1、第3章 臨床用藥中的藥效學問題,臨床藥物效應動力學,簡稱藥效學。 是研究藥物對機體作用、作用機制、作用規(guī)律及體內(nèi)外因素對藥效的影響。注意作用性質(zhì)和量。 藥物作用的性質(zhì) 藥物作用的性質(zhì)可分為特異性作用和非特異性作用。,非特異性作用：一部分藥物可以通過改變體表或體內(nèi)細胞內(nèi)外環(huán)境的理化性質(zhì)而發(fā)揮，如腐蝕、抗酸、脫水等。 特異性作用：大多數(shù)藥物則是通過不同機制參與或干擾靶器官(細胞)的特定生物化學過程而發(fā)揮。 如，受體學說。,藥物作用的“量”的概念包括兩個方面： 一是作用強度： 作用有強弱，其幅度有寬窄； 二是作用時間： 起效時間有早遲，維持時間有長短。,第1節(jié) 藥物作用“量”的概念,一、量效關系和量

2、效曲線 （一）量效關系 多數(shù)藥物在一定范圍內(nèi)當藥物劑量增大時其作用強度也增強。 （二）量效曲線 橫坐標：藥物的劑量(或?qū)?shù)劑量)， 縱坐標：藥物效應 不同藥物的量效曲線的圖形可有很大差別，但任何量效曲線都能提供以下四種信息：,1.最大作用強度（效能） (maxinum efficacy) 2效價強度(potency) 3曲線的斜率 4曲線數(shù)值變異程度,通常多以半數(shù)有效量(ED50)為參考來選擇試用，最后決定治療用量(治療量)。 藥物劑量過大還會產(chǎn)生毒性，甚至導致死亡。以毒性作用或致死作用為效應指標作出量效曲線，可以觀察和計算半數(shù)中毒量(TD50)和半數(shù)致死量(LD50)。,二、藥物的安全性 治

3、療指數(shù)(therapeutic index， TI) 藥物LD50ED50之比值叫作該藥的。通常以TI的大小來衡量藥物的安全性。 安全指數(shù)： LD5ED95之比值,三、時效關系與時效曲線 （一）時效關系 用藥之后隨著時間的推移，藥物作用的動態(tài)變化過程。 （二）時效曲線 橫座標：時間 縱座標：藥物效應強度 （三）有效效應線和中毒效應線 再在治療有效的效應強度處以及在出現(xiàn)毒性反應的效應強度處分別各作一條與橫軸平行的橫線 則在時效曲線圖上可以得到下列信息：,1.起效時間 2.最大效應時間 3.療效維持時間 4.作用殘留時間,四、時效曲線與血藥濃度曲線的關系 在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應的

4、變化。 但有些藥物必須通過在體內(nèi)產(chǎn)生新的活性物質(zhì)才起作用，或者是通過其它中間步驟以間接方式起作用，這些過程都需要時間，故血藥濃度曲線和時效曲線的變化在時間上就可能不一致。 另一方面，由于藥物作用的性質(zhì)和機制不同，有的藥物的作用強度往往有自限性(為受體飽和)，并不能隨著血藥濃度升高而一直增大； 有的藥物在體內(nèi)生成的活性物質(zhì)半衰期長，作用時間也長，往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。 總之，這兩種曲線可以互相參考而不能互相取代。在分析資料時必須注意。,五、藥物蓄積、作用蓄積和中毒 在前次給藥的藥物尚未完全消除時即作第二次給藥，就會產(chǎn)生藥物蓄積。 同

5、樣，在前次給藥的“作用殘留時間”內(nèi)即作第二次給藥則可產(chǎn)生藥物作用蓄積。 藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生改變。 蓄積過多可產(chǎn)生蓄積中毒。 因此，在制訂連續(xù)用藥方案時必須同時考慮連續(xù)用藥時的藥代動力學資料和量效、時效關系，以防發(fā)生蓄積中毒。,第2節(jié) 藥物特異作用的機制受體學說,藥物作為一種配體，通過受體起作用，其作用的強弱由兩個方面的因素決定。 其一，藥物與受體結(jié)合的“量”的大小。 其二，藥物的內(nèi)在活性的大小。,受體的調(diào)節(jié) 向下調(diào)節(jié)(下調(diào)，down regulation) 受體激動藥的濃度增高時，受體的數(shù)目會適度減少。 向上調(diào)節(jié)(上調(diào)，up regulation) 激動

6、藥的濃度低于正常，或者受體被拮抗藥阻斷或因其它原因被抑制時；受體的數(shù)目會適度增多。 可因受體分子結(jié)構、構型的修飾(如被磷酸化或脫磷酸化)、細胞膜流動性改變或G蛋白的變化等因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)性改變。當受體對激動藥的敏感性增高(增敏)時，也能引起受體下調(diào)，而敏感性減低(減敏)時也能引起受體上調(diào)。,同種調(diào)節(jié) 上述受體調(diào)節(jié)可以是該受體本身的配體所引發(fā)。 異種調(diào)節(jié) 上述受體調(diào)節(jié)由其它受體的配體所引發(fā) 。,17,第三節(jié) 受體學說與臨床用藥 受體學說不僅理論性強，在臨床用藥中也有重要實用價值。以下只就幾個問題加以討論。 1.受體的調(diào)節(jié)變化對藥效學的影響 長期激動藥導致：耐受性和抵抗性 長期拮抗藥后，換用低

7、劑量激動藥：反應增強 2.內(nèi)源性配體對藥效學的影響 阿托品對運動員心率影響比缺乏運動者顯著 3.協(xié)同和拮抗的新概念 作用于同一受體兩藥物，弱效可拮抗強效 MR阻斷劑 增強 aR激動劑與受體結(jié)合 異種調(diào)節(jié)與拮抗 4.病人整體功能狀態(tài)的重要性（注意受體后傳導機制）,第3節(jié) 影響藥物作用的因素,在臨床用藥時必須考慮可能影響藥物作用的各種因素，研究用藥的個體化(individualization)，才能得到良好效果。 三個方面影響： 藥物； 機體狀態(tài)； 環(huán)境條件。,一、藥物方面的因素,1.劑量問題 2.藥物劑型問題 3.制藥工藝問題 4.復方制劑(成藥)問題,二、機體方面的因素 1.年齡 2.性別 3

8、.營養(yǎng)狀態(tài) 4.精神因素 5.疾病 6.遺傳因素、種族差異與種屬差異,三、環(huán)境條件方面的因素 1.給藥途徑,2.時間藥理學因素 時間(辰)藥動學(chronopharmacokinetics)的研究表明，機體在不同時辰處置藥 物的能力可有不同。例如，患者口服吲哚美辛(消炎痛)，如在上午7時服藥則血藥濃度之峰值較高，約比一晝夜各時間點服藥時濃度之峰平均值高20，到達峰值也快；而如在下午19時服藥，則峰濃度比24時平均值低約20。二價鐵制劑則正相反，19時服藥時吸收率較上午7時服藥之吸收率高約一倍。,機體對藥物作用的敏感性也有時辰節(jié)律，例如，皮膚對組胺和過敏原(如灰塵)的敏感性在19時至23時之間

9、為高峰。呼吸道對乙酰膽堿和組胺反應之峰值在0時至2時之間。 用實驗動物作藥物毒性試驗時，動物的生物節(jié)律也可影響實驗結(jié)果。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性試驗，在14時給動物190mgkg，則動物全部死亡，而在23時至1時之間給同樣劑量，則動物全部存活。與此相反，煙堿對大鼠的毒性則以14時給藥為最小。 有的藥物的毒性還有年節(jié)律現(xiàn)象；例如，對氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。,3.連續(xù)用藥 耐受性(tolerance) 抗藥性(resistance) 藥物依賴性又可分為身體依賴（physical dependence)和精神依賴性(psychic dependence)，前者過去稱為成癮(addidtion)。,4聯(lián)合用藥和藥物的相互作用,5.吸煙、嗜酒與環(huán)境污染問題 吸煙能誘導藥物代謝酶，加速某些藥物的代謝消除，因而吸煙者對這些藥物有較高的耐受能力，所以在新藥臨床試驗或藥代動力學研究時須挑選不吸煙者作受試者。 嗜酒者用藥時也須考慮乙醇本身的藥理作用和乙醇對藥代動力學的影響。例如，乙醇有中樞抑制、血管舒張等作用，高濃度(大量飲酒)時還可使血鉀降低，血糖降低，在應用相關藥物時須加注意。乙醇還可