1、鄒多武 第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內(nèi)科,NSAIDs及阿司匹林相關(guān)胃腸道損傷的防治,一位NSAIDs使用者的遭遇,澳籍華人，女性，73歲 腹部不適2天，嘔血、黑糞伴暈厥1天入院 2年前診斷冠心病，每日服用阿司匹林100mg 一周前回國，5天前拔牙后疼痛，服用扶他林片50mg，每日2次 貧血貌，心率102次/分，Hb75g/L,診斷？,NSAIDs相關(guān)潰瘍,討論的問題,胃腸道損傷的流行病學 胃腸道損傷的發(fā)病機制 胃腸道損傷的危險因素 胃腸道損傷的防治,消化性潰瘍流行病學,人群中約10%在其一生中患過消化性潰瘍 消化性潰瘍在我國人群中的發(fā)病率尚無確切的流行病學調(diào)查資料 占國內(nèi)胃鏡檢查人群的10.33

2、%32.58% 男性多于女性，其比例為25:1 臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3:1,1029例健康志愿者胃鏡所見,胃,Zou DW. 2009 DDW,1029例健康志愿者胃鏡所見,PU 占 19.25%,十二指腸,Zou DW. 2009 DDW,潰瘍出血的病死率,病死率10%,ASGE National Survey 1978-79,消化性潰瘍病因變遷,近來研究發(fā)現(xiàn)： 幽門螺桿菌(Hp)感染 非甾體抗炎藥(NSAID) 是消化性潰瘍的最常見的病因。 95%以上的消化性潰瘍與這兩者有關(guān)。,Kato M,et al. Position of NSAIDs in causal fa

3、ctors of peptic ulcer. Nippon Rinsho. 2007;65(10):1760-7.,阿司匹林于1889年三月六日獲專利，于1899年由 Bayer藥業(yè)生產(chǎn)。,Felix Hoffmann,阿司匹林面世,Non-steroidal anti-nflammatory drugs (NSAIDs),全球處方量第一 一億五千萬人 藥物不良反應(yīng)明顯 占三分之一,阿斯匹林引起消化性潰瘍,Douthwaite AH ii:1222-1225.,NSAIDs導致的胃腸道損害,NSAIDs 所致胃腸道損害,deaths,17,000,107,000,hospitalization

4、s,1-1.5 ,GI ulcer complication in persons take traditional NSAIDs,greatest clinical impact,The analyses from USA Laine L. Gastroenterology, 2001, 120: 594-606.,Hospitalisations/1000 person-years,Age (years),Gutthann SP, et al. Epidemiology, 1997, 8:18-24.,NSAIDs所致GI副作用增加住院率,1156例PU并發(fā)出血誘因分析,魏紹華,李兆申等.

5、 第二軍醫(yī)大學學報 1998,Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182.,5名患者中有1人發(fā)生內(nèi)窺鏡下潰瘍 68名患者中有1人發(fā)生癥狀性潰瘍 145名患者中有1人發(fā)生出血性潰瘍 1200名患者中有1人死于出血性潰瘍,非選擇性NSAIDs會導致嚴重后果,NSAID相關(guān)上消化道住院率及死亡率(美國),Singh, Triadafilopoulos. J Rheumatol. 1999;26:18-24; Singh et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.,Wheatley et al. BMJ. 1990:301:2

6、72; Lau et al. Gastrointest Endosc. 1998;47:AB 87; Rockall et al. J R Soc Med. 1998;91:518-523; Lanas et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:1685-1693.,NSAID相關(guān)潰瘍出血死亡率,約10 % 的患者 可能出現(xiàn)死亡,消化不良: 25 - 50% 與并發(fā)癥風險沒有明確的聯(lián)系,NSAIDs相關(guān)的上消化道不良事件的風險分層,Graham, Ann Intern Med 1993; 119: 257 Langman et al, Lancet 1994; 3

7、43: 1075 Larkai et al, J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158 Silverstein, Ann Intern Med 1995; 123: 241 Silverstein et al. JAMA 2000 Bombardier et al. N Eng J Med 2000,內(nèi)源性前列腺素（PGs）缺乏,Dig Dis Sci 2002,發(fā)生機制,NSAIDs對黏膜的直接毒性作用,NSAIDs多呈弱酸性, 在胃內(nèi)酸性環(huán)境下呈脂溶性非離子狀態(tài), 自由彌散出入黏膜上皮細胞, 造成細胞滲透性增加 在細胞內(nèi)接近中性的環(huán)境中, 藥物離解度增加, 形成

8、大量的H+, 可直接產(chǎn)生細胞毒作用, 干擾細胞代謝, 導致細胞死亡, 破壞上皮細胞層的完整性 NSAIDs也可在胃腔內(nèi)形成大量的H+, 與黏液層中的HCO3-作用, 產(chǎn)生CO2, 削弱黏液HCO3-對胃黏膜的保護屏障, 使胃黏膜易于被H+、Hp及胃蛋白酶等侵襲性因子侵襲而遭受破壞,發(fā)生機制,胃的高動力狀態(tài),引發(fā)潰瘍劑量的所有NSAIDs都可增加胃運動 胃高動力狀態(tài)會引起 微血管紊亂 中性粒細胞和內(nèi)皮細胞的相互作用增加 粘膜血流暫時性減少 粘膜對損傷的抵抗力降低 阿托品可抑制胃高動力狀態(tài)，抑制消炎痛誘導的胃損傷,Aliment Pharmacol Ther 2002,發(fā)生機制,中性粒細胞的作用,

9、中性粒細胞被趨化因子募集到損傷部位，參與炎癥反應(yīng)的放大過程 中和中性粒細胞本身并不足以阻止損傷發(fā)生，但可以從整體上降低損傷的程度 中性粒細胞浸潤是繼胃高動力狀態(tài)之后的事件，并非損傷的始發(fā)因素,Gut 1999,發(fā)生機制,1 Masferre JL, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 April 12; 91(8): 3228-3232 2.楊世杰主編. 藥理學.人民衛(wèi)生出版社.2001. 3.金有豫主編. 藥理學.人民衛(wèi)生出版社.2001,NSAIDs消化道損傷發(fā)生機制,NSAID相關(guān)的消化系統(tǒng)并發(fā)癥的危險因素,2.2,5.6,6.1,6.4,7.0,9.

10、0,13.5,0,15,類固醇,年齡70歲,沒有潰瘍并發(fā)癥史,抗凝劑,大劑量使用NSAIDs,使用多種NSAIDs,有潰瘍并發(fā)癥史,潰瘍發(fā)生風險的比值比（OR）,3.6,SSRIs,老年患者更易感,O.R.,年齡（歲）,Henry D, Gastroenterol 1993,644例病人與1268例對照研究,2.0,3.0,4.2,Women O.R. 5.4 Men O.R. 1.9,老年人更具危險性,患關(guān)節(jié)炎的可能性大 患其他內(nèi)科疾病的可能性大 使用多種藥物可能性大,在西方國家65歲以上人群 1020%服用NSAIDs,Hp感染增加潰瘍危險性,% 潰瘍病人,NSAID+ Hp+,NSAID

11、+ Hp-,NSAID- Hp+,NSAID- Hp-,O.R. 2.4,O.R. 2.1,Huang et al. Lancet 2001,Meta-analysis of 12 studies consisting of 1901 patients,小劑量阿斯匹林更安全,Kelly JP, BMJ 1996,Multivariate 相對危險度,Plain Enteric-coated Buffered,UGI Bleeding,傳統(tǒng)NSAIDs與阿斯匹林的區(qū)別,Hp Aspirin Hp+Aspirin Hp NSAID Hp+NSAID,3.3(1.7-6.4),3.3(1.7-6.4

12、),8.9(2.6-30.8),23.0(8.4-63.0),11.9(3.1-46.1),13.3(4.4-40.0),1 10 20,Hawkey 1997,相對危險度,應(yīng)用NSAIDs并發(fā)潰瘍的危險因素,年齡 60歲 有消化性潰瘍史 大劑量或應(yīng)用多種NSAIDs 合并使用類固醇藥物 合并使用抗凝劑 伴心血管病或腎病 伴幽門螺桿菌感染,Am J Gastroenterol 1998,減少NSAIDs相關(guān)潰瘍的策略,用非NSAID止痛藥 盡可能小劑量 選擇性COX-2抑制劑 聯(lián)合抗?jié)兯幬?根除幽門螺桿菌,塞來昔布vs雙氯芬酸: P=.002.,天,塞來昔布 100mg Bid (n=545

13、),安慰劑 (n=200),雙氯芬酸 50mg Bid (n=341);Tid(n=199),18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,塞來昔布vs安慰劑: P=.422.,上消化道耐受性復合終點 發(fā)生率(%),1 McKenna F et al. Clin Exp Rheumatol. 2002;20:35-43.,上消化道耐受性復合終點：消化不良、惡 心、腹痛,塞來昔布上消化道耐受性復合終點發(fā)生率較雙氯芬酸降低37%,治療第6周時,上消化道耐受性：塞來昔布明顯優(yōu)于雙氯芬酸,優(yōu)于非選擇性NSAIDs,相對風

14、險 (95% CI),塞來昔布（200-400mg/d）和非選擇性NSAIDs導致的上消化道不良事件比較1,差于非選擇性NSAIDs,1 Moore RA, et al. Arthritis Research NS = 無顯著性. Silverstein et al.JAMA. 2000;284:1247-1255.,COX-2選擇性抑制及是否會導致上消化道臨床事件？,COX-2, 2型環(huán)氧酶; RR, 相對風險; CI, 置信區(qū)間. 羅非昔布25mg與安慰劑對比的雙盲、隨機臨床試驗; 隨訪時間: 2.7年. Lanas A, et al. Gastroenterology. 2007:152

15、:490-97,1. Goldstein JL et al. Presented at: American College of Rheumatology 68th Annual Scientific Meeting; October 17-21, 2004; San Antonio, Tex. Abstract L12.,小腸損傷平均數(shù)（個/人）,下消化道安全性，塞來昔布非選擇性NSAIDs+PPI,塞來昔布 200mg Bid (n=109),布洛芬800mg Tid +奧美拉唑20mg Qd (n=112),安慰劑 (n=113),較布洛芬+奧美拉唑低71%1,低 71%,健康志愿者服用

16、塞來昔布2周，小腸損傷發(fā)生率,408例健康志愿者參加的一項隨機雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究。 分別接受塞來昔布、布洛芬合用奧美拉唑、安慰劑治療2周。 比較各組間小腸粘膜損傷情況。,P.001,P=0.914,預防ASA/NSAID誘發(fā)性潰瘍和并發(fā)癥的效果,PPI對NSAID胃病高危人群的預防作用 顯著降低用NSAIDs 6月后再出血率（4% vs. 19%) New Eng J Med 2001 顯著降低用Aspirin 1年后再出血率（2% vs. 15%) New Eng J Med 2002,質(zhì)子泵阻滯劑(PPIs)的作用,1429 H. pylori陰性受試者 年齡 60歲或具有潰瘍病

17、史,使用NSAID和COX-2抑制劑的高風險患者行PPI聯(lián)合治療,6個月中患者的潰瘍發(fā)病率(%), P .01 vs 安慰劑 P .001 vs 安慰劑,* NSAID, 傳統(tǒng)NSAID或COX-2選擇性抑制劑 + ASA. Scheiman J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1-10.,6個月的潰瘍累計發(fā)生率,Chan FK, et al. Gastroenterol. 2004;127:1038-1043.Chan FK, et al. N Engl J Med. 2002;347:2104-2110.,對有潰瘍出血史的患者，COX-2抑制劑或P

18、PI+NSAID是否足夠好？,潰瘍出血,內(nèi)鏡下潰瘍,所有潰瘍,排除使用小劑量阿司匹林的患者,5,19,24,21,6,26,32,31,0,5,10,15,20,25,30,35,%,賽來昔布,雙氯芬酸+奧美拉唑,H pylori陰性關(guān)節(jié)炎患者的潰瘍出血的復發(fā),N = 273，隨機前，確認所有受試者都存在已治愈的潰瘍并進行HP根除術(shù)。 *P = 0.0004; P = 0.004; 埃索美拉唑+塞來昔布 vs 安慰劑+塞來昔布(對數(shù)秩檢驗). Chan FK, et al. Lancet 2007:369:1621-26.,12個月內(nèi)潰瘍再出血率 (%),關(guān)節(jié)炎和風濕性關(guān)節(jié)炎患者使用塞來昔布

19、與 使用奧美拉唑聯(lián)合雙氯芬酸 的比較研究（CONDOR）：一項隨機性試驗,有臨床意義的上消化道/下消化道事件 (CSULGIE) 的試驗終點,拓展了傳統(tǒng)的“穿孔、梗阻和出血” (POB) 試驗終點 包括下消化道事件（小腸/大腸），如：梗阻、穿孔、出血和有臨床意義的失血 有臨床意義的失血是指：Hgb下降 2g或Hct下降10%,Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37:167174.,CONDOR研究: CSULGIE部分,胃/十二指腸、小腸或大腸的出血 胃出口梗阻 胃/十二指腸、小腸或大腸的穿孔 由消化系統(tǒng)疾患所致的或懷疑源于消化系統(tǒng)的有臨床意義的貧血 HgB下

20、降20 g/L , 或者 Hct下降10% 原發(fā)部位未知的急性消化道出血,Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.,試驗人群,Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37:167174.,OA -骨關(guān)節(jié)炎 RA 風濕性關(guān)節(jié)炎,CONDOR研究: 試驗結(jié)果,諸如穿孔和出血等消化系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率相對較低,Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.,CONDOR研究: 試驗結(jié)果,Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):1731

21、79.,NSAIDs和心血管風險,對于存在心血管疾病風險的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該慎重使用COX-2選擇性抑制劑 可能存在“劑量反應(yīng)” 可能有“更加安全的”療法 沒有證據(jù)顯示阿司匹林能夠消除心血管風險，但消化系統(tǒng)收益卻明顯消弱了 部分非選擇性NSAIDs也有可能增加心血管風險 缺乏適當?shù)难芯?萘普生明顯是個例外 對于任何藥物，都需要權(quán)衡其的潛在風險和收益,綜合分析，不同組合，相互兼顧,Chan FKL, APDW2007,NSAIDs選擇的原則,小劑量ASA預防CV疾患的收益和風險,對于二級預防，抗血小板治療的收益明顯大于風險 對于以往未患病人群進行的初級預防來說，阿司匹林可以降低梗塞事件，但凈收益

22、尚不明確。這種收益需要與其導致的出血風險進行權(quán)衡 Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849-60 ASA =乙酰水楊酸; CV = 心腦血管,使用小劑量ASA的高危患者行PPI治療能夠降低再出血風險,*p=0.008Lai KC, et al. N Engl J Med 2002;346:2033,1年內(nèi)潰瘍并發(fā)癥的再復發(fā)率 (%),14.8,1.6*,ASA + 蘭索拉唑30 mg,ASA + 安慰劑,n=61,n=62,ASA +埃索美拉唑能夠有效阻止?jié)兂鲅膹桶l(fā),Chan et al. N Engl J

23、 Med. 2005;352:238-44,ASA + 埃索美拉唑,氯吡格雷,p=0.001,(95% CI, 0 2.0),(95% CI, 4.1 13.1),8.6,0.7,N=161,N=159,OBERON研究: 服用小劑量阿司匹林的病人使用埃索美拉唑預防消化性潰瘍,目的：對于存在潰瘍風險且服用小劑量阿司匹林的患者，評價埃索美拉唑（20或40mg/d）與安慰劑相比是否能夠降低消化性潰瘍的發(fā)病率 研究設(shè)計：國際性、隨機、盲態(tài)、平行、安慰劑對照試驗 入組標準(至少符合下列1個條件):,Scheiman JM, et al. Heart. 2011; Epub ahead of print.,日均使用小劑量阿司匹林(75-325) 年齡65歲 年齡18歲且存在簡單性消化潰瘍 年齡60歲且使用小劑量阿司匹林