1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷和治療進(jìn)展，174家醫(yī)院風(fēng)濕性免疫科林志翔、概念系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE )通過血清中以抗核抗體為代表的多種自身抗體介導(dǎo)，顯著表現(xiàn)免疫性炎癥，累及多系統(tǒng)彌漫性結(jié)締組織病。 診斷和治療思維方法： 1、可疑表現(xiàn)2、明確診斷3、做評(píng)估SLE疾病嚴(yán)重程度和活動(dòng)性4、制定SLE常規(guī)治療方案5、處理難特羅爾病例6、應(yīng)急機(jī)制SLE重癥7、處理藥物不良反應(yīng)8、SLE患者面臨的特殊情況，如宮內(nèi)孕、手術(shù)等， 病因和發(fā)病多年的大量研究表明，SLE的發(fā)病可能與遺傳、免疫失調(diào)、內(nèi)分泌異常及環(huán)境要素有關(guān)。 臨床特征(1)發(fā)病率SLE好發(fā)于育齡婦女

2、，多見于15-45歲，女性男性比例為791。 SLE的流行病學(xué)是美國很多地區(qū)的調(diào)查報(bào)告，其感染率為14.6122/10萬人，中國大系列的一次調(diào)查在上海紡織女工中進(jìn)行，其感染率為70/10萬人，女性中達(dá)到115/10萬人。 (2)臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。 SLE的自然過程多表現(xiàn)為病情惡化和緩和的交替。 多呈隱蔽發(fā)病，起初可達(dá)12個(gè)系統(tǒng)，并呈輕度關(guān)節(jié)炎、皮疹、隱蔽性腎炎、血小板減少性紫癜等，部分患者長期穩(wěn)定于亞臨床或輕度狼瘡，部分患者由輕量變?yōu)橹匕Y狼瘡，多數(shù)患者由輕量出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，部分患者在發(fā)病時(shí)可達(dá)多個(gè)系統(tǒng)各臨床表現(xiàn)的發(fā)生率如表1所示。 (3)實(shí)驗(yàn)室檢查免疫功能有無異常、自身抗體陽性、炎癥指標(biāo)的變化

3、及相關(guān)器官功能故障等，對SLE的診斷至關(guān)重要。 1、血、尿常規(guī)2 .補(bǔ)體、血沉、c反應(yīng)蛋白、蛋白質(zhì)陽離子電泳； 3 .肝、腎功能檢查、24尿蛋白定量和次黃嘌呤醇清除率測定、腎穿刺活檢、心電圖和超聲波檢測、胸部放射照相、肺功能測定、頭部CT或MRI、骨髓穿刺涂膜； 抗核抗體和各種自身抗體，特征是抗ds-DNA和抗Sm抗體是SLE的特異性抗體。 診斷點(diǎn)(1)可疑條件(2)確診標(biāo)準(zhǔn)(3)sle癥狀活動(dòng)性和輕度(4)評(píng)估預(yù)后，診斷點(diǎn)(1)是多系統(tǒng)損害表現(xiàn)(具有上述2個(gè)以上系統(tǒng)的癥狀)和自身免疫證據(jù)的人：原因不明的多發(fā)和反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎，往往是多種多樣的。 持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的胸膜炎，不發(fā)生畸形，心

4、包炎抗生素和抗結(jié)核治療無法治愈的肺炎等原因無法解釋的皮疹、網(wǎng)狀青紫、雷諾現(xiàn)象腎臟疾病和原因不明的蛋白尿持續(xù)的血小板減少性紫癜或溶血性貧血； 反復(fù)出現(xiàn)原因不明的肝炎自然流產(chǎn)、深靜脈血栓形成和腦血管意外發(fā)作等。 必須警惕狼瘡的可能性。 (二)確診標(biāo)準(zhǔn)： 1、目前美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)普遍采用1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。 作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的11個(gè)項(xiàng)目中，符合4個(gè)項(xiàng)目或者4個(gè)項(xiàng)目以上的項(xiàng)目，在排除感染、腫瘤等結(jié)締組織病之后，可以診斷SLE。 看時(shí)間訂正。表： 1997年美國風(fēng)濕協(xié)會(huì)修訂的系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)，2，2009系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際臨床合作組(SLICC )修訂的ACR系統(tǒng)性紅斑狼瘡分

5、類標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)1 .急性或亞急性皮膚性狼瘡2 .慢性皮膚性狼瘡3 .口腔/鼻潰瘍4 .沒有留下瘢痕的脫毛5內(nèi)科醫(yī)生觀察到兩個(gè)以上的關(guān)節(jié)腫脹或者伴有朝霞的關(guān)節(jié)觸痛6 .漿膜炎7 .用腎臟：尿蛋白/肌酸酐比(或24小時(shí)尿蛋白)訂正，發(fā)現(xiàn)至少500mg蛋白/24小時(shí)，或血紅細(xì)胞管型8 .神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇癥發(fā)作，精神病， 多發(fā)性單神經(jīng)炎腦炎(急性精神混亂狀態(tài)9 .溶血性貧血10 .白細(xì)胞減少(至少一次4000/mm3 )或淋巴細(xì)胞減少(至少一次1000/mm3)11 .血小板減少(至少一次100， 000/mm3)，高于免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室參考值范圍2次)3.抗sm陽性4 .抗磷脂復(fù)合物抗體狼瘡抗凝血物陽性梅毒

6、血清學(xué)試驗(yàn)假陽性抗心磷脂復(fù)合物抗體-至少兩倍正常值或中高滴度抗b2糖蛋白1陽性5 .低補(bǔ)體低C3低C4低CH506 .無溶血性貧血者，直接coombs試驗(yàn)陽性， 患者滿足以下條件至少1個(gè)2 .患者滿足分類標(biāo)準(zhǔn)中的4個(gè)，其中包括至少1個(gè)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1個(gè)免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。 (3)SLE的病情活性和病情輕重程度的評(píng)價(jià)： 1、SLE的活性標(biāo)準(zhǔn)各種SLE的臨床癥狀，特別是最近出現(xiàn)的癥狀，或者許多與SLE相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，都可以提示疾病的活動(dòng)。 其中，有發(fā)熱關(guān)節(jié)痛皮疹口腔潰瘍或大量脫發(fā)血沉增速(30mm/h )，低補(bǔ)體血癥血細(xì)胞減少(4109/L )，低白蛋白血癥(35g/L)LE細(xì)胞球陽性。 9個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中3個(gè)以上

7、的陽性者可以判定SLE活動(dòng)期間。 國際上通用的一些SLE活動(dòng)性判據(jù)包括SLEDAI、SLAM、OUT等。 其中SLEDAI最常用(見表)，其理論總積分為105分，積分在20以上者提供了明顯的活動(dòng)。 表臨床SLEDAI積分表積分，臨床表現(xiàn)8，癲癇發(fā)作：新近發(fā)作，代謝、感染、藥物所致8，精神癥狀：嚴(yán)重紊亂妨礙正?；顒?dòng)。 排除尿毒癥、藥物影響8、器質(zhì)性腦?。褐橇Φ母淖儼橛腥∠蛄Α⒂洃浟蚱渌悄芄δ艿膿p害，反復(fù)出現(xiàn)不定的臨床癥狀，至少云同步有以下兩種：感覺障礙、不統(tǒng)一的語言、失眠或白天打盹、精神運(yùn)動(dòng)性活動(dòng)或代謝、感染、藥物所致8， 除視覺感知損傷以外的顱神經(jīng)病變：累及顱神經(jīng)的新出現(xiàn)的感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病

8、變8、狼瘡性頭疼：嚴(yán)重的持續(xù)性頭疼、麻醉性止痛藥無效8、腦血管事故：新出現(xiàn)的腦血管事故。 動(dòng)脈硬化8，脈管炎：有潰瘍壞疽觸痛的手指小結(jié)節(jié)，甲周破片狀梗塞，出血或活檢，血管造影證明4，關(guān)節(jié)炎： 2個(gè)以上關(guān)節(jié)痛和炎性體征壓痛，腫脹，滲出4，肌炎：近端肌痛或無力伴CPK結(jié)石，感染及其他原因4，蛋白尿： 0.5g/24h，新出現(xiàn)排除感染2，脫發(fā)：新出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的異常斑片狀或分散性脫發(fā)2，新出現(xiàn)的皮疹：新出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的炎癥性皮疹2胸膜炎：胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、滲出或胸膜肥厚1，發(fā)熱：體溫38以上，排除感染原因1，血小板減少：小于100 x109/L 1，白細(xì)胞減少： 3.0 x 109/l 12、SLE

9、癥狀輕重程度的評(píng)價(jià)輕度、重癥、狼瘡危險(xiǎn)影像；1 )輕度SLE，SLE診斷明確或高度懷疑，臨床癥狀穩(wěn)定，SLE可觸及靶器官(包括腎臟、血液系統(tǒng)、肺、心臟、消化系統(tǒng)、神經(jīng)中樞；2 )重癥SLE可觸及冠狀動(dòng)脈血管疲勞、心內(nèi)膜炎、心肌包括惡性高血壓在內(nèi)的肺：肺動(dòng)脈高壓、肺出血、肺炎、肺梗塞、肺萎縮、肺間質(zhì)纖維化消化系統(tǒng)：腸系膜血管炎、急性胰腺炎血液系統(tǒng)：溶血性貧血、粒細(xì)胞減少(WBC 1，000/mm3 )、血小板減少(50，000/mm3 )、血栓性血小板減少性紫癜、動(dòng)靜脈血栓形成； 腎臟：血管球腎炎不持續(xù)緩解，包括急進(jìn)性血管球腎炎、腎病綜合征神經(jīng)系統(tǒng)：痙攣、急性意識(shí)障礙、昏睡、腦血管意外、橫斷性脊

10、柱炎、單神經(jīng)炎/多神經(jīng)炎、精神性發(fā)作、脫髓鞘綜合征等：皮膚血管炎、彌漫性嚴(yán)重皮損、潰瘍、大皰、肌炎、非感染性高燒等。 (3)狼瘡危象是指威脅急性的生命的嚴(yán)重SLE :急進(jìn)性狼瘡性腎炎、嚴(yán)重神經(jīng)中樞障礙、嚴(yán)重溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞缺乏癥、嚴(yán)重心臟障礙、嚴(yán)重狼瘡性肺炎、嚴(yán)重狼瘡性肝炎、嚴(yán)重血管炎等。 (四)預(yù)后生存期成活率(%) 1 97 5 95 10 90，急性型發(fā)病急驟加重，多種器官累及發(fā)展迅速，預(yù)后差的亞急性型發(fā)病遲緩，多器官損傷，病程反復(fù)迂回，時(shí)間輕，時(shí)間重，慢性型發(fā)病隱匿，病變多局限于皮膚只要早期診斷，特羅爾首發(fā)急性期，長期預(yù)后良好。 在很多發(fā)達(dá)國家10年的成活率達(dá)到了9

11、5%。 SLE死亡的原因：腎功能衰竭，嚴(yán)重腦埕害，心力衰竭，以及各種嚴(yán)重感染和混合感染。 死亡病例中，與SLE自身有關(guān)的約50種，尤其是各種壓電石英源性疾病，如肺炎、敗血癥、上消化道出血、胃腸穿孔是死亡的重要原因。 因此，應(yīng)該對SLE積極治療，但不能過度使病情惡化，使其不致死亡。 圍絕經(jīng)期以后很少復(fù)發(fā)。 治療(1)一般治療(2)分型治療(3)特殊治療(4)起居飲食(5)治療宮內(nèi)孕分娩，治療可考慮如下：消除誘因，避免日曬，停止可疑藥物，預(yù)防感染等各種免疫抑制劑，血漿置換等免疫異常的抗變態(tài)反應(yīng)及非甾類化合物性抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素對臟器功能代償治療對腎功能衰竭者進(jìn)行腎透析，循環(huán)功能故障給予前列腺素等

12、。 治療的基本原則(參照表4 )，治療方法(參照表5 )。 (1)一般治療(1)宣傳：正確認(rèn)識(shí)疾病，消除恐懼心理，理解有規(guī)律的用藥意義，強(qiáng)調(diào)長期隨訪的必要性。 避免過度暴露紫外光，使用防紫外輻射用品，避免過度疲勞，自我認(rèn)識(shí)疾病活動(dòng)征象，配合治療，按醫(yī)囑，定期隨訪。 (2)注意對癥治療和消除影響疾病預(yù)后的各種因素，如高血壓聯(lián)特羅爾，預(yù)防各種感染。 (二)分型治療： (1)輕型SLE治療：有狼瘡活動(dòng)，但癥狀輕，僅呈抗過敏、皮疹、關(guān)節(jié)炎或輕度漿膜炎，無明顯的內(nèi)臟障礙者。 非甾類化合物類消炎藥(NSAIDs )可用于關(guān)節(jié)腫痛的康特羅爾。 服用時(shí)留心消化性潰瘍、出血、腎、肝功能等副作用。 如果選擇性地抑

13、制COX-2的NSAIDs，這方面的副作用就會(huì)減少。 抗瘧疾藥能特羅爾皮疹，減輕光易感性，為常用量氯喹0.25/d或羥氯喹0.4mg/d。 主要副作用為眼底病變，用藥超過6個(gè)月者可停藥，1個(gè)月視力明顯下降者應(yīng)檢查眼底，查明原因。另外，有心臟病史的人，特別是有心動(dòng)過緩或搖滾樂的人，禁止使用抗瘧疾藥，短期內(nèi)局部使用甾類化合物軟膏治療皮疹，但是臉部必須盡量不使用強(qiáng)力的荷爾蒙激素類外用藥，療程通常超過2周，要不得少量的荷爾蒙激素(例如潑尼松龍10mg/d ) 權(quán)衡利弊，可采用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。 輕量級(jí)SLE因過敏、感染、宮內(nèi)孕生產(chǎn)、環(huán)境變化等因素而惡化，應(yīng)引起嚴(yán)重狼瘡的危險(xiǎn)。

14、(2)重癥SLE的治療：誘導(dǎo)緩解與強(qiáng)化療法兩階段糖皮質(zhì)激素：一般重癥SLE的標(biāo)準(zhǔn)接觸劑量為潑尼松龍1 mg/kg，每日一次，病情穩(wěn)定后2周或療程8周內(nèi)，以每12周減少10%的速度開始逐漸減量，每日潑尼松減藥中病情不穩(wěn)定，可暫時(shí)維持原劑量，適當(dāng)增加接觸劑量，或聯(lián)合免疫抑制劑治療，可選擇環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制劑之一。 在出現(xiàn)重要器官累及的SLE乃至狼瘡危險(xiǎn)區(qū)時(shí)，可用大接觸劑量(2mg/kg/d )甚至甲潑尼龍(MP )沖擊治療，MP能達(dá)到5001000mg，每日1次，加5%葡萄糖250ml，荷爾蒙激素緩慢應(yīng)將血壓、血糖、血鉀元素、血脂、骨密度、胸片等作為評(píng)價(jià)基線記錄，并定期隨訪。

15、大量MP沖擊療法的常見副作用是臉紅、失眠、頭疼、乏力、血壓上升、短暫血糖上升。 重癥的副作用有感染、上消化道大出血、水奈金屬釷潴留、高血壓發(fā)病誘發(fā)、癲癇大發(fā)作誘發(fā)、精神癥狀、心律不齊等，需要緩慢靜脈滴注，且在用藥前必須留心水電解質(zhì)與酸堿平衡。 環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺沖擊療法： 0.751.0g/m2體表面積，加入生理鹽溶液200ml靜脈滴注，1次/34周。 多數(shù)患者612個(gè)月后病情緩解，進(jìn)入堅(jiān)固的治療階段，約1次/3個(gè)月維持三年五載。 治療過程中注意不要白細(xì)胞過低，要求白細(xì)胞在3.0109 /L以上。 環(huán)磷酰胺沖擊治療的副作用主要有骨髓抑制、二次感染、性腺抑制(尤其是女性卵巢衰竭)、胃腸反應(yīng)、脫發(fā)

16、、肝功能故障、少見的長期致癌作用(主要是淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤)、出血性膀胱炎、膀胱纖維化。 硫唑嘌呤：療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療法，用法： 12.5mg/kg/d，常用量50100mg/d，分12次口服。 副作用包括骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、肝功能故障等，對少數(shù)硫唑嘌呤極為敏感的人用藥后短期出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)和造血危險(xiǎn)，出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞和血小板缺乏癥，輕度停藥后血象在23周內(nèi)恢復(fù)正常，重癥病例以粒細(xì)胞缺乏或急性再損害處理。 甲氨蝶呤：不及環(huán)磷酰胺沖擊療法，但長期給藥耐受力好。 1015mg毫克接觸劑量，每周一次。 主要用于關(guān)節(jié)炎、肌炎、漿膜炎和皮膚損害為主的SLE。 主要副作用為胃腸反應(yīng)、口腔黏膜糜牒、肝功能故障、骨髓抑制，有甲氨蝶呤引起的肺炎和肺纖維化。 環(huán)孢菌素甲：環(huán)孢菌素對狼瘡性腎炎(尤其是v型LN )有效，整體療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療法，環(huán)孢菌素每日接觸劑量35mg/kg，可分兩次口服。 給藥期間應(yīng)注意肝、腎功能以及高血壓、高尿酸血、高血壓鉀元素等，有條件者應(yīng)檢測血藥濃度，血肌酸酐比給藥前上升30%時(shí)，需減藥或中止。