到生物中樞 視網(wǎng)膜-下丘腦-視交叉上核；不同于經(jīng)典的 視覺通路（視網(wǎng)膜-視神經(jīng)-皮層通路）,生物鐘特點,8,谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神經(jīng)遞質(zhì) 生物節(jié)律的內(nèi)源性特征人和動物處在完全黑暗的環(huán)境中，24小時節(jié)律仍然存在，但節(jié)律時相逐漸漂移,生物鐘特點,9,生物三節(jié)律,體力節(jié)律 情緒節(jié)律 智力節(jié)律,10,常見的晝夜節(jié)律,睡眠覺醒的晝夜節(jié)律 體溫、血壓和心率的晝夜節(jié)律： 體溫、心率：晝夜節(jié)律和睡眠覺醒節(jié)律同步，白天覺醒期，體溫較高、心率較快；夜間睡眠時，體溫較低，心率較慢。 血壓：收縮壓和舒張壓晝高夜低；平均動脈壓也有相同的節(jié)

3、律。,11,常見的晝夜節(jié)律,單胺類遞質(zhì)的晝夜節(jié)律： 腦內(nèi)5-HT含量晝期高于夜期； 血漿和腦內(nèi)色苷酸含量的晝夜節(jié)律和5-HT正好相反； 鼠腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素峰值都出現(xiàn)在夜間。,12,血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律 血糖的特點是晝低夜高、胰島素濃度在明期較低而胰高血糖素濃度在明期較高； 游離脂肪酸含量在明期較高； 血紅蛋白、血細(xì)胞比容具有晨高夜低的特點；,13,血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律 總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點， 尿素氮、甘油三脂、無機鱗、血清淀粉酶和堿性磷酸酶則具有夜高晝低的特點； 尿中電解質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在4:008:00，而峰值在正午到傍晚。,1

4、4,內(nèi)分泌具有晝夜節(jié)律 各種激素的合成和分泌都有一定的節(jié)律，大多有晝夜節(jié)律。 人體腎上腺皮質(zhì)激素的分泌午夜入睡前最少，清晨覺醒后達(dá)到峰值； 人體催乳素分泌量夜間睡眠時明顯多于白天覺醒時。,15,分 類 時辰藥理學(xué)主要研究內(nèi)容包括兩方面： 一方面是研究機體的生物節(jié)律對藥物作用或藥物體內(nèi)過程的影響，即時辰藥動學(xué)； 另一方面研究藥物在機體生物節(jié)律的影響下對機體的作用，即時辰藥效學(xué)。,16,第2節(jié) 時辰藥理學(xué)對藥動學(xué)的影響,機體晝夜節(jié)律性對藥動學(xué)的影響表現(xiàn)在影響藥物的吸收、分布、代謝及排泄。,17,一、機體節(jié)律性對藥物吸收的影響,早晨服用較晚上服用Cmax升高，tmax縮短的傾向,茶堿：Cmax升高，

5、tmax縮短，t1/2和AUC無 差別，注射時差異消失 阿米替林：結(jié)果與前者相似,18,二、機體晝夜節(jié)律對分布、蛋白結(jié)合的影響,血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動、藥效學(xué)可能產(chǎn)生節(jié)律性,地西泮,口服給藥：早9：00 Cmax升高，tmax縮短，t1/2和AUC無變化 靜脈注射給藥：早9：00給藥，4h內(nèi)血中總濃度高于晚間給藥，血漿蛋白結(jié)合率也高,19,地西泮口服給藥與注射給藥的藥動學(xué)時辰變化,20,三、機體節(jié)律性對藥物代謝的影響,動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性 環(huán)己巴比妥引起的睡眠持續(xù)時間 酶活性最低的時間段(明期)最長 酶活性最高的時間段(暗期)最短,21,三

6、、機體節(jié)律性對藥物代謝的影響,動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性 阿司匹林6：00時給藥，消除慢、半衰期長 某些抗腫瘤藥以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性,22,四、機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響,尿的pH有晝夜節(jié)律性 水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律 慶大霉素 0時給藥：CL降低，t1/2延長，AUC增大 8或16時給藥：藥動學(xué)參數(shù)無差別,23,藥物毒性的晝夜節(jié)律,慢性毒性 亞急性毒性 急性毒性,尼可剎米：同一劑量，14:00-67%，2:00-33% 氨茶堿：LD50給藥，12:00-63%，16%-75%，24:00及4:00-10%,第3

7、節(jié) 時辰動力學(xué)對藥效學(xué)的影響,24,藥物療效的晝夜節(jié)律,傳統(tǒng)觀念：藥物強度與藥物劑量或濃度呈正比,洋地黃：夜間用藥較白天用藥，敏感性高40倍 普萘洛爾：14:00用藥作用最明顯（Cmax和AUC最高） 青霉素皮試：反應(yīng)峰值23:32,25,藥物療效的晝夜節(jié)律,傳統(tǒng)觀念：藥物強度與藥物劑量或濃度呈正比,他汀類降血脂藥：膽固醇合成主要在夜間合成，因此晚間給藥作用強 茶堿：支氣管哮喘多夜間發(fā)作，受腎上腺素、組胺等影響，緩釋劑晚間給藥優(yōu)于一日兩次給藥,26,一、腎上腺皮質(zhì)激素與時辰藥理學(xué),全日量早8點給藥優(yōu)于等量多次給藥 先多后少優(yōu)于一日一次給藥方案,第4節(jié) 時辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用,27,糖尿病人在空腹

8、時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。 胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨5時至9時對胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。,二、糖尿病與胰島素時辰治療,28,24h人體對胰島素的需求量,29,盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗最差)，而且其作用增強的程度較胰島素更大。 上午8點可口服作用強而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng)。,30,三、心血管藥物的時辰藥理學(xué),人體血壓的波動：612點較高水平 受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑對白晝的血壓和 心率效果

9、優(yōu)于夜間 對凌晨的血壓升高和心率失常效果不佳,高血壓的時辰治療,31,心肌梗死早晨的發(fā)病率增加，910點達(dá)高峰 不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作高峰集中在612點 傳統(tǒng)的維持血藥濃度穩(wěn)定的觀點待思考 硝酸甘油、地爾硫卓效果上午優(yōu)于下午，但普萘洛爾相反,心絞痛的時辰治療,32,哮喘發(fā)作的晝夜節(jié)律與時辰治療,呼吸困難在23:005:00，發(fā)作多見于凌晨過敏原的敏感性增加、交感水平下降、乙酰膽堿和組胺敏感性增加、糖皮質(zhì)激素水平下降 2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，腎上腺素和異丙腎上腺素晨間用藥效果好,33,哮喘發(fā)作的晝夜節(jié)律與時辰治療,糖皮質(zhì)激素：清晨用藥效果好，副作用小 氨茶堿：白天吸收較快，而晚間吸收較慢，可采取日低夜高的給藥方案,34,正常細(xì)胞周期存在日周期節(jié)律性；緩慢生長和分化良好的腫瘤維持近日節(jié)律；快速增值的腫瘤表現(xiàn)為812h的超晝夜節(jié)律 不同的腫瘤對化學(xué)