1、2型糖尿病藥物聯(lián)合治療的實(shí)施策略,劉丹,2型糖尿病聯(lián)合藥物治療策略,2型糖尿病的藥物治療要求和原則口服降糖藥物解析阿卡波糖在聯(lián)合用藥中的應(yīng)用案例分析,2型糖尿病自然病程,AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota,肥胖糖尿病診斷未控制的高血糖,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史（年）,血糖(mg/dL),相對(duì)功能(%),胰島素抵抗,胰島素水平,50,100,150,200,250,300,350,空腹血糖,餐后血糖,微血管并發(fā)癥,2型糖尿病

2、藥物聯(lián)合治療的原則,以血糖為中心全面控制代謝異常及多種危險(xiǎn)因子,UKPDS34,Lancet1998;352:854-65,UKPDS:超重糖尿病患者HbA1c的變化,年,-0.25,0,2,4,6,8,10,常規(guī)飲食治療格列苯脲二甲雙胍胰島素氯磺丙脲,UKPDS：2型糖尿病單一藥物療效,單用格列本脲、氯磺丙脲(A組)、胰島素(B組)、二甲雙胍(肥胖)(C組)HbA1c控制在7%以下病例A(%)B(%)C(%)3年5047446年3437349年242813,聯(lián)合和單獨(dú)用藥在HbA1c達(dá)標(biāo)率的比較,3.75/735mg,1796mg,7.6mg,患者百分比,平均最終劑量,平均HbA1c值,8.

3、8%,8.5%,8.7%,GarberAJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88(8):3598-604.,UKPDS：2型糖尿病治療的經(jīng)驗(yàn),UKPDS單一藥物長(zhǎng)程治療的效果磺脲類、胰島素、二甲雙胍第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)下降顯著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回復(fù)到開(kāi)始治療前水平傳統(tǒng)的磺脲+雙胍聯(lián)合治療不能滿足達(dá)標(biāo)治療要求,血糖升高與大血管/微血管并發(fā)癥關(guān)系密切降低血糖可降低并發(fā)癥發(fā)病率單一藥物治療效差，逐年減退；需要及時(shí)采用聯(lián)合藥物治療,UKPDS：UKProspectiveDiabetesStudy,UKPDS以后

4、，2型糖尿病降糖治療的進(jìn)展,血糖控制目標(biāo)的強(qiáng)化空腹血糖100mg/dl,126mg/dl餐后血糖140mg/dlHbA1c6.5%,7.0%強(qiáng)調(diào)及早聯(lián)合用藥降糖藥新品種、新劑型問(wèn)世各型聯(lián)合用藥經(jīng)驗(yàn)的積累,1StanderdofMedicalCareinDiabetes.AmericanDiabetesAssociation.Diabetescare2005;28(Suppl.1):S4-S36.2AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2002;25:S35S49.3AmericanAssociationofClinicalEndocrinologist

5、s.EndocrinePract2002;8(Suppl.1):4082.4EuropeanDiabetesPolicyGroup.DiabetMed1999;16:716730.5中國(guó)糖尿病防治指南編寫(xiě)組.中國(guó)糖尿病防治指南.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社P72-73.,NA,110150,睡前血糖,140,180,餐后血糖,110,90130,空腹/餐前血糖,生化指標(biāo),AACE3,ADA1,2,IDF4(歐洲),mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,6.0,5.07.2,10.0,110,6.0,NA,NA,6.08.3,7.8,NA,NA,NA,ADA,AAC

6、E、IDF及中國(guó)血糖控制目標(biāo),HbA1c(%),7,6.5,6.5,中國(guó)5,6.5,mg/dl,79-110,NA,NA,mmol/l,4.4-6.1,NA,NA,糖尿病患者合并的常見(jiàn)心血管危險(xiǎn)因子,高胰島素血癥內(nèi)皮功能失調(diào)纖溶異常/血栓前狀態(tài)血管炎癥微量白蛋白尿高同型半胱氨酸血癥血管壁異常餐后高血糖等,高血糖(空腹餐后)高血壓脂代謝紊亂超重/肥胖吸煙中心性脂肪堆積等,現(xiàn)有藥物對(duì)非傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的影響,惡化改善-缺少資料或無(wú)明顯改變或不一致,FonsecaV,etal.EndocrRev.2004;25(1):153-75.,口服降糖藥物的代謝效應(yīng),2型糖尿病聯(lián)合降糖療法的原則,掌握指征：

7、單一藥物不能滿意控制血糖起病階段血糖即較高，HbA1c7.5%聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制不同的藥物發(fā)揮不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn)避免/減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效和安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物,聯(lián)合用藥中按血糖狀況選藥,按不同血糖控制要求選藥的參考同時(shí)改善空腹及餐后高血糖磺脲類、雙胍類、格列酮類、每日2次預(yù)混胰島素主要改善餐后高血糖-糖苷酶抑制劑，格列奈類快速胰島素：Lispro，Aspart主要改善空腹血糖睡前NPH、Glargine、Detemir,不同聯(lián)合降糖療法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，效果及安全性,非結(jié)局性指標(biāo)(臨床及實(shí)驗(yàn)室)血糖控制良好程度基礎(chǔ)及餐后血糖全面控制能否長(zhǎng)期維持血糖穩(wěn)定(H

8、bA1c)對(duì)血胰島素水平的影響明顯增加，中度增加，影響不明顯使胰島素下降對(duì)HOMA細(xì)胞功能測(cè)驗(yàn)長(zhǎng)期的影響對(duì)血脂譜的影響TC，LDL-C，HDL-C，TG對(duì)血游離脂肪酸的影響輕度降低，顯著降低,聯(lián)合降糖療法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)體重的影響明顯增加，輕度增加不變，稍減低血糖發(fā)生率嚴(yán)重程度對(duì)器官損害的危險(xiǎn)因子的影響尿白蛋白排量，血PAI-1水平等反映炎癥因子的指標(biāo)C-反應(yīng)性蛋白(CRP)血基質(zhì)金屬蛋白-9(MMP-9)等,不同聯(lián)合療法在血糖控制相同條件對(duì)糖尿病結(jié)局發(fā)生率的影響,糖尿病相關(guān)死亡率所有原因死亡率微血管病變發(fā)生率腎臟：明顯蛋白尿，腎衰視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變心血管病變(大血管病變)心肌梗死卒中外周血管病

9、變,藥物聯(lián)合方案的選擇,近期收益：血糖達(dá)標(biāo)控制,患者依從性等,治療成本、不良反應(yīng),遠(yuǎn)期收益：致死、致殘率下降,IGT階段心血管危險(xiǎn)已經(jīng)顯著增加，冠心病、心肌梗死、高血壓患者大多合并高血糖亞洲人群糖尿病尤其表現(xiàn)為餐后血糖升高者眾多(DECODA研究、上海社區(qū)人群調(diào)查等)餐后高血糖是重要的心血管危險(xiǎn)因素-基礎(chǔ)生物化學(xué)研究：高糖毒性與血管并發(fā)癥之間的關(guān)系-流行病學(xué)研究：FunagataDiabetesStudy/DIS研究/RIAD研究/檀香山研究/臨床薈萃分析等-干預(yù)研究：STOP-NIDDM研究、MeRIA研究,控制餐后血糖是血糖全面達(dá)標(biāo)控制的重要部分,2型糖尿病聯(lián)合藥物治療策略,2型糖尿病的藥

10、物治療要求和原則口服降糖藥物解析阿卡波糖在聯(lián)合用藥中的應(yīng)用案例分析,降血糖藥物按作用機(jī)制分類,胰島素及類似物磺脲類、格列奈類二甲雙胍,-糖苷酶抑制劑格列酮類,比較成熟的新型降糖藥GLP-1類似物，DPP-IV抑制劑PPAR雙靶點(diǎn)(、)制劑,促胰島素分泌/釋放劑,皆作用于KATP鉀通道應(yīng)用時(shí)只選其中一個(gè)品種，必要時(shí)可換品種不合用2種磺脲、2種格列奈或磺脲格列奈類如合用并不能提高療效，反失去每一品種的特點(diǎn),磺脲類新品種、新劑型、新認(rèn)識(shí),格列齊特，緩釋劑格列吡嗪，控釋劑格列美脲磺脲類受體(SUR)結(jié)合位點(diǎn)的差別結(jié)合及解離速度的差別不同組織SUR結(jié)合的選擇性SUR1細(xì)胞，高血糖時(shí)關(guān)閉KATP，分泌胰島

11、素SUR2A心肌細(xì)胞，缺血時(shí)KATP開(kāi)放，保護(hù)心臟免因動(dòng)作電勢(shì)縮短受損SUR2B血管平滑肌細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管張力，缺血時(shí)KATP開(kāi)放，血管舒張對(duì)心血管潛在不良影響的差別,磺脲類新品種、新劑型、新認(rèn)識(shí),節(jié)省胰島素效果在相仿降血糖效果條件下，釋放的胰島素較少對(duì)體重的中性作用重度低血糖的發(fā)生率較少降血糖的“胰外作用”，不依賴于促胰島素釋放的作用降糖以外的效果（抗氧化應(yīng)激和抗血小板凝集作用）,格列奈類促胰島素分泌劑：瑞格列奈、那格列奈,作用機(jī)制：關(guān)閉KATP通道與磺脲類差別作用更快，持續(xù)時(shí)間更短恢復(fù)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著更符合生理性控制餐后高血糖的效果好食物吸收后低血糖發(fā)生率較低細(xì)胞選擇性較強(qiáng)瑞格

12、列奈可慎用于腎功能輕度減退者,主要改善胰島素抵抗的藥物,作用機(jī)制及重點(diǎn)有別,二甲雙胍：主要抑制肝糖異生及肝糖輸出格列酮類：主要提高胰島素對(duì)肌、脂肪組織的敏感性,此二類藥聯(lián)合應(yīng)用明顯強(qiáng)于單用其中一類,二甲雙胍,以抑制肝糖輸出為主降低空腹及餐后血糖作用均有作用對(duì)血脂譜也有改善不刺激胰島素分泌單用甚少引起低血糖降低PAI-1等炎癥指標(biāo)不增加體重，有輕度降體重作用，肥胖患者效果顯著,格列酮類：羅格列酮、匹格列酮,通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子PPAR調(diào)控多種與糖、脂代謝等有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄(增強(qiáng)或抑制)，而明顯提高胰島素敏感性(主要肌、脂組織，次要肝臟)降低空腹及餐后血糖，降低血清胰島素、C肽、胰島素原水平降糖作用可維

13、持23年不減弱HOMA-細(xì)胞功能23年內(nèi)不下降，反有上升明顯降血游離脂酸作用，可改善脂毒性改善血脂譜多項(xiàng)指標(biāo)提示有潛在器官保護(hù)作用,-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖,抑制-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖、高甘油三酯血癥減少餐后胰島素分泌；優(yōu)化胰島素分泌模式：節(jié)省胰島素/減輕細(xì)胞負(fù)擔(dān)單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合用藥可保持降糖作用至少達(dá)5年單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖不增加體重，反可降低體重,阿卡波糖特點(diǎn)及進(jìn)展,促進(jìn)進(jìn)餐后期(60240分鐘)腸道分泌GLP-1，對(duì)糖尿病起有益影響：抑制胰高糖素、抑制食欲高胰島素、正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)提示胰島素敏感性提高，尤其對(duì)較早期、血糖控制較佳者作用明顯阿卡波糖不影響血管KATP鉀通道，提示

14、不具有類似磺酰脲類藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的潛在不良影響,阿卡波糖應(yīng)用于2型糖尿病的全過(guò)程并奏效,糖耐量低減（IGT）階段,預(yù)防2型糖尿病，恢復(fù)正常糖耐量/減少心血管并發(fā)癥,糖尿病早期,血糖升高較輕，細(xì)胞功能尚可，單獨(dú)用藥奏效,糖尿病中后期,可與各類降糖藥聯(lián)合用藥取得效果,胰島素用于2型糖尿病,對(duì)空腹血糖達(dá)250270mg/dl，顯示葡萄糖毒性狀態(tài)，立即用胰島素控制血糖，以迅速改善胰島素抵抗及細(xì)胞功能，數(shù)月以后可能改用或合用口服降糖藥重癥監(jiān)護(hù)病人呈高血糖者，應(yīng)激高血糖，原潛隱糖尿病，強(qiáng)化胰島素治療控制血糖可降低死亡率速效胰島素類似物L(fēng)ispro或Aspart用于餐前，超長(zhǎng)效類似物Glargine或de

15、temir作為基礎(chǔ)補(bǔ)充可模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌口服降糖藥效果不佳(1種或2種)及時(shí)合用睡前NPH，按需調(diào)量，必要時(shí)全天用胰島素，有利于改善細(xì)胞功能據(jù)臨床特點(diǎn)考慮LADA，有條件時(shí)多測(cè)GAD抗體，以合理采用胰島素治療,不同口服降糖藥的總結(jié),-糖苷酶抑制劑拜唐蘋(píng),促胰島素分泌藥物磺脲類格列奈類,噻唑烷二酮類,胰島素,雙胍類,2型糖尿病聯(lián)合藥物治療的現(xiàn)狀和趨勢(shì),OADcombinationtherapyGlucovanceAvandametAvandarylOADplusinsulinOneshot，onepill糖尿病前期的聯(lián)合用藥NAVIGATOR、DREAM,2型糖尿病聯(lián)合藥物治療策略,2型

16、糖尿病的藥物治療要求和原則降糖藥物解析阿卡波糖在聯(lián)合用藥中的應(yīng)用案例分析,阿卡波糖（拜唐蘋(píng)）,可與任何其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用奏效,阿卡波糖加其他口服藥或胰島素,阿卡波糖具有獨(dú)特的作用機(jī)制，可與任何其它降糖藥聯(lián)合應(yīng)用奏效聯(lián)合用藥方式阿卡波糖磺脲類阿卡波糖二甲雙胍阿卡波糖胰島素（包括不同的類似物）阿卡波糖噻唑烷二酮類阿卡波糖格列奈類,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,早餐,午餐,晚餐,血漿胰島素（U/ml),理想的胰島素分泌、吸收模式,8:00,12:00,8:00,時(shí)間,基礎(chǔ)胰島素,胰島素作用時(shí)間示意圖,短效胰島素起效1/2h，高峰1-3h持續(xù)6-8h,中效胰

17、島素起效2h，高峰4-12h持續(xù)18-24h,預(yù)混胰島素起效1/2h，高峰2-8h持續(xù)24h,阿卡波糖與胰島素聯(lián)合使用的優(yōu)勢(shì),優(yōu)化胰島素分泌模式，優(yōu)化降糖療效餐后高血糖、餐前低血糖夜間低血糖、清晨高血糖發(fā)揮胰島素降糖以外的保護(hù)作用和阿卡波糖降低心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)的雙重收益起到“節(jié)約胰島素分泌”的作用對(duì)體重影響不明顯,阿卡波糖與胰島素聯(lián)合使用,阿卡波糖療效,0.7%,1.1%,0.7%,0.4%,安慰劑組治療后HbA1c值,研究,Holman1,1999(UKPDS)3年,n=84,雙盲,安慰劑對(duì)照,阿卡波糖日劑量300mg,8.6%,Rybka2,1990,6月n=65,雙盲,安慰劑對(duì)照,阿卡

18、波糖日劑量150-600mg,8.7%,Kelley3,1998,6月,n=145,雙盲,安慰劑對(duì)照,阿卡波糖日劑量300mg,8.8%,Chiasson4,1994,1年,n=91,雙盲,安慰劑對(duì)照,阿卡波糖日劑量3x100-200mg,7.7%,(治療前),1:DiabCare22(6):960-64,2:DrugInvest2(4):264-67,3:DiabCare21(12):2056-61,4:AnnInternMed121(12):929-35,5.50,6.00,6.50,6.75,5.75,6.25,治療前后24周HbA1c變化(p=0.0001),HbA1c(%),Coni

19、ffRFetal.,DiabCare1995;6:1-4,胰島素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿卡波糖的HbA1c變化,阿卡波糖組n=103,6.58,6.44,5.87,6.41,安慰劑組n=104,-0.57,-0.17,飲食控制+胰島素治療的基礎(chǔ)上加用阿卡波糖,KelleyDEetal.,DiabCare1998;21:2056-61,n=195,2型糖尿病,BMI31kg/m2,飲食控制+胰島素治療的基礎(chǔ)上加用阿卡波糖(阿卡波糖組胰島素劑量:62.0U;安慰劑組:60.2U)兩組基線值A(chǔ)PlHbA1c8.88.7%2h血糖305.7305.3mg/dL時(shí)間:6月劑量:阿卡波糖12周劑量滴定至3x

20、50-100mg;保持胰島素劑量不變,阿卡波糖與賴脯胰島素的聯(lián)合使用,血糖AUC0-240分(mmol.min/L),胰島素AUC0-240分(U.min/ml),HermannsN,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2004Jun;112(6):310-4,P=0.002,P=0.001,阿卡波糖與瑞格列奈聯(lián)合使用,血糖(mg/dl),胰島素分泌AUC(小時(shí)xpmol/L),RosakC,etal.DiabetesNutrMetab.2004Jun;17(3):137-42.,P0.001,P0.001,ChiassonJLetal.,AnnInternMed.1

21、994;121:928-35,加拿大阿卡波糖聯(lián)合用藥研究,HbA1c(%),聯(lián)合飲食控制70%,聯(lián)合飲食+胰島素33%,聯(lián)合飲食+二甲雙胍36%,聯(lián)合飲食+SU31%,7.1,6.7,6.2,7.7,7.5,7.1,7.8,8.1,7.3,8.0,8.1,7.2,安慰劑組,阿卡波糖組,0.4,0,0.8,0.4,0.6,0.2,0.2,基線值,阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者,HalimiSetal.,DiabRes50:49-56,HbA1c變化(%),2h血糖值(mg/dL),n=129采用二甲雙胍治療不滿意的超重2型糖尿病患者基線值:HbA1c8.6%2小時(shí)血糖232.5m

22、g/dL治療時(shí)間:6月劑量:阿卡波糖第0-2月:3x50-100mg第3-6月:3x100mg如果HbA1c7%二甲雙胍2-3x850mg,0,1.0,0.5,0.5,1.0,+0.2,0.7,0,20,10,10,20,+19.8,25.2,30,30,p0.01,p0.0001,二甲雙胍+安慰劑,二甲雙胍+阿卡波糖,二甲雙胍+安慰劑,二甲雙胍+阿卡波糖,阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者,PhillipsP,etal.,DiabetesCare.2003Feb;26(2):269-73.,HbA1c變化(%),空腹血糖值(mmol/L),n=83采用二甲雙胍治療不滿意的超重2型

23、糖尿病患者基線值:A+MP+MHbA1c8.05%7.82%空腹血糖9.979.41(mmol/L)治療時(shí)間:24周阿卡波糖日劑量:3x100mg二甲雙胍2x850mg,0,1.0,0.5,0.5,1.0,+0.7,0.32,0,4,2,2,4,+1.36,+0.08,6,6,p0.0001,p=0.0395,二甲雙胍+安慰劑,二甲雙胍+阿卡波糖,二甲雙胍+安慰劑,二甲雙胍+阿卡波糖,WillmsB,RugeD,DiabMed1999;16(9):755-61,阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于此前使用SU+飲食控制不滿意的患者,n=622型糖尿病;采用SU+飲食控制不滿意的患者基線值:HbA1c10

24、.6%時(shí)間:12周劑量:阿卡波糖3x100mg二甲雙胍2x850mgHbA1c變化:A比M:p=0.65A+M比P:p0.01,1.0,1.0,0,2.0,HbA1c變化(%),1.3,強(qiáng)化飲食控制,2.3,2.5,+SU+安慰劑,+SU+阿卡波糖,+SU+二甲雙胍,強(qiáng)化飲食控制,3.5,1.0,體重變化(kg),+SU+阿卡波糖,+SU+二甲雙胍,1.0,0,3.0,4.0,2.0,3.0,2.0,1.0,阿卡波糖用于此前采用二甲雙胍+飲食控制不滿意的患者,RosenstockJetal.,DiabCare1998;21(12):2050-55,n=1482型糖尿病;此前二甲雙胍+飲食控制不滿意基線值:A安慰劑組HbA1c8.58.2%2小時(shí)血糖283273mg/dL時(shí)間:6月劑量:阿卡波糖9周內(nèi)劑量滴定至3x50-100mg二甲雙胍2000or2500mg,HbA1c變化(%),2小時(shí)血糖變化(mg/dL),10,10,0,20,30,40,p0.0001,+0.08,0