1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室徐朝陽、生化遺傳病、DNA、Protein、RNA、基因變異可引起蛋白質(zhì)的相應(yīng)變化，基因變異、蛋白質(zhì)變化、輕微變異可引起多態(tài)性，嚴(yán)重變異可表現(xiàn)為生化遺傳病，缺乏蛋白質(zhì)影響機體的差異， 生化遺傳病分子病(molecular disease )，3，4，5，1，輸送性蛋白病，免疫蛋白缺陷癥，凝血因子缺乏癥，膜轉(zhuǎn)波特酒病，受體蛋白病異常血紅蛋白病珠蛋白結(jié)構(gòu)異常珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白合成速度變化，一，正常血色素的分子結(jié)構(gòu)，血色素雙鏈或類鏈(，)，二，人珠蛋白基因及其表達(dá)，地中海貧血，異常血紅蛋白病，地中海貧血，三，血色素病種類，長型血紅細(xì)胞貧血癥血色素m病不穩(wěn)定血色素病氧親和力異常

2、的血色素病。 的雙曲馀弦值。 的雙曲馀弦值。 的雙曲馀弦值。 的雙曲馀弦值。 的雙曲馀弦值。 的雙曲馀弦值。 的雙曲馀弦值。結(jié)構(gòu)異常、數(shù)量異常、1 .異常血紅蛋白病、常見異常血紅蛋白病異常血紅蛋白病的發(fā)生機制遺傳方式：a、血紅細(xì)胞長變HbSHbS、長形血紅細(xì)胞性狀HbAHbS、正常個體HbAHbA、分子反應(yīng)歷程：a226谷氨酰胺巴爾、基因型，該血色素分子的表面電荷改變，溶解度降低。 在氧分壓低的毛細(xì)血管中，溶解度低的bS聚合形成膠凝作用的棒狀結(jié)構(gòu)，使血紅細(xì)胞呈長狀。 長細(xì)胞球可引起血液粘性增加，容易堵塞微血管，造成散發(fā)性組織氧虧損甚至壞死，產(chǎn)生筋骨骨痛、腹痛等危險圖像。 長型細(xì)胞球的變形能力降

3、低，通過狹窄的毛細(xì)血管的話很難變形，擠出時容易破裂，會引起溶血性貧血。 在主要的臨床癥狀、長型細(xì)胞球貧血癥的發(fā)病機制、b .血色素m病、遺傳學(xué)AD發(fā)病機制(87His，92His)(58His，63His )中HisTyr將血紅素的二價鐵元素絡(luò)離子(Fe2 )的一部分轉(zhuǎn)化為昂貴的鐵元素絡(luò)離子(Fe2 )，而臨床上血色素降低了載氧能力c .由于不穩(wěn)定的血色素病、血色素不穩(wěn)定，易在自發(fā)或氟化劑的作用下變性，從而形成變性串珠小體(Heinz小體)。 Heinz小體附著在胞質(zhì)膜上的正絡(luò)離子滲透性增加，使血紅細(xì)胞變形性降低，因此在通過微循環(huán)時會被阻礙破壞，導(dǎo)致血管內(nèi)、外溶血。 由于肽鏈上氨基酸取代，、導(dǎo)

4、致血色素分子與氧的親和力升高或降低，氧輸送功能發(fā)生變化。、親和力變高，親和力降低，輸送到組織的氧量減少，引起血紅細(xì)胞增加癥。 動脈血氧飽和度下降，重癥病例會引起噻菌靈癥狀。、Hb Yakima、Hb Kansas、d .氧親和力異常的血色素病、1、2、3、4、全查詢密碼突然變異、置換突然變異、融合突然變異、移位突然變異、1.2異常血紅蛋白病.6.726.63.129 .正常氨基酸、谷.谷組.谷、正常密碼子、 中文翻譯：鹽化學(xué)基排列，正常血色素，AAA UAC CGU UAA GGU GGA GCC UCC，切片干酪(結(jié)束)， aaauaccgu Hb Comstant，干酪乳桿菌素，c .終止

5、加密突然變異，b .移位查詢密碼突然變異，鹽化學(xué)基序列，144 145 146 147，Hb tak，HbA，aaguau萊斯正丁酸集團蘇，c .調(diào)整查詢密碼突然變異， 例如， Hb Leidon 6谷0 Hb Lyon 17萊0，18巴0 Hb Grady 116-118插入谷氨酰胺，Hb Lepore :非鏈接，d .融合突然變異Cooley說一個人的嬰兒子患貧血，伴有核血紅細(xì)胞增加癥在希臘等地中海地區(qū)也相繼發(fā)現(xiàn)并報告了類似疾病，由于該病首先在地中海地區(qū)發(fā)現(xiàn)，所以缺少被稱為地中海貧血的2個基因鏈完全不能合成者為0地貧。 地中海貧血(地貧)類型為： 4個基因缺失珠蛋白缺失4/高氧親和力組織的

6、重度氧虧損，A.Hb Barts胎兒水腫綜合征，3個缺失4，b .血色素h病(0/)，高氧親和力組織的氧虧損，h包涵體溶血貧血重癥地貧： (00，00 )輕度地貧： (0A，0A，0A ) 中型地貧：(高f ) (高f )，)遺傳性胎兒血色素持續(xù)增多癥(HbF22 )，組織缺氧，促進紅紫素分泌細(xì)胞，刺激骨髓增生，骨損傷減輕，出現(xiàn)鼻潰瘍腫、上頜前突、頭大額隆等特殊“地中海貧血貌”。 b .中間型地中海貧血是地中海貧血基因的純合體，患者的基因型通常為(高f ) (高f )或。 患者的癥狀介于重癥和輕量之間，所以被稱為中間型。 c .輕量地中海貧血發(fā)生在0或地中海貧血基因的異型合子，無臨床癥狀。 d

7、 .遺傳性胎兒血色素持續(xù)增多癥、HbF22遺傳缺陷引起的基因表達(dá)受到抑制，但鏈合成異常增高，使成人血紅細(xì)胞內(nèi)的胎兒血色素HbF持續(xù)增加。 2.3地中海貧血的分子反應(yīng)歷程，地中海貧血的分子反應(yīng)歷程，地中海貧血的分子反應(yīng)歷程，基因缺失：主要，缺失型地中海貧血基因變異：非缺失型地中海貧血，基因缺失基因變異：主要，查詢密碼序列變異轉(zhuǎn)錄控制序列突然變異(TATA box) RNA加工和修飾信號序列突變(GT-AG接頭)，2 .長型紅細(xì)胞貧血的特征。 3 .地中海貧血的類型和特征。 1、血色素的分子結(jié)構(gòu)及其發(fā)育進程、小結(jié)、3、4、5、1、2、6、免疫蛋白缺陷病、凝血因子缺陷病、膜反波特酒病主要臨床表現(xiàn)為反

8、復(fù)自發(fā)性，或輕微損傷后出血不止，出血部位廣泛，體表、體內(nèi)任何部位均可出血，皮膚、黏膜、肌肉內(nèi)或器官內(nèi)如關(guān)節(jié)腔出血可引起關(guān)節(jié)積血。 經(jīng)常反復(fù)發(fā)生，可涉及全身各部位。 血友病的類型和反應(yīng)歷程、血友病a、血友病b、血友病c、凝血因子缺乏、凝血因子缺乏、，4，5，1， Chapter 01分子病，遺傳型無丙種球蛋白血癥，分類：有兩種遺傳型，即性連鎖隱性遺傳(Bruton病)和常染色體隱性遺傳，前者由女性傳遞，僅由男性發(fā)病，后者無性別限制。 發(fā)病機制：由于某些抑制因子的存在，阻礙b淋巴細(xì)胞分化成熟，不能形成漿細(xì)胞，引起IgM、IgG、IgA合成障礙。 臨床表現(xiàn)：主要為反復(fù)感染。 部分病兒發(fā)生類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)

9、炎，經(jīng)IgG替代治療后關(guān)節(jié)炎可緩解。 也會發(fā)生白血病和淋巴瘤。在體格檢查中發(fā)現(xiàn)扁桃體和淋巴結(jié)欠缺或者很小。 預(yù)后：若不積極治療，約半數(shù)于10歲前死亡。、3、5、1、6、4、免疫蛋白缺陷癥、凝固因子缺乏癥、膜轉(zhuǎn)波特酒病、受體蛋白病、膠原蛋白病、轉(zhuǎn)波特酒蛋白病、Chapter 01 CFTR的功能尚不明確，但顯然是cAMP調(diào)節(jié)的氯元素絡(luò)離子通道的一部分囊性纖維化(cystic fibrosis，CF )、發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)，全身外分泌腺細(xì)胞分泌粘液是積存在導(dǎo)管和腺泡的堵塞和感染累及呼吸機、消化道、汗腺，男性患者伴有先天性雙側(cè)輸精管缺損，囊性纖維化(CF )是白人中最常見的壽命。 1、6、5、免疫蛋

10、白缺陷癥、凝血因子缺乏癥、膜轉(zhuǎn)波特酒病、受體蛋白病、膠原病、轉(zhuǎn)波特酒蛋白病、Chapter 01凝血因子缺乏癥、膜轉(zhuǎn)波特酒病、受體蛋白病、膠原病、輸送性蛋白病、Chapter 01分子病， 家族性膽固醇高血癥、遺傳學(xué)本癥是一種常染色體顯性遺傳，LDL受體基因定位于19p13.1-p13.2 . LDL基因突變包括堿基置換、插入、缺失等，其中以鹽化學(xué)基缺失居多。 臨床表現(xiàn)家族性膽固醇高血癥脂肪沉積于關(guān)節(jié)、眼瞼等，先天性代謝癥、糖代謝障礙、氨基酸代謝障礙、核酸代謝障礙、Chapter 02酶催化劑蛋白癥、1 .半乳糖血癥、遺傳學(xué)半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GPUT )、發(fā)病機制、半乳糖和1磷酸半乳

11、糖蓄積于血中1磷酸半乳糖在腦和腎蓄積，分別引起智力殘疾、肝損傷，進而引起肝硬化和腎功能故障等。 診斷實驗室檢測酶活力血和尿中半乳糖濃度血紅細(xì)胞中半乳糖一磷酸的含量，臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為患兒乳糖不耐癥、嬰兒哺乳后嘔吐、拉肚子，并出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育不全等。 確診為預(yù)防和治療后立即停乳，代替豆?jié){。 重癥病例應(yīng)每天監(jiān)測尿內(nèi)半乳糖水平. 新生兒普查可以早期診斷。 羊水細(xì)胞球和絨毛細(xì)胞球培養(yǎng)物的酶催化劑學(xué)分析可進行產(chǎn)前診斷。 2 .葡萄糖-6-磷酸黃素脫氫酶缺陷癥、遺傳學(xué)x連鎖不完全顯性、基因定位于Xq28、G6PD缺陷。發(fā)病機制G6PD 6-p-glucose GSH、G6PD缺陷導(dǎo)

12、致GSH生成減少，細(xì)胞球抗氧化損傷能力降低，引起紅胞質(zhì)膜損傷。 血色素鏈的93位半胱氨酸巰基化學(xué)基氧化，四聚體解離，形成Heinz小體，降低血紅細(xì)胞變形能力，破壞而溶血。 蠶豆、伯氨基喹啉等氧化物豐富，服用后可加重該病。 臨床表現(xiàn)分布具有世界性，我國主要分布于長江以南，特別是廣東。 多見于10歲以下的兒童，15歲為發(fā)病高峰。 發(fā)病輕重與吃蠶豆無關(guān)，一般在吃蠶豆后12天內(nèi)發(fā)病，早期患者常出現(xiàn)全身不適、食欲不良、發(fā)熱、眩暈等酷似肝炎的癥狀。 嚴(yán)重患者大量血紅細(xì)胞破壞釋放膽色素，可引起黃疸、濃茶血色素尿、肝脾腫大，有惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀，若搶救不及，發(fā)病后12天內(nèi)領(lǐng)便當(dāng)。核酸代謝障礙、糖代謝障礙

13、、氨基酸代謝障礙、Chapter 02酶催化劑蛋白病、苯丙酮尿癥(Phenylketonuria )、遺傳學(xué)常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病、疾病基因位于12q24.1。 發(fā)病機制PKU患者的PAH突變型基因缺乏患者肝臟內(nèi)PAH，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)換成酪氨酸，后者轉(zhuǎn)換成苯焦磷酸與乳酸，蓄積于體內(nèi)，增加血液和尿中苯丙氨酸及其誘導(dǎo)體排出。 國外的發(fā)病率約為1/45001/100000，中國的發(fā)病率約為1/16500。 臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲緩，皮膚、頭發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈紅褐色，癲癇，濕疹，有特殊鼠樣臭味尿。 患兒出生后如果不早期接受低苯丙氨酸飲食治療，會出現(xiàn)不可逆的腦損傷和嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙。 臨床

14、表現(xiàn)，PKU患者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈紅褐色，臨床表現(xiàn)新生兒篩選酶催化劑學(xué)分析DNA分析，診斷，目前臨床上常在嬰兒出生后立即進行PKU篩選，一經(jīng)肯定即給患兒斷奶，低苯丙氨酸水解作用丁禁食、禁乳、治療、預(yù)防：右1為PKU患者左1為其妹妹，產(chǎn)前診斷后診斷為患者，出生后低苯丙氨酸飲食，達(dá)臨床治愈。氨基酸代謝障礙、糖代謝障礙、核酸代謝障礙、Chapter 02酶催化劑蛋白病、肌氨酸磷酸核糖轉(zhuǎn)換酶缺陷病、Lesch-Nyhan sydrome遺傳學(xué)疾病是肌氨酸磷酸核糖轉(zhuǎn)換酶(HGPRT ) 缺陷病發(fā)病機制HGPRT是體內(nèi)核酸修復(fù)合成路線的重要酶催化劑，其缺陷阻礙黃嘌呤、鳥嘌呤向?qū)?yīng)的核苷酸轉(zhuǎn)化，基質(zhì)堆積在體內(nèi)，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)上，引起發(fā)病，臨床表現(xiàn)、患者一般為男性，出生后3-4個月開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重不安煩躁約1歲后出現(xiàn)舞蹈樣手足徐動，肌張力高，下肢呈剪刀樣