1、膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)對(duì)2型糖尿病治療作用展望關(guān)鍵詞：2型糖尿??；外科手術(shù)；肥胖癥1糖尿病概述1.1糖尿病流行病學(xué)2型糖尿?。╰即e一2diabetesmellitus，TZnM）是以胰島素抵抗和胰島功能進(jìn)行性減退為特征的一種慢性全身性代謝性疾病1，2，表現(xiàn)為糖、脂肪、蛋白質(zhì)和繼發(fā)的維生素、水、電解質(zhì)代謝紊亂以及氧化平衡失調(diào)。上個(gè)世紀(jì)以來(lái)，隨著人類生活方式的變更，飲食習(xí)慣、勞動(dòng)強(qiáng)度等產(chǎn)生了不同程度的變化，世界范圍內(nèi)糖尿病的發(fā)病率漸呈上升趨勢(shì)，其中2型糖尿病占糖尿病總數(shù)的90%左右，而且其患病率亦在逐年增加。1993年WHO的統(tǒng)計(jì)顯示，全世界TZDM患者人數(shù)1.2億，發(fā)達(dá)國(guó)家患病率高達(dá)5%一10%，且每年以

2、1%0的速度遞增。在美國(guó)，2005年新增糖尿病病人150萬(wàn)，預(yù)計(jì)其糖尿病患病人數(shù)將從2005年的一620萬(wàn)增加到2030年的4530萬(wàn)人，增幅195%。2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟報(bào)道全球糖尿病人數(shù)已達(dá)2.46億，全球每年有380萬(wàn)人死于糖尿病3。WHO預(yù)計(jì)到2030年全球患病人數(shù)將翻一番，新增患者主要集中在中國(guó)、印度等發(fā)展中國(guó)家4。中國(guó)TZDM發(fā)病率在1996年己達(dá)3.2%，預(yù)計(jì)到2013年會(huì)增至19%；近30年，中國(guó)糖尿病患病率增長(zhǎng)近8倍，每年增加約120萬(wàn)人，目前愈4000萬(wàn)人，患病人數(shù)居世界第二位3。同時(shí)，TZDM還出現(xiàn)了發(fā)病年齡提前化、并發(fā)癥出現(xiàn)較早、死亡率增高等新特點(diǎn)，對(duì)人類健康構(gòu)成極

3、大威脅。TZDM對(duì)健康的危害主要是可發(fā)生多種慢性并發(fā)癥（視網(wǎng)膜、腎臟、周圍神經(jīng)及外周血管病變），導(dǎo)致腦卒中、失明、心肌梗塞、腎功能衰竭和截肢等嚴(yán)重后果，糖尿病并發(fā)癥是TZDM患者致殘和早亡的主要原因。目前由疾病原因?qū)е碌乃劳鲋?，TZDM導(dǎo)致的死亡率繼心血管疾病和癌癥之后列第三位。TZDM己成為嚴(yán)重危害社會(huì)發(fā)展和人類健康的慢性疾病之一，是全球性重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此，有效預(yù)防、治療TZDM已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中極為重要的問(wèn)題之一。1.22型糖尿病發(fā)病機(jī)制TZDM的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，普遍認(rèn)為TZDM的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境等非遺傳因素共同作用的結(jié)果。遺傳因素主要與基因多態(tài)性相關(guān)。長(zhǎng)期糖代謝和

4、脂肪代謝異常引起的細(xì)胞因子表達(dá)失衡、氧化應(yīng)激以及由此引起的胰臟，特別是胰島血流動(dòng)力學(xué)改變、胰島細(xì)胞淀粉樣變等在TZDM病程中起著非常重要的作用。其中，糖代謝異常一糖毒性和脂肪代謝異常一脂毒性在TZDM發(fā)病中的作用已引起人們的重視并進(jìn)行了較深入的研究，在2001年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）年會(huì)上，MCGarry提出宜將糖尿病改稱為糖脂病5。慢性高糖會(huì)引起B(yǎng)細(xì)胞多種代謝異常一B細(xì)胞的糖毒性：增加基礎(chǔ)胰島素分泌，降低刺激物對(duì)胰島素分泌的反應(yīng)性，以及持續(xù)的胰島素含量減少。慢性高糖引起的胰島素合成不足是由于胰島素基因轉(zhuǎn)錄降低，而后者又是由于高糖導(dǎo)致的B細(xì)胞特異轉(zhuǎn)錄因子活性改變所致。長(zhǎng)期高糖對(duì)B細(xì)胞數(shù)有負(fù)性

5、調(diào)節(jié)作用，高血糖的發(fā)展可暫時(shí)刺激B細(xì)胞增殖增加，而長(zhǎng)期的高血糖則使B細(xì)胞凋亡率增加，終末期出現(xiàn)胰島結(jié)構(gòu)破壞，其機(jī)制是使凋亡增加而增殖和新生不能相應(yīng)增加所致6。高血糖會(huì)對(duì)B細(xì)胞功能產(chǎn)生不可逆的損傷，糖毒性可導(dǎo)致B細(xì)胞炎癥反應(yīng)7。2型糖尿病病人往往合并有血脂異常，典型的血脂譜表現(xiàn)為：高甘油三酷（TG）血癥，接近正常的低密度脂蛋白膽固醇（LDL一c），高密度脂蛋白膽固醇（HDL一c）水平降低，小而密的低密度脂蛋白膽固醇（sdLDL一c）水平升高8。急性的游離脂肪酸（FFA）水平升高可導(dǎo)致胰島素的過(guò)度分泌，而長(zhǎng)期的高F隊(duì)將導(dǎo)致胰島B細(xì)胞分泌功能障礙及細(xì)胞凋亡增加9。高TG血癥反映了糖尿病患者胰島素抵抗

6、及胰島B細(xì)胞功能損害的程度。糖尿病的血脂異常既有數(shù)量的異常又包括質(zhì)量的異常，其發(fā)生機(jī)制有以下可能：（l）脂蛋白脂酶活性下降：脂蛋白脂酶的合成和分泌不僅取決于基因的表達(dá)，還依賴于胰島素的作用。糖尿病患者體內(nèi)胰島素抵抗和胰島素缺乏，胰島素作用減弱，使脂蛋白脂酶活性下降，三酞甘油水解減慢，導(dǎo)致高密度脂蛋白分子生成減少；同時(shí)脂蛋白脂酶還可以促進(jìn)脂蛋白顆粒的攝取，并可以作為低密度脂蛋白（LDL）的受體配體，隨著脂蛋白脂酶活性的降低，這幾種作用也會(huì)下降。（2）LDL的修飾：LDL分子是膽固醇的主要載體，是膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和進(jìn)入細(xì)胞的主要形式。LDL受體是一種相對(duì)分子質(zhì)量為160、103的糖蛋白，其介導(dǎo)細(xì)胞攝取L

7、DL及促進(jìn)LDL的降解。糖尿病狀態(tài)時(shí)，無(wú)論是非酶糖化作用還是氧化應(yīng)激增強(qiáng)都使LDL本身的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，特別是載脂蛋白B被氧化修飾，使其不易被受體識(shí)別，從而造成LDL受體通路清除受阻，血中LDL的攝取和清除減慢，同時(shí)LDL非受體清除增加，而LDL非受體清除增加則使吞噬細(xì)胞吞噬了較多含膽固醇的LDL分子而成為泡沫細(xì)胞沉積在動(dòng)脈內(nèi)皮下，形成動(dòng)脈粥樣硬化的早期結(jié)構(gòu)10。（3）膽固醇酷轉(zhuǎn)移蛋白的活性升高：膽固醇酷轉(zhuǎn)移蛋白的主要功能為介導(dǎo)血漿脂蛋白中各種中性脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和交換，膽固醇酷轉(zhuǎn)移蛋白的活性受三酞甘油的調(diào)控。由于糖尿病患者體內(nèi)三酞甘油水平升高，故膽固醇酷轉(zhuǎn)移蛋白的活性也相應(yīng)升高，導(dǎo)致極低密度脂蛋白向

8、高密度脂蛋白傳遞的三酞甘油增多。在肝脂酶的作用下，高密度脂蛋白中的三酞甘油大量水解形成小而密的高密度脂蛋白，小而密的高密度脂蛋白在腎臟的清除速度加快則可導(dǎo)致高密度脂蛋白數(shù)量降低11；同時(shí)，極低密度脂蛋白向外傳遞的三酞甘油增多則形成了大量小而密的低密度脂蛋白顆粒。脂毒性可能通過(guò)下列機(jī)制參與了B細(xì)胞功能損傷12（1）脂肪在胰腺的沉積：非脂肪組織中脂肪沉積增多，這些脂肪就成為合成長(zhǎng)鏈脂酞CoA及神經(jīng)酞胺的代謝庫(kù)，形成蛋白激酶活化、離子通道開放、相關(guān)基因表達(dá)及蛋白質(zhì)酞化的信號(hào)分子；（2）反應(yīng)氧族的形成：研究發(fā)現(xiàn)，游離脂肪酸（FFAs）與抗氧化劑共同培養(yǎng)和單獨(dú)使用F隊(duì)s相比，B細(xì)胞的凋亡的數(shù)目明顯減少，

9、功能改善；（3）胰島素基因合成減少：PDX一l是胰島素基因最重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，它與胰島素基因結(jié)合啟動(dòng)胰島素的轉(zhuǎn)錄。F隊(duì)s可以降低PDX一1基因的表達(dá)，抑制胰島素基因的轉(zhuǎn)錄；（4）B細(xì)胞凋亡增加：神經(jīng)酞胺、己糖胺介導(dǎo)的凋亡：B細(xì)胞中。一連接的N一乙酞磷酸葡萄糖胺轉(zhuǎn)移酶比其他組織細(xì)胞中更豐富，故B細(xì)胞中蛋白質(zhì)更易受修飾，其中轉(zhuǎn)錄因子SPI和P50蛋白被修飾后可激活參與凋亡的基因，引起凋亡；凋亡基因異常表達(dá)：Bd一2基因表達(dá)異常，線粒體膜屏障受損；功能失調(diào)：FFAs可使線粒體腫脹，線粒體內(nèi)膜受損，使線粒體內(nèi)的多種凋亡因子（如細(xì)胞色素C）釋放出來(lái)，由此引起p細(xì)胞凋亡的線粒體途徑，有證據(jù)表明，脂肪酸濃

10、度升高會(huì)增加已有線粒體功能異常的B細(xì)胞凋亡率。（5）B細(xì)胞增殖減少：FFA/PMA一PKC一PKB活性下降，葡萄糖、IGF一1介導(dǎo)的B細(xì)胞分裂與B細(xì)胞數(shù)量減少。脂代謝紊亂與高血糖互為因果、互相影響，在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。2型糖尿病合并血脂紊亂的主要并發(fā)癥是動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致心腦血管并發(fā)癥，使糖尿病病死率明顯增加，深入認(rèn)識(shí)糖尿病與脂代謝紊亂的關(guān)系有效地糾正血脂代謝紊亂是2型糖尿病的首要治療之一2型糖尿病患者胰島素分泌第一時(shí)相消失，第二時(shí)相延遲，峰值減少。即正常人餐時(shí)胰島素分泌的高峰在TZDM患者延遲、延長(zhǎng)，數(shù)值減少。在診斷和治療之前B細(xì)胞分泌過(guò)量的胰島素以對(duì)抗胰島素抵抗（IR），

11、但是最終B細(xì)胞將會(huì)為胰淀素所取代，導(dǎo)致胰島素合成減少13。TZDM患者從B細(xì)胞功能改變到發(fā)生嚴(yán)重的B細(xì)胞失代償可能經(jīng)歷了較長(zhǎng)的過(guò)程，該過(guò)程大概可分為四個(gè)時(shí)期。第一期為代償期：在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，肌體通過(guò)增加B細(xì)胞團(tuán)塊數(shù)量來(lái)滿足增加的胰島素需要量以維持正常血糖水平。B細(xì)胞團(tuán)塊數(shù)量取決于胰島新生、B細(xì)胞復(fù)制、肥大和增生與B細(xì)胞凋亡之間的平衡。在這一時(shí)期，血糖水平正常，關(guān)鍵的B細(xì)胞基因的表達(dá)亦正常。第二期為輕度失代償期：表現(xiàn)為血糖水平的輕度升高。胰島素第一時(shí)相分泌嚴(yán)重缺乏，第二時(shí)相分泌部分保存。在這個(gè)階段，B細(xì)胞分化受損，但胰島素mRNA水平正常，所以，盡管B細(xì)胞受損，而胰島素的產(chǎn)量還得以適度的維持

12、。第三期為重度失代償期：重度失代償發(fā)生于糖尿病期，此時(shí)出現(xiàn)B細(xì)胞脫顆粒與胰島素mRNA的減少，表明胰島素合成能力的下降。此時(shí)，B細(xì)胞的功能和團(tuán)塊質(zhì)量仍能維持相當(dāng)一段時(shí)間，以致分泌足夠的胰島素來(lái)避免代謝完全失代償情況的發(fā)生。第四期為伴隨結(jié)構(gòu)破壞的失代償期。在2型糖尿病中出現(xiàn)胰腺淀粉樣變、胰腺脂肪沉積、糖原沉積、胰島纖維化和B細(xì)胞凋亡等病理改變，臨床上表現(xiàn)為顯著的糖代謝惡化狀態(tài)13。2膽胰轉(zhuǎn)流與2型糖尿病2.1膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)對(duì)肥胖癥的治療作用肥胖癥是指患者體質(zhì)量超過(guò)其理想體質(zhì)量至少45.5公斤或超過(guò)其理想體質(zhì)量的l00%，肥胖癥患者常伴有高血壓、糖尿病、高脂血癥以及心功能不全、呼吸功能不全等嚴(yán)重并發(fā)癥

13、，死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率均較高。2.2減重手術(shù)手術(shù)方式主要有14：膽胰轉(zhuǎn)流（BPD）：由Scopinaro于1978年介紹，切斷胃后于Trietz氏韌帶下約50cm處游離、切斷空腸，空腸遠(yuǎn)端與胃近端吻合；近端空腸吻合于距回盲瓣50一100cm處，將膽胰液轉(zhuǎn)流到遠(yuǎn)段回腸以減少營(yíng)養(yǎng)的吸收。Roux一en一Y胃旁路術(shù)：其方法為游離胃體部后，于胃中部閉合胃遠(yuǎn)端及近端胃小彎側(cè)；距Trietz氏韌帶下50cm處游離、切斷空腸拌，遠(yuǎn)端空腸與近端胃大彎側(cè)吻合：近端空腸吻合于距胃空腸吻合口遠(yuǎn)端50一150em處空腸壁，完成Roux一en一Y胃轉(zhuǎn)流術(shù)。胃成形術(shù)（Gastroplasty）：包括胃捆綁術(shù)（gastri

14、cbanding）和垂直捆綁胃成形術(shù)（vertiealbandedgastroPlast力，分別通過(guò)環(huán)狀捆綁胃和縱行縫合胃，使胃的容積減少，而不引起食物生理性通道的改變。2.3膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)對(duì)肥胖并糖尿病患者糖尿病控制作用的機(jī)理2.3.1減重與飲食減少的作用人們首先想到的是膽胰轉(zhuǎn)流減肥手術(shù)后患者攝入的熱量減少，體質(zhì)量下降，胰島素抵抗下降，從而使糖尿病得到控制。但臨床觀察表明BPD和RYGB治療2型糖尿病可能與體質(zhì)量下降和攝食減少無(wú)關(guān)，因?yàn)樾g(shù)后血糖和胰島素恢復(fù)正常遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于體質(zhì)量下降，一般手術(shù)后數(shù)周血糖即有明顯改善，手術(shù)后1一3個(gè)月多數(shù)病人血糖即可基本恢復(fù)正常，此時(shí)體質(zhì)量并沒下降到理想體質(zhì)量。另外，如

15、果BPD和RYGB控制糖尿病是因攝食減少所致，那么胃成形術(shù)應(yīng)取得同樣的效果，因?yàn)槲赋尚涡g(shù)可顯著降低攝食量，但胃成形術(shù)對(duì)肥胖合并糖尿病患者糖代謝的改善作用只有40%左右，并且對(duì)此類患者的高血糖和高胰島素血癥的長(zhǎng)期控制作用并不理想。2.3.2腸道激素的作用目前的研究表明膽胰轉(zhuǎn)流和RYGB控制2型糖尿病的機(jī)制可能與胃腸道激素的調(diào)節(jié)有關(guān)15，即腸道神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)一膽胰手術(shù)改變了食物的流向，通過(guò)腸一胰島軸（entereinsularaxis）調(diào)節(jié)胰島內(nèi)分泌功能。腸一胰島軸的調(diào)節(jié)機(jī)制目前存在兩種假說(shuō)：前腸學(xué)說(shuō)（foreguthyPothesis）：即營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)避開對(duì)胃十二指腸及上段空?qǐng)龅拇碳ぃ瑴p少“胰島素抵

16、抗因子”等物質(zhì)的釋放。猜測(cè)2型糖尿病是由于在近段小腸過(guò)多地產(chǎn)生了某種激素，它不是直接刺激胰島素的產(chǎn)生，而是拮抗胰島素的活性，導(dǎo)致胰島素抵抗，而手術(shù)排除了食物對(duì)可能引起2型糖尿病的某種激素分泌部位的刺激?？鼓c促胰島素（anti一incretin）分泌減少，從而解除了對(duì)胰島素的抵抗。目前這些可能的激素還不清楚。后腸學(xué)說(shuō)（hindguth即othesis）：食物直接進(jìn)入遠(yuǎn)段空腸和回腸，刺激誘導(dǎo)腸源性內(nèi)分泌激素合成和/或分泌增加，通過(guò)腸一胰島軸調(diào)控胰島內(nèi)分泌功能，增加胰島素的合成和/或釋放，改善外周組織對(duì)胰島素敏感性。已鑒定出兩種腸促胰島素：葡萄糖依賴促胰島素膚或抑胃膚（glueose一dePende

17、ntinsulinotropicp叩tide，GIP）與胰高血糖樣肽一1（glucagon一likepeptidel，GLp一l）。多數(shù)學(xué)者傾向于后腸學(xué)說(shuō)15。參考文獻(xiàn)：lCavaghanMK，EhrmannDA，PolonskyKS.InteractionsbetweeninsulinResistanceandinsulinsecretioninthedevelopmentofglueoseintoleranceJ.JClinInvest，2000，106：329一332MahlerRJ，AdlerML.Clinicalreview102：TyPe2diabetesmellitus：upda

18、teondiagnosis，PathoPhysiology，andtreatmentJ.JClinEndocrinolMetab1999，84：1165一11713賈偉平.加強(qiáng)糖尿病慢性并發(fā)癥的篩查是提高防治效果的關(guān)鍵J.上海醫(yī)學(xué)，2009，32（5）：367一368.4NarayanKM，BoyleJp，GeissLS，etal.ImPaetofrecentinereaseinineidenceonfuturediabetesburden：U.S.，2005-050J.DiabetesCare，2006，29：2114一21165MeGarryJD.Bantingleeture2001：DysregulationoffattyaeidmetabolismintheetiologyoftyPe2diabetesj.Diabetes，2002，51（l）：7一18.6惠曉麗.B細(xì)胞凋亡與2型糖尿病J.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2005，25