1、新生兒溶血病,新生兒溶血病(Hemolytic disease of newborn HDN）,系指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血;已發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)26個(gè)血型系統(tǒng)中，以ABO血型不合最常見(jiàn)，Rh血型不合較少見(jiàn);,有報(bào)道: HDN均伴有程度不一的高未結(jié)合膽紅素血癥和貧血 ; 膽紅素腦病為HDN最嚴(yán)重的并發(fā)癥;,定義,概述,是由于母嬰血型不合引起的同族免疫性溶血。 胎兒具有從父親遺傳而來(lái)的紅細(xì)胞抗原恰為母親所缺少。 妊娠期，胎兒紅細(xì)胞通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入母體血循環(huán)中，刺激母體產(chǎn)生相應(yīng)的血型抗體，此抗體又可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血循環(huán)中導(dǎo)致胎兒、新生兒體內(nèi)特異性抗原抗體反應(yīng)，使紅細(xì)胞致敏并破壞而溶血。,胎兒從父親

2、遺傳而來(lái)的紅細(xì)胞抗原恰為母親所缺少,胎兒紅細(xì)胞通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入母體血循環(huán)中刺激母體產(chǎn)生相應(yīng)的血型抗體（IgG）。 此抗體又可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血循環(huán)中導(dǎo)致胎兒、新生兒體內(nèi)特異性抗原抗體反應(yīng)，使紅細(xì)胞致敏單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)破壞而溶血。,成因,ABO溶血病的病因和發(fā)病機(jī)制,ABO血型的遺傳 有A基因者稱A型，有B基因者稱B型，同時(shí)有A、B二 個(gè)基因者稱AB型，有H基因而無(wú)A、B基因?yàn)镺型 假如母“O”型，父“A”型（純合子或雜合子）,ABO血型抗體,正常情況下，紅細(xì)胞上缺乏A或B抗原時(shí)，血漿中存在相應(yīng)的抗體即抗A抗體或抗B抗體為天然抗體，以IgM為主，實(shí)質(zhì)是由于機(jī)體與廣泛存在的類(lèi)ABO物質(zhì)接觸產(chǎn)生。

3、如果由于輸血、懷孕或類(lèi)ABO物質(zhì)的刺激使抗體濃度增加，這種免疫抗A或抗B抗體多半為IgG，特別是O型母親。,免疫學(xué)基礎(chǔ),大約0.4 % 5 % 孕婦在孕28 周體內(nèi)胎兒紅細(xì)胞超過(guò)0.05 m l 可被檢出。 在孕34 周可達(dá)到2 % 7 %。 這些被免疫抗體覆蓋的紅細(xì)胞隨之在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)被巨噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞釋放的溶酶體酶溶解而破壞，這一過(guò)程需要含F(xiàn)c受體的巨噬細(xì)胞介導(dǎo)。,新生兒溶血病類(lèi)型,ABO血型不合系統(tǒng) 母親O型， 嬰兒A或B型，占人群2025, 發(fā)病者1 Rh血型不合系統(tǒng) 5種抗原 Cc D Ee 有D抗原：Rh， 無(wú)D抗原：Rh-，0.5% 母親Rh-， 嬰兒Rh 溶血占65 母親

4、Rh（無(wú)E、C），嬰兒Rh+ 溶血占35,ABO血型不合系統(tǒng),A型人的抗B 和B 型人的抗A主要由IgM分子組成,只有少量IgG分子,故A型或B型母親所生嬰兒很少因母子血型不合引起新生兒溶血病。,ABO血型不合系統(tǒng),除紅細(xì)胞外，ABO 血型物質(zhì)還廣泛存在于自然界，母親產(chǎn)生ABO 免疫抗體的途徑有： O型婦女曾經(jīng)接受過(guò)不同血型紅細(xì)胞抗原的刺激，如誤輸ABO 血型不合的血液，或在懷孕、分娩、流產(chǎn)時(shí)，不同血型的胎兒血液進(jìn)入母體； O型婦女曾經(jīng)接受過(guò)非特異性免疫刺激，如預(yù)防接種、某些食物或細(xì)菌的刺激等； O型孕婦曾經(jīng)接受過(guò)含有A或B 血型物質(zhì)的胎兒組織、體液的刺激。因此，ABO溶血病可發(fā)生于第1 胎。

5、,ABO血型不合系統(tǒng),在ABO血型不合的妊娠中，僅10%左右發(fā)生HDN，且其程度較其他血型不合的溶血為輕。目前對(duì)此有以下解釋?zhuān)?來(lái)自母體的免疫抗體在與胎兒紅細(xì)胞接觸前就已被胎兒組織細(xì)胞及體液中的A 或B 抗原物質(zhì)中和，僅少量免疫抗體可與胎兒紅細(xì)胞結(jié)合。 胎兒紅細(xì)胞的抗原數(shù)量較少，不足以與相應(yīng)的免 疫抗體結(jié)合而產(chǎn)生明顯的溶血。,Rh血型不合系統(tǒng),胎兒RBC,母體循環(huán)、致敏,IgM,下一胎RBC,胎盤(pán),IgG,初發(fā),次發(fā),第一胎不發(fā)?。撼醢l(fā)反應(yīng)：慢（26個(gè)月），IgM 下一胎發(fā)?。捍伟l(fā)反應(yīng)：快，IgG 第一胎發(fā)?。?）： 母親輸過(guò)血 外祖母（Rh+)學(xué)說(shuō),Rh血型不合系統(tǒng),發(fā)病率： 白人、黑人及漢

6、族人群Rh陰性率分別為15%、5%和0.33%， 我國(guó)漢族人Rh 血型不合所致HDN 的發(fā)生率明顯低于西方國(guó)家。,Rh血型不合系統(tǒng),影響Rh溶血的危險(xiǎn)因素有二： 母嬰ABO 血型：如果Rh陰性經(jīng)產(chǎn)婦與其所懷的Rh陽(yáng)性胎兒的ABO 血型相合，其發(fā)生Rh溶血危險(xiǎn)性約16%,如果兩者的ABO 血型不合，則其危險(xiǎn)性僅2%。因Rh陽(yáng)性的胎兒紅細(xì)胞進(jìn)入母體后可迅速被抗A 或抗B抗體破壞; 進(jìn)入母體的Rh陽(yáng)性紅細(xì)胞數(shù)量：有報(bào)道進(jìn)入母體的Rh陽(yáng)性紅細(xì)胞0.1ml時(shí)，發(fā)病率約3%，0.1ml時(shí)，發(fā)病率約22%，引起Rh溶血的Rh陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量最少為0.03ml,胎盤(pán)早剝、異位妊娠等產(chǎn)科并發(fā)癥以及羊膜腔穿刺、剖腹產(chǎn)

7、等，可增加胎兒血液進(jìn)入母體的機(jī)會(huì)，故可增加Rh溶血的危險(xiǎn)性。,ABO及Rh以外血型系統(tǒng),以IgG為性質(zhì)的血型抗體幾乎都可以引起HDN , 其中MN 血型占到0.1%。 已被證實(shí)的血型抗原有160 余種,溶血病臨床表現(xiàn),黃疸：由紅細(xì)胞破壞產(chǎn)生大量間接膽紅素所致，因?yàn)樘ケP(pán)有膽紅素代謝能力，故高膽紅素血癥僅見(jiàn)于新生兒。 黃疸多于生后1天內(nèi)出現(xiàn)，之后主要表現(xiàn)為間接膽紅素迅速升高，如伴肝功能損害，也可見(jiàn)直接膽紅素升高；,貧血：由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞致敏紅細(xì)胞所致，部分為血管內(nèi)溶血，當(dāng)紅細(xì)胞破壞速度超過(guò)其生成的能力時(shí)，臨床出現(xiàn)貧血的表現(xiàn),溶血病臨床表現(xiàn),溶血病臨床表現(xiàn),髓外造血：是胎兒對(duì)紅細(xì)胞破壞過(guò)多的代償性

8、反應(yīng)，表現(xiàn)為肝、脾、骨髓等部位紅細(xì)胞增生，出現(xiàn)肝脾腫大，最終可導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓、梗阻，肝實(shí)質(zhì)破壞，肝功能損害。,溶血病臨床表現(xiàn),胎兒水腫： 當(dāng)胎兒血紅蛋白下降至40g/L 以下時(shí)，由于嚴(yán)重缺氧、繼發(fā)于肝功能損害的低蛋白血癥、充血性心力衰竭等，可致胎兒水腫。 門(mén)靜脈和臍靜脈梗阻導(dǎo)致胎盤(pán)灌注下降，也是胎兒水腫的原因,臨床表現(xiàn),Rh與ABO溶血癥臨床比較,RhABO 發(fā)病率少見(jiàn)（15）多見(jiàn)（85） 病情重較輕 蒼白顯著輕 水腫 常見(jiàn)罕見(jiàn) 肝脾大 顯著較輕 第一胎發(fā)病很少（1%）約半數(shù) 下一胎更嚴(yán)重多數(shù)不一定 晚期貧血可發(fā)生很少,ABO血型與抗體,鑒別診斷,先天性腎病 有全身水腫、低蛋白血癥和蛋白尿。

9、無(wú)病理性黃疸和肝脾大。 新生兒貧血 雙胞胎的胎-胎間輸血，或胎-母間輸血可引起。 無(wú)重度黃疸、血型不合及溶血三項(xiàng)試驗(yàn)陽(yáng)性。 生理性黃疸 ABO溶血病可僅表現(xiàn)為黃疸，易混淆。 血型不合及溶血三項(xiàng)試驗(yàn)可鑒別。,產(chǎn)前檢查,常規(guī)檢查孕母ABO 和RhD 血型。 父親是否攜帶母親所缺乏的抗原, 根據(jù)孟德?tīng)栠z傳定律推測(cè)胎兒可能的血型并判斷HDN 出現(xiàn)的危險(xiǎn)程度。 進(jìn)行抗體篩選與鑒定：抗體效價(jià)檢測(cè), IgG 抗A (B) 效價(jià)測(cè)定。 臨床上一般認(rèn)為孕20 周前檢查，但實(shí)際上8 周時(shí)就應(yīng)該開(kāi)始檢查, 因?yàn)榇蠹s5 % 10 % 的孕婦在妊娠8 周時(shí)就可以在血液中找到胎兒紅細(xì)胞。 一旦檢測(cè)陽(yáng)性, 至少2 周進(jìn)行一

10、次檢測(cè), 孕32 周以后每周檢測(cè)一次。,產(chǎn)前檢查,血型不和：在一些血型不和的病例中, 有些效價(jià)非常高,IgG 抗A (B) 效價(jià)可高達(dá)11 024 116384。 如果Rh 血型不和抗體效價(jià)在132 以上,ABO 血型不和抗體效價(jià)在1512 以上, 前一胎為死胎或出現(xiàn)HDN 者, 應(yīng)考慮終止妊娠。 分子生物學(xué)在產(chǎn)前檢查得以應(yīng)用：國(guó)外發(fā)展的較為成熟, PCR - 序列特異性引物(SSP) 技術(shù)從孕16 周孕婦羊水中檢測(cè)胎兒血型基因; PCR - 限制片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFL P) 方法對(duì)RhD 基因分型。,產(chǎn)前治療,治療方法： 在整個(gè)妊娠除進(jìn)行傳統(tǒng)的中西藥治療外, 抗體效價(jià) 12042 時(shí), 可采

11、用血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行血漿置換, 每周1 次, 置換量約為1 000 m l 2 000 m l 血漿, 可迅速降低孕婦體內(nèi)抗體效價(jià)。當(dāng)降低2 個(gè) 3 個(gè)滴度時(shí), 再結(jié)合中西藥治療。,血常規(guī)：紅細(xì)胞，血紅蛋白， 網(wǎng)織紅細(xì)胞 生后第一天正常可達(dá)0.06 有核紅細(xì)胞，血小 板； 母嬰ABO、Rh血型是否不合 血清特異性免疫抗體檢查： 直接抗人球蛋白試驗(yàn) 抗體釋放試驗(yàn)：陽(yáng)性示有血型抗體存在 游離抗體試驗(yàn)： 測(cè)母體血清中有無(wú)血型抗體存在,產(chǎn)后新生兒溶血病診斷,微柱凝膠技術(shù),微柱聚膠實(shí)驗(yàn)原理建立在抗球蛋白實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上, 是紅細(xì)胞 抗原和抗體在凝膠介質(zhì)中發(fā)生凝集, 結(jié)果清楚, 快速, 重 復(fù)性好, 實(shí)驗(yàn)結(jié)果可保

12、存等特點(diǎn)。 直抗、游離抗體、放散液抗體三項(xiàng)試驗(yàn)中有23 項(xiàng)陽(yáng)性時(shí) 可以確認(rèn)為HDN。 如有一項(xiàng)陽(yáng)性,只有放散液抗體陽(yáng)性可以確認(rèn)為HDN 。,靜滴IVIG：可阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細(xì)胞上的Fc受體，阻斷其破壞致敏紅細(xì)胞，抑制溶血過(guò)程。 光照療法：光療原理：未結(jié)合膽紅素IXa Z型 IXa E型，后者屬水溶性，可經(jīng)膽汁排泄到 腸腔隨大便排出，或從尿中排出。 交換輸血,溶血病治療,光照療法,光源：藍(lán)光最好(主峰波長(zhǎng)為425475nm)，也可選擇白光波長(zhǎng)550600nm)或綠光(波長(zhǎng)510530nm)。 方法：?jiǎn)蚊婀獐煼?、雙面光療法、毯式光纖黃疸治療法。 時(shí)間：分連續(xù)和間歇照射。前者為24h連續(xù)照射；后

13、者是照1012h，間歇1421h。不論何法，應(yīng)視病情而定。 光療期間需密切監(jiān)測(cè)血清膽紅素濃度，一般1224h測(cè)定1次，對(duì)溶血病及血清膽紅素濃度接近換血指征者，應(yīng)每46h測(cè)定血清膽紅素和紅細(xì)胞壓積比。光療結(jié)束后，連續(xù)監(jiān)測(cè)2d，以觀察有無(wú)反跳現(xiàn)象。當(dāng)反跳值超過(guò)光療前水平時(shí)，需再次光療。,光照療法,光療注意事項(xiàng) 燈管連續(xù)使用20002500h需更換新燈管。在治療Rh溶血病等重癥高膽紅素血癥時(shí)，應(yīng)更換新燈管。 光療箱要預(yù)熱，待燈下溫度在30左右時(shí)才放患兒入內(nèi)。 用黑色、稍硬不透光紙片或布遮蓋雙眼，尿布遮蓋生殖器。 由于光療時(shí)不顯性失水增加，因此光療時(shí)液體入量需增加1520以ml(kgd)計(jì),光照療法,

14、光療的副作用 目前認(rèn)為光療相當(dāng)安全，基本無(wú)明顯并發(fā)癥。有一些相對(duì)較輕和一過(guò)性的并發(fā)癥。常見(jiàn)表現(xiàn)有發(fā)熱、腹瀉、皮疹、核黃素缺乏、青銅癥及低血鈣等。,換血療法,目的： 糾正貧血，防止心力衰竭 移去抗體，減輕溶血 移去致敏紅細(xì)胞，防止血清膽紅素進(jìn)一步升高 降低血清膽紅素，防止核黃疸,換血療法,指 征： 產(chǎn)前確診為新生兒溶血病，出生時(shí)貧血，（臍血Hb120g/L，水腫、肝脾腫大及心衰）。 經(jīng)綜合治療血清總膽紅素達(dá)到342umol/L（20mg/dl）以未結(jié)合膽紅素為主。 早產(chǎn)兒及前一胎有死胎，全身水腫，嚴(yán)重貧血病史者可放寬換血指征。,換血療法,不同出生時(shí)齡的足月新生兒血清總膽干預(yù)推薦標(biāo)準(zhǔn)(mol/L)

15、,換血療法,不同胎齡/出生體重的早產(chǎn)兒血清總膽干預(yù)推薦標(biāo)準(zhǔn)(mol/L),換血療法,血型選擇： Rh血型不合時(shí)，采用Rh血型與母同型，ABO血型與新生兒同型或O型血。在Rh（抗D）溶血病無(wú)Rh陰性血時(shí)，也可用無(wú)抗D（IgG）的Rh陽(yáng)性血。 ABO血型不合時(shí)，最好采用AB型血漿和O型紅細(xì)胞混合后換血，也可選用O型或與子同型血液換血。,換血療法,血源要求： 洗滌的紅細(xì)胞混懸液 AB型血漿,換血療法,換血量和速度： 150-180ml/kg，換血總量按150180ml/kg，總量約400600ml。輸注速度要均勻，每分鐘約34ml，即200ml/h，總換血時(shí)間為23h。 對(duì)有嚴(yán)重貧血或明顯心衰的患兒

16、，可用血漿減半的濃縮血來(lái)糾正貧血和心衰；對(duì)無(wú)嚴(yán)重貧血或明顯心衰的患兒，在換血前12h應(yīng)輸注1次白蛋白1g/kg，可使膽紅素?fù)Q出量增加40。 若3kg小兒，需2u洗滌紅細(xì)胞混懸液和200ml血漿。,換血療法,換血量： 150-180ml/kg，對(duì)有嚴(yán)重貧血或明顯心衰的患兒，可用血漿減半的濃縮血來(lái)糾正貧血和心衰；對(duì)無(wú)嚴(yán)重貧血或明顯心衰的患兒，在換血前12h應(yīng)輸注1次白蛋白1g/kg，可使膽紅素?fù)Q出量增加40。 若3kg小兒，需2u洗滌紅細(xì)胞混懸液和200ml血漿。,換血療法,換血方法 全自動(dòng)周?chē)茈p管同步換血法。 換入途徑采用較粗頭皮靜脈、手背靜脈等，換出途徑采用橈動(dòng)脈、顳淺動(dòng)脈等。建議常用頭皮

17、靜脈配橈動(dòng)脈。 換出途徑采用股靜脈甚至較粗的四肢淺表靜脈也可，但應(yīng)注意（1）肝素液沖管，尤其是三通管的接頭處需用肝素液浸泡；（2）適度間斷束緊換出靜脈穿刺點(diǎn)上方可保持換出通路的通暢。,換血療法,換血注意事項(xiàng) 換血時(shí)必須嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作。 注意保溫，糾正低氧血癥、低血鈣、低血糖。 換血時(shí)切忌有空氣和凝血塊注入，穿刺管不可開(kāi)口放置在空氣中，因?yàn)榛純嚎摁[可吸入空氣形成氣栓。 換血后注意包扎止血，要每12h檢查1次，觀察有無(wú)出血傾向。因?yàn)榻M織內(nèi)的膽紅素再回入血漿、骨髓或脾臟中的致敏紅細(xì)胞的分解、換入紅細(xì)胞的衰老死亡故8h、24h后再?gòu)?fù)查血清膽紅素濃度（換血后應(yīng)每隔48小時(shí)監(jiān)測(cè)膽紅素濃度一次，因?yàn)槟懠t素有可能在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)反彈4050），觀察回升情況，決定是否需要進(jìn)行第2次換血。加用抗生素3d。,換血療法,換血注意事項(xiàng) 換血時(shí)，要思想集中、操作輕巧、熟記規(guī)程。準(zhǔn)確的量及速度是換血病例成功與失敗的關(guān)鍵。 換血結(jié)束后，繼續(xù)光療，密