1、氯吡格雷抵抗,Clopidogrel Resistance,1,氯吡格雷的重要性,血小板聚集 形成血栓,血小板的粘附和激活 在整個(gè)血栓形成中起最主要的啟動(dòng)作用,血流中的正常血小板,血小板粘附于損傷 的內(nèi)皮表面并被激活,血小板,內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)皮下腔,血小板粘附到內(nèi) 皮下腔,血小板血栓,2,氯吡格雷的重要性,3,Leopold JA, et al. Circulation. 2005; 111: 1097-1099. Serebruany VL, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 246-251. Labarthe B, et al. J Am Coll Car

2、diol. 2005; 46: 638-645. Wiviott SD, et al. Circulation. 2004; 109: 3064-3067. Lau WC, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171. Mobley JE, et al. Am J Cardiol. 2004; 93: 456-458. Lepantalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476-483. ,氯吡格雷抵抗,4,70的冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架為DES（drug eluting stent） in real world DES內(nèi)血栓形成發(fā)生率

3、明顯高于臨床試驗(yàn)結(jié)果1 阿司匹林氯吡格雷是目前冠脈內(nèi)支架尤其是DES置入術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)抗血小板方案2 提前終止上述藥物是DES內(nèi)血栓形成的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素1,3,氯吡格雷抵抗,1. Iakovou I, et al. JAMA. 2005; 293: 2126-2130. 2. Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions. ESC Guidelines. Eur Heart J. 2005. 3. Leopold JA, et al. Circulation. 2005; 111: 1097-1099.,5,Failure of therapy：

4、 在氯吡格雷治療中仍有臨床事件發(fā)生 Resistance： 指氯吡格雷不能達(dá)到預(yù)期的藥效學(xué)作用,定義,Wiviott SD , et al. Circulation. 2004; 109: 3064-3067. Nguyen TA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1157-1164.,6,多數(shù)文獻(xiàn)以氯吡格雷治療后血小板聚集度下降10判定為氯吡格雷抵抗(resistance)或無(wú)效(nor-responder)，10-30%為低效(semi-responder),30%則認(rèn)為有效(responder) 現(xiàn)有資料提示，約10-63%的患者接受常規(guī)氯吡格雷治

5、療（300mg負(fù)荷劑量繼以75mg/d維持）時(shí)不能達(dá)到足夠的抗血小板作用,發(fā)生率,Gurbel PA, et al. Circulation. 2003; 107: 2908-2913. Angiolillo DJ, et al. J Invasive Cardiol. 2004; 16: 169-174. Lau WC, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171.,Mobley JE, et al. Am J Cardiol. 2004; 93: 456-458. Lepantalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476

6、-483. Matetzky S, et al. Circulation. 2004; 109: 3171-3175.,7,Matetzky等1的研究顯示，40的氯吡格雷抵抗患者發(fā)生了缺血性心血管事件，包括：STEMI、ST、ACS等，而其他患者中僅6.7% Muller等2的報(bào)道中2例（105例患者中）支架內(nèi)亞急性血栓形成均為氯吡格雷抵抗患者,臨床意義,1. Matetzky S, et al. Circulation. 2004; 109: 3171-3175. 2. Muller I, et al. Thromb Haemost. 2003; 89: 783-787.,8,發(fā)生機(jī)制,氯吡

7、格雷作用機(jī)理,血小板激活途徑,9,氯吡格雷抵抗或無(wú)效的可能機(jī)制,表1 氯吡格雷抵抗或無(wú)效的可能機(jī)制,Nguyen TA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1157-1164.,10,盡管口服后氯吡格雷的生物利用度與年齡和飲食無(wú)關(guān) 但Taubert等發(fā)現(xiàn)：10位健康受試者，600mg負(fù)荷劑量，抗血小板作用和藥代動(dòng)力學(xué) 最大抗血小板作用與血漿中氯吡格雷原形、羧基化代謝物、巰醇式代謝物的血漿峰濃度以及氯吡格雷與各種代謝物血漿峰濃度之間均存在線性關(guān)系 但不同個(gè)體間血小板抑制程度以及氯吡格雷各種代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)差異卻非常顯著 因此作者分析后認(rèn)為這種個(gè)體間的變異性

8、與藥物吸收有關(guān),發(fā)生機(jī)制：吸收差異,Taubert D, et al. Thromb Haemost. 2004; 92: 311-316.,11,Lau等研究了CYP3A4活性與氯吡格雷抵抗間的關(guān)系 32例擇期行支架置入術(shù)的患者口服常規(guī)劑量氯吡格雷，25位健康受試者口服450mg負(fù)荷劑量： 1.CYP3A4活性與氯吡格雷抗血小板作用間存在明顯的正相關(guān) 2.增加CYP3A4活性的藥物利福平可以明顯改善氯吡格雷抵抗,發(fā)生機(jī)制：肝臟內(nèi)代謝,Lau WC, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171.,（10位健康受試者，同時(shí)服用利福平300mg、2/d和氯吡格雷7

9、5mg/d維持6d后，3例氯吡格雷抵抗和1例反應(yīng)低下的患者變?yōu)閷?duì)氯吡格雷敏感）,提示氯吡格雷抵抗可能與CYP3A4活性低下有關(guān),12,Fontana等1對(duì)健康人群的研究發(fā)現(xiàn)，H2單倍型者對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)性較高，推測(cè)其發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的危險(xiǎn)性可能會(huì)增加且對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)不佳 但是最近von Beckerath等2的研究卻未能證實(shí)上述假設(shè)，416例擬行支架置入術(shù)的患者接受600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量2h后，血小板聚集度的變化在H2和H1單倍型患者之間并無(wú)顯著差異,發(fā)生機(jī)制：P2Y12受體基因型,1. Fontana P, et al. Circulation. 2003; 10

10、8: 989-995. 2. von Beckerath N, et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2005; 16: 199-204.,13,吡格類(lèi)抗真菌藥如伊曲康唑，選擇性免疫抑制劑如環(huán)孢菌素，蛋白酶抑制劑，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如紅霉素，葡萄汁都是潛在的CYP3A4抑制劑，可能會(huì)抑制氯吡格雷的代謝活性 肝素、地高辛、硝苯地平、茶堿、西咪替丁、苯巴比妥，均未見(jiàn)氯吡格雷藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響 同時(shí)食物和制酸劑亦不顯著改變氯吡格雷的生物利用度 ACEI、他汀類(lèi)藥物、受體阻滯劑等不影響氯吡格雷的抗血小板作用；且在近期發(fā)表的ARMYDA-2試驗(yàn)中，氯吡格雷與他汀類(lèi)藥物

11、同時(shí)使用，圍手術(shù)期事件進(jìn)一步減少（危險(xiǎn)性由80%降至50%）,發(fā)生機(jī)制：藥物間相互作用,Lau WC, et al. Circulation, 2003, 107 (1) : 32-37. Havranek EP, et al. J Hypertens. 1999, 17: S57. Patti G, et al. Blood Circulation. 2005; 111: 2099-2106.,14,有研究提示基礎(chǔ)血小板活性、超重、胰島素抵抗以及GPIIIa和GPIa基因型等亦可能與氯吡格雷抵抗有關(guān),發(fā)生機(jī)制：其它,Angiolillo DJ, et al. J Invasive Cardi

12、ol. 2004; 16: 169-174. Lepantalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476-483. Gurbel PA, et al. Blood J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1392-1396.,15,臨床對(duì)策,血小板激活途徑及抗血小板藥物,16,增加氯吡格雷的負(fù)荷劑量可能會(huì)獲得更快、更強(qiáng)的抗血小板作用，減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率 在Gurbel等1研究中600mg負(fù)荷劑量可以使氯吡格雷抵抗的發(fā)生率從32%降至8% 最近Longstreth和Wertz建議2：PCI術(shù)前給予600mg負(fù)荷劑量比300mg更能降低圍手

13、術(shù)期事件發(fā)生率且安全性相似 2005年法國(guó)PCR會(huì)議，ALBION試驗(yàn)：900mg負(fù)荷劑量能更快、更有效的抑制血小板聚集，不良臨床事件也相對(duì)較少，出血并發(fā)癥相似,臨床對(duì)策：氯吡格雷,Gurbel PA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1392-1396. Longstreth KL, Wertz JR. . Ann Pharmacother. 2005; 39: 918-922.,17,靜脈制劑：阿昔單抗(abciximab)，替羅非班(tirofiban)和依替巴肽(eptifibatide) ISAR-REACT：2159例擇期行PCI的低、中?；?/p>

14、者，600mg阿昔單抗，阿昔單抗無(wú)助于降低30d內(nèi)MACE，且重度血小板減少發(fā)生率明顯增加1 ISAR-SWEET：擇期行PCI的糖尿病冠心病患者，用藥方案同ISAR-REACT，聯(lián)合應(yīng)用阿昔單抗對(duì)1年內(nèi)死亡率和MI發(fā)生率也無(wú)明顯影響2 CLEAR-PLATELETS：PCI術(shù)后即刻給予氯吡格雷（300mg或600mg負(fù)荷劑量）的基礎(chǔ)上，聯(lián)合依替巴肽可以進(jìn)一步降低血小板聚集以及支架術(shù)后的心肌標(biāo)記物3,臨床對(duì)策：GPIIb/IIIa受體拮抗劑,1. Kastrati A, et al. N Engl J Med. 2004; 350: 232-238. 2. Mehilli J, et al.

15、Circulation. 2004; 110: 3627-3635. 3. Gurbel PA, et al. Circulation. 2005; 111: 1153-1159.,18,Prasugrel(CS-747，Lilly公司): I期臨床試驗(yàn)顯示，該藥對(duì)血小板活性的抑制是氯吡格雷的2倍，且個(gè)體間變異小，發(fā)生無(wú)反應(yīng)或低反應(yīng)的幾率較低，該藥正在進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)（TRITON TIMI-38試驗(yàn)） AstraZeneca、Pfizer等公司的新型ADP拮抗劑也即將面世,臨床對(duì)策：新型ADP拮抗劑,19,2004年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)學(xué)術(shù)會(huì)議 Serebruany醫(yī)生指出，關(guān)于患者對(duì)于氯吡格雷的個(gè)

16、體差異的報(bào)道是由經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使進(jìn)行的，而不具備任何學(xué)術(shù)基礎(chǔ) 他說(shuō)：“氯吡格雷目前受到了攻擊。氯吡格雷由于在整個(gè)市場(chǎng)占據(jù)主導(dǎo)地位而收到攻擊，他們不再需要對(duì)氯吡格雷進(jìn)行太多的研究了。因此Sanofi減少了在它的研究上的花費(fèi)，而研究人員對(duì)此感到不滿，因?yàn)樗麄兊难芯拷?jīng)費(fèi)被削減了。因此這件是純粹是歸因于錢(qián)?！?Kaul：我同意他關(guān)于氯吡格雷耐藥性不是科學(xué)范疇的說(shuō)法，更多原因是在商業(yè)的壓力下進(jìn)行的。 Kaul指出這并不是一個(gè)新概念。當(dāng)阿司匹林是市面上唯一一個(gè)抗血小板藥物時(shí)，沒(méi)人討論阿司匹林的耐藥性。然后氯吡格雷面市了，一夜之間阿司匹林的耐藥性成了一個(gè)問(wèn)題?，F(xiàn)在又有了其它新型的拮抗劑浮出水面，因此人們突然開(kāi)始談?wù)撈鹇冗粮窭椎哪退幮詠?lái)。他補(bǔ)充說(shuō)：好吧，氯吡格雷的耐藥性是一種現(xiàn)象，但我們并不知道這與臨床狀況是否相關(guān)。,存在問(wèn)題,Serebruany VL, et al. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol. 2005; 45