1、抗腫瘤藥物 臨床試驗(yàn)終點(diǎn),Vango 18-Jan-2018,目錄,概述,臨床試驗(yàn)常見(jiàn)終點(diǎn),臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,結(jié)語(yǔ),01,02,03,04,概述,01,1,2,3,4,5,臨床試驗(yàn)終點(diǎn)服務(wù)于不同的研究目的。 在傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中，早期的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小。 后期的有效性研究通常評(píng)價(jià)藥物是否能提供臨床獲益，例如生存期延長(zhǎng)或癥狀改善等。,用于支持藥物批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)通常應(yīng)當(dāng)是反映臨床獲益的指標(biāo)。 在腫瘤領(lǐng)域，生存期改善被認(rèn)為是評(píng)估某種藥物臨床獲益的合理標(biāo)準(zhǔn)。,當(dāng)某種藥物用于治療嚴(yán)重或威脅生命的疾病、對(duì)現(xiàn)有治療有明顯改進(jìn)、或填補(bǔ)治療空白時(shí)，在一定條件下可采用

2、替代終點(diǎn)支持該藥物的上市申請(qǐng)。 這些替代終點(diǎn)可能不像血壓或血清膽固醇這類經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的指標(biāo),但可能能合理預(yù)測(cè)臨床獲益。,此種情況下，申請(qǐng)人必須承諾進(jìn)行上市后臨床試驗(yàn)以確證該藥物的實(shí)際臨床獲益。 如果上市后研究不能證明該藥的臨床獲益，或者申請(qǐng)人未按要求進(jìn)行承諾的上市后研究，則國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）可將該藥物從市場(chǎng)中撤出。,為申請(qǐng)人開(kāi)展抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的選擇提供參考，以使其符合某種藥物上市申請(qǐng)的有效性評(píng)價(jià)要求。 主要適用于國(guó)內(nèi)、外均未上市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗(yàn)研究，新生物制品也可參考部分內(nèi)容。 僅討論用于治療腫瘤患者的藥物的終點(diǎn),未討論用于預(yù)防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終點(diǎn)

3、。,概述,臨床試驗(yàn)常見(jiàn)終點(diǎn),02,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,臨床試驗(yàn)終點(diǎn),總生存期(OS),標(biāo)題 文字,基于 癥狀評(píng)價(jià),無(wú)病生存期（DFS）,基于 腫瘤測(cè)量的終點(diǎn),標(biāo)題 文字,客觀緩解率（ORR）,完全緩解(CR),疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP),無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),標(biāo)題 文字,治療失敗時(shí)間（TTF）,3,4,1,6,2,5,（一） 總生存期,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,這些終點(diǎn)包括無(wú)病生存期（DFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)和治療失敗時(shí)間（TTF）。 所有時(shí)間依賴性終點(diǎn)的數(shù)據(jù)收集和處理均基于間接的評(píng)價(jià)、計(jì)算或估算（如腫瘤的測(cè)量）。,當(dāng)選擇基于腫

4、瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)針對(duì)該終點(diǎn)在抗腫瘤藥物臨床獲益評(píng)價(jià)中的不確定性和偏倚進(jìn)行評(píng)估。 在不同的腫瘤試驗(yàn)中，研究者對(duì)腫瘤測(cè)量的精確性相差甚遠(yuǎn)。 如果腫瘤沒(méi)有明確邊界（例如惡性間皮瘤、胰腺癌和腦瘤），使用腫瘤測(cè)量方法獲得的緩解率可能是不精確的。 藥物上市申請(qǐng)時(shí)如果采用基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)作為有效性的唯一證據(jù)，那么通常應(yīng)提供來(lái)自第二個(gè)試驗(yàn)得到的確鑿證據(jù)。,如果主要研究終點(diǎn)是選擇基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)指標(biāo)（如PFS或ORR），通常應(yīng)由對(duì)研究治療分配處于盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)驗(yàn)證該終點(diǎn)指標(biāo)的評(píng)價(jià)。 如果試驗(yàn)本身未設(shè)盲時(shí)，這種由獨(dú)立的第三方進(jìn)行的盲態(tài)下的測(cè)量特別重要。,SFDA可能會(huì)抽查部分資料進(jìn)

5、行監(jiān)察以核實(shí)獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)的審閱程序。 當(dāng)隨機(jī)研究采用盲法（除非發(fā)生不良事件使得研究實(shí)際上已被揭盲）或者在大型隨機(jī)研究中效應(yīng)值是穩(wěn)健的，并且敏感性分析證明未發(fā)現(xiàn)觀察者的偏倚（尤其是針對(duì)DFS），基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)（尤其是PFS或DFS）可不需要進(jìn)行集中獨(dú)立審核。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,(二) 基 于 腫 瘤 測(cè) 量 的 臨 床 試 驗(yàn) 終 點(diǎn),無(wú)病生存期(DFS)通常定義為患者從隨機(jī)分組開(kāi)始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時(shí)間。 該終點(diǎn)最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究。,如果某些疾?。ɡ缪耗[瘤）在大部分患者化療后達(dá)到完全緩解時(shí)，DFS也可以作為一個(gè)重要

6、終點(diǎn)。,盡管在大多數(shù)輔助治療的情況下，總生存期仍然是一個(gè)傳統(tǒng)的終點(diǎn)指標(biāo)，但是當(dāng)生存期延長(zhǎng)而使得選擇生存期為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)不現(xiàn)實(shí)的時(shí)候，DFS可以作為一個(gè)重要的終點(diǎn)指標(biāo)。,目前DFS已經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助性細(xì)胞毒治療的主要審批基礎(chǔ)。,無(wú)疾病生存期可以是臨床獲益的替代終點(diǎn)或者可以為臨床獲益提供直接證據(jù)。 這一決定取決于療效大小、風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系以及疾病情況。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,無(wú)病生存期,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,無(wú)病生存期,如果在各研究組中長(zhǎng)期隨訪的頻率不一致或是因?yàn)樗幬锒拘远a(chǎn)生的非隨機(jī)脫落，將會(huì)產(chǎn)生偏倚。,某些分析將腫瘤相關(guān)死亡認(rèn)為是DFS

7、事件，并刪失了非癌癥死亡病例，這種方法可能在判斷死亡原因時(shí)產(chǎn)生偏倚。 任何刪失患者的方法（無(wú)論是針對(duì)死亡還是末次隨訪）都會(huì)認(rèn)為被刪失的患者與未被刪失的患者具有相同的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。,無(wú)病生存期的定義可能比較復(fù)雜，尤其是當(dāng)死亡發(fā)生而沒(méi)有預(yù)先對(duì)腫瘤進(jìn)展情況進(jìn)行記錄時(shí)。 這些事件可記錄為疾病復(fù)發(fā)，或作為刪失的事件。,盡管所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計(jì)分析方法均有一定的局限性，但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J(rèn)為是由疾病復(fù)發(fā)所致可以將偏倚降至最低。 這種定義的局限性在于高估了DFS，尤其是對(duì)于長(zhǎng)期失訪后死亡的患者。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,無(wú)病生存期,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,疾病進(jìn)展時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期,TTP定義為

8、從隨機(jī)分組開(kāi)始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展之間的時(shí)間；TTP不包括死亡。 PFS定義為從隨機(jī)分組開(kāi)始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間。 關(guān)于腫瘤進(jìn)展的明確定義非常重要，應(yīng)在方案中進(jìn)行詳細(xì)描述。 與TTP相比，PFS是更常選用的替代終點(diǎn)。因?yàn)镻FS包括死亡，更好地反映了受試藥物的毒副作用，因此與總生存期有更好的相關(guān)性。 在對(duì)TTP的分析中，無(wú)論是在死亡時(shí)還是相對(duì)較早的隨訪期間，死亡均被刪失（試驗(yàn)中的非隨機(jī)脫落）。 PFS可假設(shè)患者的死亡與腫瘤進(jìn)展有著隨機(jī)的聯(lián)系。 當(dāng)大多數(shù)死亡與癌癥不相關(guān)的情況下，TTP也可以是一個(gè)合適的終點(diǎn)指標(biāo)。,1,PFS反映了腫瘤的生長(zhǎng)，又可以在證實(shí)生存期獲益之前進(jìn)行評(píng)價(jià)。 不會(huì)受

9、到后續(xù)治療的混淆。 對(duì)于預(yù)定的樣本量，PFS受到的影響可大于總生存期受到的影響。 然而對(duì)于許多不同種類的惡性腫瘤來(lái)說(shuō)，正式確認(rèn)PFS作為生存期的替代終點(diǎn)是比較困難的。,通常沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)對(duì)生存期和PFS的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)規(guī)模通常較小，已有藥物的生存獲益通常比較小。,2,在不同的抗腫瘤治療試驗(yàn)中，用于支持審批的PFS終點(diǎn)所起的作用是不同的。 無(wú)進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)是否直接代表臨床獲益或僅是臨床獲益的替代終點(diǎn)，取決于這種新治療方法的療效大小以及與現(xiàn)有治療相比的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。,3,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,疾病進(jìn)展時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期,PFS作為支持藥物審批的終點(diǎn),關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)

10、的一般性考慮,疾病進(jìn)展時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期,PFS試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題,1,2,3,4,由于有數(shù)據(jù)缺失等現(xiàn)象，PFS的分析變得比較困難。 試驗(yàn)方案中應(yīng)針對(duì)每位患者對(duì)“一個(gè)充分的評(píng)價(jià)隨訪（即，在此次隨訪中完成了所有約定的腫瘤評(píng)價(jià)）”給予定義。 分析計(jì)劃應(yīng)總結(jié)比較各治療組的隨訪充分性。 方案應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明如何分析不完整和/或缺失的隨訪數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)刪失的方法。,分析計(jì)劃應(yīng)明確說(shuō)明主要分析，以及一個(gè)或多個(gè)敏感性分析，以評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性。 雖然所有含缺失數(shù)據(jù)的分析都存在一定問(wèn)題，但只要敏感性分析和主要分析都支持結(jié)論，那么結(jié)果就是正確的。 評(píng)價(jià)中應(yīng)該包括長(zhǎng)期失訪患者的死亡人數(shù)。 這類死亡會(huì)造成高估了隨訪較少的組的PF

11、S，從而導(dǎo)致PFS的測(cè)定產(chǎn)生偏倚。,由于可以從多個(gè)時(shí)間、多種來(lái)源獲得病情進(jìn)展數(shù)據(jù)（包含計(jì)劃外隨訪的身體檢查和各種類型的影像學(xué)掃描），因此每次評(píng)價(jià)隨訪進(jìn)行的數(shù)據(jù)收集有必要在隨訪前后限定的較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。 在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)收集數(shù)據(jù)時(shí)，難以確定事件日期和刪失日期。,建議：如果之前不存在缺失的評(píng)價(jià)，將最早觀察到病情進(jìn)展的時(shí)間標(biāo)記為進(jìn)展日期，并將確定無(wú)進(jìn)展的末次影像學(xué)評(píng)價(jià)日期確定為截止日期。 建議在期臨床試驗(yàn)結(jié)束后與SFDA討論P(yáng)FS數(shù)據(jù)的收集和分析計(jì)劃，在專門的方案評(píng)估中進(jìn)行核實(shí)。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,疾病進(jìn)展時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期,PFS的分析,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃

12、應(yīng)能詳細(xì)地體現(xiàn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要分析。,PFS分析中需考慮的問(wèn)題,其中包括終點(diǎn)的詳細(xì)描述，評(píng)價(jià)腫瘤的方法，評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展情況時(shí)使偏倚最小化的方法，例如建立獨(dú)立終點(diǎn)評(píng)審委員會(huì)（IRC）。,通過(guò)一兩次的次要分析評(píng)價(jià)臨床實(shí)驗(yàn)中預(yù)期的問(wèn)題以及評(píng)價(jià)結(jié)果是否可靠。以下列舉一些需要考慮的重要因素。,進(jìn)展日期,生存分析使用確切的死亡日期進(jìn)行分析。但是在PFS分析中，確切的進(jìn)展日期往往不可知。以下是在PFS分析中用來(lái)定義已記錄進(jìn)展日期（PDate）的兩種方法。 一個(gè)方法是將能夠證明進(jìn)展的第一時(shí)間定為PDate： 以新病灶的出現(xiàn)作為進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，PDate指的是首次觀察到可測(cè)定的新病灶的日期。 如果在不同的

13、時(shí)間進(jìn)行多次基于靶病灶測(cè)量值總和的評(píng)價(jià)，PDate是指對(duì)靶病灶進(jìn)行最后一次觀察或影像學(xué)檢查的日期，可以顯示出靶病灶測(cè)量值總和的增加達(dá)到預(yù)定的閾值。 另一個(gè)方法是將PDate定義為在所有影像學(xué)檢查完成后（綜合證明存在進(jìn)展），即按方案計(jì)劃進(jìn)行的臨床隨訪的日期。,刪失/截尾日期,刪失日期的定義適用于在數(shù)據(jù)截止或中途退出之前沒(méi)有進(jìn)展記錄的患者。 在這些患者中，刪失日期定義為有足夠證據(jù)證明進(jìn)展情況的最終日期。 一個(gè)可行的方法是采用最后評(píng)價(jià)的日期。 也可以用多次影像學(xué)檢查來(lái)確定進(jìn)展。 另一個(gè)可行的方法是采用與影像學(xué)檢查相應(yīng)的臨床隨訪日期。,充分的PFS評(píng)價(jià),對(duì)于無(wú)證據(jù)證明病情進(jìn)展的病人，PFS的刪失通常取

14、決于最后對(duì)腫瘤進(jìn)行充分評(píng)價(jià)的日期。 充分的腫瘤評(píng)價(jià)的精確定義包括充分的靶病灶的評(píng)估及用于評(píng)價(jià)非靶病灶和尋找新病灶的充分的影像學(xué)檢查。,部分缺失 腫瘤數(shù)據(jù)的分析,當(dāng)在充分腫瘤評(píng)價(jià)隨訪期間出現(xiàn)數(shù)據(jù)部分缺失時(shí)，分析計(jì)劃應(yīng)當(dāng)描述計(jì)算進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的方法。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,PFS分析中需考慮的問(wèn)題,腫瘤數(shù)據(jù)完全缺失,有時(shí)在出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失的隨訪之后緊隨著的是隨訪發(fā)現(xiàn)死亡或發(fā)現(xiàn)進(jìn)展。另一種情況是后續(xù)評(píng)價(jià)顯示沒(méi)有進(jìn)展。對(duì)于后一種情況，繼續(xù)治療和繼續(xù)監(jiān)測(cè)進(jìn)展證據(jù)看起來(lái)是妥當(dāng)?shù)?，但是處理缺失?shù)據(jù)的方法因后續(xù)事件而不同，并能呈現(xiàn)信息的刪失。 另一個(gè)可行的方法是包括來(lái)自后續(xù)PFS評(píng)價(jià)之后的數(shù)據(jù)。 當(dāng)評(píng)價(jià)頻率較高

15、并且僅有一次隨訪缺失時(shí)是可行的，但是當(dāng)有兩個(gè)或更多的隨訪缺失時(shí)，應(yīng)在最后一次充分腫瘤評(píng)估后刪失可能更合理。為評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)的潛在影響，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）詳述主要和次要的PFS分析至關(guān)重要。 在確定刪失和進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的過(guò)程中應(yīng)綜合考慮脫落原因。例如就主要分析而言，因?yàn)槲幢蛔C實(shí)的臨床進(jìn)展、抗腫瘤治療的改變或體力狀況的惡化而退出研究的患者應(yīng)在最后充分的腫瘤評(píng)價(jià)時(shí)刪失。 次要的敏感性分析會(huì)將這些脫落視為進(jìn)展事件。盡管進(jìn)展后的隨訪可能很困難，但應(yīng)盡全力保證能對(duì)發(fā)生疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行隨訪，而不必在意缺失的隨訪次數(shù)。,無(wú)法測(cè)量疾病的進(jìn)展,如果可能，進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對(duì)每一個(gè)評(píng)價(jià)形態(tài)特征的方法進(jìn)行描述（如CT掃描、骨掃

16、描）。 通過(guò)一個(gè)處于盲態(tài)的復(fù)審委員會(huì)，核查無(wú)法測(cè)量而影像學(xué)掃描證實(shí)進(jìn)展的疾病，并經(jīng)過(guò)SFDA的核實(shí)是非常重要。,可疑病灶,在分析期間，對(duì)于指定的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，應(yīng)對(duì)不明確的病灶提供評(píng)價(jià)和隨訪的計(jì)算方法。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,PFS分析中需考慮的問(wèn)題,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,PFS分析示范表,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,PFS分析示范表,PFS1（僅包括有記錄的進(jìn)展） 敏感性分析方法,對(duì)于僅僅包括有充分記錄的，并能夠被證實(shí)的進(jìn)展事件的敏感分析。其他數(shù)據(jù)被刪失。進(jìn)展日期為： 僅基于由獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)（IRC）核實(shí)的放射性評(píng)價(jià)。臨床進(jìn)展不能作為進(jìn)展終點(diǎn)。 第一次記錄腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。 密

17、切隨訪患者的死亡時(shí)間。 遺漏兩次或兩次以上隨訪后發(fā)生的死亡，在最后一次隨訪時(shí)被刪失。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,PFS分析示范表,PFS2（進(jìn)展和評(píng)估日期一致） 敏感性分析方法,通過(guò)指定刪失日期以及預(yù)定隨訪日期的事件以糾正腫瘤評(píng)價(jià)隨訪進(jìn)度中的潛在偏倚。 如果在鄰近的最后一次隨訪時(shí)發(fā)生進(jìn)展，這一方法可能引入偏倚，特別是對(duì)于開(kāi)放試驗(yàn)而言。 這一方法最好應(yīng)用于隨機(jī)盲法的研究中。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,PFS分析示范表,PES3 （包含研究者要求） 敏感性分析方法,根據(jù)研究者的評(píng)價(jià)來(lái)評(píng)價(jià)PFS。 如果在鄰近的最后一次隨訪時(shí)發(fā)生進(jìn)展，這一方法可能引入偏倚，特別是對(duì)于開(kāi)放試驗(yàn)而言。 這一方法最

18、好應(yīng)用于隨機(jī)盲法的研究中。,客觀緩解率(ORR)是指腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例。 緩解期通常是指從開(kāi)始出現(xiàn)療效直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的這段時(shí)間。一般定義客觀緩解率為完全緩解加上部分緩解之和。 客觀緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，可以在單臂試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)。 疾病穩(wěn)定不應(yīng)該是客觀緩解率的組成部分。 疾病穩(wěn)定可以反映疾病的自然進(jìn)程，而腫瘤縮小則是直接療效。 疾病穩(wěn)定可通過(guò)TTP或PFS分析進(jìn)行更精確的評(píng)價(jià)。 如果可能，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)以確定療效，如RECIST標(biāo)準(zhǔn)。緩解標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在試驗(yàn)開(kāi)始前的方案中提前定義。 客觀緩解率的評(píng)估包括緩解程度、緩解持續(xù)時(shí)間以及完全緩解

19、率（沒(méi)有可測(cè)量到的腫瘤）。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,客觀緩解率,1,治療失敗時(shí)間（TTF）是一個(gè)復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)，即從隨機(jī)化開(kāi)始到無(wú)論何種原因（包括疾病進(jìn)展、治療毒性和死亡）導(dǎo)致治療終止之間的時(shí)間。,2,一個(gè)合理的支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)能清楚地將有效性和藥物毒性、患者或醫(yī)師退出、或患者不耐受區(qū)分開(kāi)，TTF不能將有效性與其他變量進(jìn)行充分區(qū)分。,3,不建議將TTF作為支持藥物批準(zhǔn)的終點(diǎn)。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,治療失敗時(shí)間,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)采集,癥狀和體征的改善通常被認(rèn)為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。 主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、

20、無(wú)有效治療藥物和較少做影像評(píng)估的試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。 在非盲法試驗(yàn)中則容易受到主觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。 當(dāng)以癥狀和體征的改善作為支持抗腫瘤藥物審批的主要終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)能夠區(qū)分是腫瘤相關(guān)癥狀的改善還是藥物毒性的減小或缺失。 患者自評(píng)結(jié)果（PRO）是直接來(lái)自患者的關(guān)于其健康狀況的報(bào)告，而非來(lái)自臨床醫(yī)生或其他任何人，可作為反映癥狀獲益的恰當(dāng)評(píng)價(jià)方法。 但有一定局限性，研究者和受試患者報(bào)告中可能存在很大差別，問(wèn)卷信息收集的時(shí)間點(diǎn)也會(huì)有影響，語(yǔ)言因素也會(huì)導(dǎo)致不能準(zhǔn)確評(píng)估。 生活質(zhì)量評(píng)分（,QOL）也可以用來(lái)評(píng)估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來(lái)衡量藥物的結(jié)果可能只能說(shuō)明某種藥物相對(duì)其他藥物

21、來(lái)說(shuō)毒性較小，但并非其有效性更好。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,(三) 基于癥狀評(píng)估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),與“疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）”相似，“癌癥癥狀進(jìn)展時(shí)間”是臨床獲益的直接測(cè)量指標(biāo)而不是替代終點(diǎn)。 疾病進(jìn)展測(cè)量中存在的問(wèn)題（例如評(píng)估缺失）同樣存在于“癥狀進(jìn)展時(shí)間”的評(píng)估中。,復(fù)合癥狀終點(diǎn)的中的某一癥狀指標(biāo)應(yīng)當(dāng)具有相似的臨床重要性，并且其結(jié)果不應(yīng)當(dāng)僅僅歸因于一個(gè)指標(biāo)。 例如，基于復(fù)合終點(diǎn)批準(zhǔn)用于治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的藥物，與骨骼相關(guān)的事件被定義為病理性骨折、骨放射治療、骨外科手術(shù)和脊髓壓迫。,在非盲的試驗(yàn)中可能導(dǎo)致評(píng)價(jià)偏倚。 腫瘤的發(fā)展和腫瘤相關(guān)癥狀開(kāi)始之間會(huì)出現(xiàn)間隔。往往在達(dá)到癥狀終點(diǎn)前，治療就

22、進(jìn)行了調(diào)整，從而混淆了分析結(jié)果。 許多抗腫瘤藥物的試驗(yàn)中采用的是腫瘤相關(guān)癥狀很輕的患者。 而且很難將腫瘤相關(guān)癥狀和藥物毒性區(qū)分開(kāi)。,選擇恰當(dāng)?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀方面獲益的關(guān)鍵。對(duì)于在研究基線時(shí)即有癥狀的患者，可利用分類的癥狀緩解分析評(píng)價(jià)。 對(duì)于在基線時(shí)無(wú)癥狀的患者，應(yīng)分析“首次發(fā)生癥狀的時(shí)間”。 即使患者終止使用研究藥物或開(kāi)始使用一種新藥，如果隨訪持續(xù)到首次出現(xiàn)癥狀，仍可評(píng)價(jià)癥狀的進(jìn)展。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,特定癥狀終點(diǎn),數(shù)據(jù)缺失以及評(píng)價(jià)不充分可能使癥狀數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)更復(fù)雜，特別是對(duì)于開(kāi)放性研究而言。 因藥物毒性或腫瘤進(jìn)展而退出研究是癥狀數(shù)據(jù)丟失的一個(gè)原因。 理想的情況是，當(dāng)患者停止治療

23、時(shí)應(yīng)該繼續(xù)收集可供分析的信息。 基于多樣性考慮，應(yīng)進(jìn)行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集，并且需要在SAP中詳細(xì)說(shuō)明必要的統(tǒng)計(jì)學(xué)修正。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,癥狀數(shù)據(jù)面臨的問(wèn)題,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,目前許多生物標(biāo)志物已經(jīng)作為臨床觀察腫瘤反應(yīng)和進(jìn)展的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，血液和尿液中異常蛋白水平用于骨髓瘤緩解評(píng)價(jià)。,例如在卵巢癌患者中，伴隨CA-125上升的某些特定臨床事件（如體力狀況明顯下降或腸梗阻）可反映患者病情進(jìn)展。,尚需要做進(jìn)一步的研究證實(shí)現(xiàn)有測(cè)試方法的可靠性，并確定生物標(biāo)志物改善是否能預(yù)測(cè)臨床獲益。 目前生物標(biāo)志物不能單獨(dú)作為上市批準(zhǔn)的

24、依據(jù)，SFDA可以接受腫瘤標(biāo)志物作為復(fù)合終點(diǎn)的一個(gè)指標(biāo)。,生物標(biāo)志物還用于確定預(yù)后因素、患者選擇，以及在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需要考慮的分層因素。 提倡保留腫瘤部分組織、體液或血清樣本等以進(jìn)行相關(guān)標(biāo)志物的研究檢查。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,（四）生物標(biāo)志物,臨床試驗(yàn) 設(shè)計(jì)考慮,03,新藥上市必須基于“充分且良好對(duì)照的研究”的有效性證據(jù)支持。 研究必須與一個(gè)對(duì)照組進(jìn)行比較，必須就藥物的療效提供足夠充分的評(píng)價(jià)。 用于證明有效性的最可靠的方法是，在盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義終點(diǎn)指標(biāo)的改善。,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,2,1,在當(dāng)前沒(méi)有其他治療方法的情況下，并且據(jù)推測(cè)腫瘤的明顯縮小可歸因于試驗(yàn)

25、藥物，SFDA有時(shí)會(huì)接受在單臂研究中所觀察到的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間作為支持審批的證據(jù)。,例如在急性白血病等疾病中，可以使用緩解率作為支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)，因?yàn)樵谶@些疾病中，完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加相關(guān)。,3,因?yàn)楦鞣N類型腫瘤的自然進(jìn)程變異性很大，單臂試驗(yàn)不能充分體現(xiàn)時(shí)間-事件終點(diǎn)，如生存期、TTP和PFS。因此如采用時(shí)間-事件終點(diǎn)指標(biāo)時(shí),需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,單臂試驗(yàn),1,非劣效性試驗(yàn)的目的是通過(guò)一個(gè)預(yù)先規(guī)定值（非劣效性界值）論證一個(gè)新藥的療效不低于標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。,2,3,4,非劣效性界值是指療效的降低必須在臨床可接受的范圍內(nèi)，且不得超出陽(yáng)性對(duì)照藥的效果。,標(biāo)準(zhǔn)治療藥物必須有明確的臨床獲益（生存獲益）。,如果一個(gè)新藥的療效低于陽(yáng)性對(duì)照藥療效的程度超出了非劣效界值，則可推斷該新藥是無(wú)效的。,臨床試驗(yàn)設(shè)