1、哮喘時小氣道炎癥及治療對策,1,目錄,2,小氣道的定義,01,3,小氣道概念,小氣道指吸氣末內徑小于2mm的氣道，通常指8-23級，占據(jù)了肺容量的98.8%,與大氣道（2mm）相比，小氣道的橫截面和容量大得多,Usmani OS,et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 146156,4,小氣道是肺氣道的主要組成部分,Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963.,在肺支氣管樹中，約2/3的氣道由小氣道所組成 小氣道包括：終末細支氣管、呼吸性細支氣管、肺泡管、肺囊泡 氣管支氣管占肺容量：人1%、恒河猴2%、嚙齒類1

2、1%,5,小氣道約占總肺容量的98.8%,1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963,氣道/肺容量及截面積,小氣道和大氣道比較，明顯有更大的容量和更大的表面積,6,小氣道沒有/僅少量軟骨支撐，管壁菲薄，用力呼氣或平滑肌收縮時易于塌陷,支氣管分支越多，累積氣道橫斷面面積越大，因此正常小氣道的總體阻力很小,分支越多，氣道直徑越小，氣流越緩慢，發(fā)生阻塞的可能性和程度相應越高,小氣道的結構和功能特點,V

3、irchow JC. Pneumologie 2009;63 (Suppl 2):S96S101,7,小氣道病變分類,Ryu JH, et al. AJRCM, 2003;168:1277-92,8,小氣道病變是兒童常見的呼吸道疾病,Castro-Rodriguez, et al. AJRCM, 1999;159:1891-7,9,與小氣道病變可能相關的哮喘類型,夜間哮喘1,2 重度哮喘3 過敏性哮喘4,5 輕度哮喘6,7 運動后誘發(fā)哮喘8,1. Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1505-10; 2. Kraft M, et

4、 al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6; 3. In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906; 4. DAmato G, et al. Eur Respir J 2002;20:763-776; 5. Zeidler MR, et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:1075-1081; 6. Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8; 7. Hyde DM,

5、et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7; 8. Kaminsky DA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90.,10,較之健康小氣道，成人輕度哮喘（LF正常）， 其外周阻力也顯著增加,1. Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8. 2. Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7.,*p=0.013 vs. healthy subjects,Average

6、peripheral resistance (cm H2O/mL/min),Healthy subjects,Patients with mild asthma,*,0.009,0.069,11,FEV1正常的哮喘兒童存在小氣道功能異常,Keith et al. Pediatric Pulmonology. 2005: 39:311317,一項對2728名哮喘兒童在1999-2002年間進行的24388次肺功能測定進行回顧性分析的研究,%人數(shù),%預計值,大多數(shù)哮喘患兒的FEV1大于80%預測值，占人群近80% 僅不到30%患兒的FEF25-75 大于80%預測值 對于哮喘的檢測FEF25-75

7、較FEV1更加敏感,12,干、冷空氣顯著增加 輕度哮喘患者的外周阻力,外周阻力 (cm H2O/L/sec),健康人群,哮喘患者,Pre-challenge,Post-challenge,Pre-challenge,Post-challenge,*p0.01 vs. healthy subjects NS: not significant,NS,0.05,0.07,0.09,0.19,*,1. Kaminsky DA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90. 2. Anderson SD, et al. Curr Opin Alle

8、rgy Clin Immunol 2006;6:37-42.,13,夜間哮喘患者 夜間外周阻力增加提示存在小氣道病變,早晨4點檢測的外周阻力,Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6.,Peripheral resistance relative to controls (cm H2O/mL/min),小氣道功能異常是夜間哮喘癥狀加重的原因 個人推測：緩釋茶堿、SABA、MK對夜喘的療效機制,*p0.05 between the groups,14,微小的氣源性過敏原能誘發(fā)小氣道哮喘,微小顆粒過敏原足以進入最末梢、最細的

9、小氣道； 進入最細的小氣道，可引起小氣道阻塞和氣道高反應性；,In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906.,15,哮喘與小氣道炎癥,02,16,哮喘：小氣道觀點的改變,Hamid Q. Respiration 2012;84:411 Usmani OS,et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 146156 Singer F, et al. Chest, 2014;145(3):492-499,17,正常小氣道,18,Jenkins HA, et al. Chest. 200

10、3;124:32-41.,基底膜增厚 平滑肌 肥大、增生 黏液腺肥大,哮喘中的小氣道病變,19,哮喘患者 大小氣道內均有炎性細胞分布,A=哮喘組（n=6） C=對照組（n=10） MBP：嗜酸性粒細胞標志物 EG2：活化嗜酸性粒細胞標志物,Hamid Q,et al. J Allergy Clin Immunol. 1997 Jul;100(1):44-51.,肺切除后標本 哮喘患者與非哮喘患者相比，中央和遠端氣道均有顯著存在連續(xù)炎癥浸潤,20,重度哮喘：小氣道及肺泡炎性細胞更多！,14例重度哮喘患者經(jīng)支氣管肺活檢（黑點）或者外科手術活檢組織（白點）顯示 1、小氣道炎癥細胞數(shù)量明顯高于大、中氣

11、道 2、氣道 vs. 肺泡組織 p=0.008 炎癥細胞：T細胞（CD3陽性），巨噬細胞，肥大細胞，中性粒細胞，EOS,Balzar S, et al. Eur Respir J 2002; 20: 254259,*p0.05,21,多項研究證實哮喘炎癥 小氣道較大氣道更嚴重,嗜酸性粒細胞 (EG2)/mm2,氣道內徑 (mm),200,100,0,2,2,Small airways,Large airways,n=16,*,*p0.05 vs. small airways,哮喘患者小氣道的嗜酸性粒細胞增加，較大氣道炎癥細胞計數(shù)更高；,1. Contoli M et al. Allergy 2

12、010;65:141-151. 2. Hamid Q, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;100:44-51.,22,哮喘患者小氣道阻力顯著增加,Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584588.,第一個標志性研究，證實 輕度哮喘患者（肺功能與正常對照無差異）外周氣道阻力較正常對照組增加7倍以上 外周氣道阻力越高，乙酰甲膽堿誘發(fā)時支氣管高反應性程度越重, 有癥狀的哮喘患者 正常對照, 哮喘患者,左圖顯示的是流量壓力關系圖，實心方塊為正常對照（n=6），空心方塊為有癥狀的哮喘患者（n=9）。由圖可見，正常對

13、照組氣流量增加對氣道阻力影響不大，而哮喘患者隨氣流增加，壓力也明顯增加。右圖顯示的是9名哮喘患者methacholine PD20與外周肺傳導的關系。由圖可見哮喘患者肺外周傳導性與乙酰膽堿敏感度呈現(xiàn)可疑相關（r=0.383，p=NS)，排除最右邊的散點代表的這個患者后顯示出明顯的相關性（r=0.81, p 0.05）,23,氣道炎癥導致小氣道功能改變,van den Berge M,et al. Allergy 2013;68:16-26.,炎癥細胞浸潤程度增加 支氣管高反應性加重,哮喘患者小氣道阻力增加 哮喘患者變應原刺激導致小氣道通暢程度降低，氣體陷閉增加,24,哮喘患者小氣道功能異常與A

14、HR相關,63例哮喘患者FVC%和MCT前、后R5-R20的相關性,63例哮喘患者FVC%和MCT前、后X5的相關性,Alfieri V, et al. Respir Res.2014 Aug 27;15:86.,R5-R20：5和20Hz的呼吸阻力作為外周氣道阻力的指標；X5：5Hz作為外周氣道異常的代表性標志 MCT：醋甲膽堿激發(fā)試驗; FVC% 用以代表AHR,25,小氣道病變與哮喘急性發(fā)作顯著相關,*難控制哮喘：去年曾有2次急性發(fā)作,in t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000 ;161(6)1902-6,26,哮喘小氣道 功

15、能的評估,03,27,大小氣道功能檢測方法：從肺功能,Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7,比氣道傳導率,高頻阻力,中心氣道阻力,外周氣道阻力,低頻阻力,閉合氣量,28,小氣道病變：肺功能檢查的評價,FEV1：很難反映小氣道功能障礙的程度 FEF25%-75%：可較好評價小氣道功能，但變異性大，易受 大氣道阻塞和容量變化的影響 FEV3/FVC：較FEF25%-75%更靈敏、更穩(wěn)定、變異性更低 VC（SVC） 、RV可反映小氣道功能狀態(tài) RV/TLC測量早期氣道閉合和氣流陷閉,若slow VC顯著大于FVC（用力肺活量），意

16、味著存在氣道阻塞,29,夜間哮喘：外周氣道阻力和殘氣量呈正相關,Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Jun;163(7):1551-6.,將三組受試者一起進行分析，發(fā)現(xiàn)無論是凌晨4點還是下午4點，外周氣道阻力（Rp）和殘氣量（RV）正相關。說明外周氣道阻力和氣流受限程度正相關,NA患者的肺泡組織中EOS、M 4AM較4PM高；NA僅肺泡EOS（非中央氣道）增多與整夜LF下降相關；NA 4AM時肺泡CD4高于同時點NNA；且僅肺泡CD4與4AM FEV1相關,30,哮喘小氣道提前關閉，表現(xiàn)FEF25-75和RV改變,1. Virchow

17、 JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963,小氣道提前關閉，使肺泡殘余氣體容積增加、小氣道外周阻力上升、小氣道上皮受壓；,31,小氣道功能評價方法：脈沖振蕩肺功能,由外部發(fā)生器產生矩形電磁脈沖，通過揚聲器轉換成包含各種頻率的機械波，然后施加在受試者的靜息呼吸上，連續(xù)記錄自主呼吸時通過氣道的壓力與流速，經(jīng)過計算即可得出各種振蕩頻率下的測定值。 優(yōu)點： 將信號源與測試對象分離 無需患者特殊配合，自然呼吸1-2分鐘即可

18、適用范圍：3歲以上 能區(qū)分氣道阻力性質及程度 結果形象直觀,32,IOS:頻譜圖,33,與肺呼吸生理的關系,胸外阻力 中心阻力 周邊阻力 肺阻力,V,P,R,X,V P,V P,R5,R20,X5,中心氣道阻力,總氣道阻力,周邊彈性阻力,R5,34,*p 0.05 vs. 健康組,R5-R20：哮喘患者顯著高于正常人群,Nakajima N, et al. Allergol Int. 2011 Mar;60(1)53-9.,35,小氣道功能評價方法：N2洗脫試驗,36,dN2：小氣道病變越嚴重，哮喘控制越差,Bourdin A, et al. Allergy. 2006 Jan;61(1)85

19、-9.,All plethysmographic values, except total lung capacity (TLC), differentiated asthmatic patients from controls. The CC/TLC 124 (117-148) vs 117 (112-123), P = 0.04 and dN2 110 (99-190) vs 94 (75-111), P = 0.02 were increased in asthma. The dN2 was significantly increased in patients with frequen

20、t exacerbations 100 (83-105) vs 195 (141-212), P = 0.0005. A correlation was obtained between dN2 and recent asthma control (rho: 0.62; P = 0.003), number of exacerbations (rho: 0.71, P = 0.0008), and RV/TLC (rho: 0.49, P = 0.026).,37,哮喘兒童存在Sacin、Scond,Scond、Sacin均經(jīng)潮氣量校正,Keen C, et al. Respir Med, 2

21、011;105:1476-84,38,Sacin、Scond與成人哮喘急性發(fā)作相關,Thompson BR, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013 May;131(5):1322-8.,18哮喘急性發(fā)作患者 19例穩(wěn)定型哮喘患者,39,目前常用小氣道功能性評估,Contoli M, et al. Allergy 2010; 65:141-51. van den Berge, et al. Chest 2011; 139(2):412-23,40,目前常用小氣道生物性評估,Contoli M, et al. Allergy 2010; 65:141-51. va

22、n den Berge, et al. Chest 2011; 139(2):412-23,41,CalvNO評估小氣道病變可了解哮喘是否控制,哮喘控制水平與支氣管或肺泡呼出NO濃度之間關系； 同時也證實了即使最輕型的哮喘，也存在外周氣道的異常,Scichilone N, et al. J Allergy Clin Immunol 2013; 131(6):1513-7.,42,小氣道病變的CT表現(xiàn),細支氣管壁增厚、樹芽征、空氣潴留、馬賽克征 HRCT是顯示小氣道病變的最佳、無創(chuàng)的影像學檢查方法,由終末細支氣管和肺泡腔內病變形成的小結節(jié)影與分支細線影構成的酷似春天的樹枝發(fā)芽狀，稱“樹芽征”（t

23、ree-in-bud）,CT表現(xiàn)多在肺外圍支氣管末梢呈2-4mm大小結節(jié)與樹枝狀的高密度影。,43,小氣道病變的CT表現(xiàn),氣體儲留引起的馬賽克灌注,小氣道病變引起兩側肺的馬賽克灌注,馬賽克灌注（Mosaic perfusion）在HRCT上，由于氣道疾病或肺血管性疾病引起相鄰的肺區(qū)血液灌注上的差別而出現(xiàn)的不均勻肺密度區(qū)，稱馬賽克/鑲嵌性灌注。常見于造成局部氣體滯留或肺實質通氣不良疾病中,44,HRCT用于檢測小氣道疾病,何玲, 等. 中國中西醫(yī)結合影像學雜志.2010;8(4):309-312。Verschakelen JASemin Respir Crit Care Med. 2003 Oc

24、t;24(5):473-88,HRCT有較好的空間分辨力和密度分辨力，可反映肺部小于200-300m的解剖學上的細節(jié)，接近于觀察支氣管的7-9級細支氣管，可觀察到細小的不能被肺功能檢查方法檢出的小氣道的形態(tài)學改變,45,空氣潴留 (PI) 20.54% FEV1 70%預期值 FEV1/FVC 0.59 RV 249%,空氣潴留(PI) 0.1% FEV1 83%預期值 FEV1/FVC 0.87 RV 135%,HRCT, 高分辨率計算機斷層掃描; PI, 像素指數(shù); FEV1, 第一秒用力呼氣量; FVC, 用力肺活量; RV, 殘氣量,哮喘患者小氣道阻塞：空氣潴留,Jain N, et

25、al. Pediatr Pulmonol. 2005;40(3):211-218.,46,經(jīng)纖維支氣管鏡活檢,經(jīng)支氣管肺活檢(有創(chuàng)技術)可直接獲得小氣道生物性評估(炎癥和重塑),ASM：氣道平滑肌,Halwani R, et al. Curr Opin Pharmacol 2010; 10(3):236-45.,47,氣道粘液高分泌影響肺功能,數(shù)據(jù)源于丹麥哥本哈根的一項研究，入選30-79歲女性5354名，男性4081名,慢性粘液高分泌與FEV1的下降和再入院風險密切相關,Reference: Vestbo J, Vestbo J, et al. AJRCCM. 1996, 153: 1530

26、-535,48,哮喘小氣道 炎癥的治療,04,49,哮喘小氣道炎癥的治療,50,肺功能正常的哮喘患者，ICS后癥狀評分,患者有小氣道的癥狀，雖然不符合哮喘的診斷標準，無論在用藥第4或第8周，均得益于莫米松的吸入治療,Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101,早,晚,癥狀評分,51,吸入裝置不同，產生ICS的顆粒大小不同,DPI：Dry Powder Inhalation 干粉吸入劑，pMDI：Pressured metered-dose inhaler 壓力定量吸入劑，HFA：hydrofluoroalkane氫氟烷烴 NEB：nebuli

27、zer 氣霧劑，MMAD：mass median aerodynamic diameter 總空氣動力學中位數(shù)直徑,Usmani OS. Curr Opin Pulm Med.2015 Jan;21(1):55-67,小顆粒氣霧劑定義為MMAD2m,52,重度氣道阻塞對吸入藥物肺部分布的影響,哮喘患者吸入放射標記的氣霧劑后在肺部的分布，氣道阻塞導致藥物在小氣道的分布減少,無氣道阻塞 FEV1 83% predicted 放射標記的均勻分布顯示出良好的肺邊緣, 表明在小氣道分布良好,有氣道阻塞 FEV1 36% predicted 放射標記的不均勻分布僅突出顯示了大氣道的高攝取區(qū),Laube B

28、L et al. Am Rev Respir Dis. 1986 May;133(5):740-3.,53,嬰幼兒在哭鬧時吸入不足,54,細顆粒的ICS更易于進入遠端肺組織,Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101,55,ICS不能有效降低肺泡NO水平,肺泡NO水平和 遠端肺部炎癥相關,難治性哮喘的患者給予雙倍劑量ICS1個月或口服激素2周，肺泡NO水平兩組基線值口服激素組為7.9ppb vs 雙倍ICS組 7.5ppb（p=0.65），口服激素組用藥后為3.6ppb，與基線值有顯著差異（p=0.002），而雙倍ICS組用藥后與基線值無顯著

29、差異（p=0.62），口服激素組用藥后較雙倍ICS組有顯著差異（p=0.034）,Berry M,et al. Eur Respir J 2005;25:986-991.,56,哮喘小氣道炎癥的治療,OCS,57,白三烯受體在遠端肺有表達,Evans J, et al. Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4,58,MK:對氣道杯狀細胞的作用,Handerson WR, AJRCCM, 2006;173:718-28,59,孟魯司特對小鼠哮喘模型氣道結構影響,Shin IS, Intern Immunopharmaco,2013;17:867-73,60,LTRA及

30、代謝物可削弱小氣道的收縮,Mechiche H, et al. Clin Exp A llergy 2003;33:887-894, 無孟魯司特 孟魯司特 加入孟魯司特代謝物M5 加入孟魯司特代謝物M6,LTC4、LTD4和LTE4統(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯（cysLTs）。上圖四條曲線為離體試驗中小氣道受到乙酰膽堿激發(fā)后產生的半胱氨酰白三烯的濃度-效應曲線Log M.圖為小氣道收縮的濃度-效應曲線。在乙酰膽堿激發(fā)人離體支氣管后，可以觀察到加入孟魯司特或孟魯司特的代謝物后，相同濃度的白三烯引起的小氣道收縮的效應顯著降低,61,19例1860歲輕度哮喘患者，基線平均FEV1為82%,孟魯司特10mg

31、qd，安慰劑對照，每階段4周治療期, 2周洗脫期,評價指標：比氣道傳導率（sGaw）、殘氣容積（RV）、1秒用力呼氣容積（FEV1）等,LTRA改善輕度哮喘患者的遠端肺功能,一項雙盲、安慰劑對照、交叉研究,Kraft M, et al. Chest 2006;130;1726-32,62,LTRA改善輕度哮喘患者的小氣道功能,Kraft M, et al. Chest 2006;130;1726-32,RV%預計值較基線的變化,p=0.05,p=0.006,sGaw較基線變化（L/s/cm H2O/L）,63,BL：baseline，AM：清晨。左圖縱坐標：使用孟魯斯特后和基線相比，清晨胸悶癥

32、狀的改變量。右圖縱坐標：使用孟魯斯特后和基線相比，清晨喘息癥狀改變量。橫坐標：使用孟魯斯特后和基線相比，殘氣量的改變量。RV的改善和哮喘癥狀改善相關，孟魯司特治療后殘氣量改善的越多，哮喘患者胸悶喘息等癥狀緩解越明顯,Kraft M, et al. Chest 2006;130;1726-32,RV的改善和哮喘癥狀改善相關,r =0.55, p= 0.04,r =0.64, p= 0.008,64,LTRA改善中重度哮喘患者的遠端肺功能,38位中-重度哮喘患者,分兩組治療24周：一組是沙美特羅/氟替卡松（SFC），另一組是沙美特羅/氟替卡松+孟魯司特（SFC+M）,研究指標：通過HRCT影像分析

33、和生理研究來評估小氣道功能,一項隨機、雙盲、平行研究,Nakaji H, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Mar;110(3):198-203.e3.,65,Nakaji H, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Mar;110(3):198-203.e3.,RV/TLC變化（%）：p=0.02 SFC+M vs SFC；FEV1/FVC變化（%）： p=0.056，SFC+M vs SFC E:I比率：SFC+M組 p=0.002 基線值 vs 治療后，SFC組 p=0.23 基線值 vs 治療后,通過肺功能檢測和HRCT影像技術，該研究發(fā)