1、現(xiàn)代腫瘤免疫治療的進(jìn)展和困惑的2016-11-13，2、目錄、現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)理論動(dòng)態(tài)、腫瘤免疫治療的困惑的、1、腫瘤免疫治療方法的新進(jìn)展、2、3、免疫系統(tǒng)、生物抗腫瘤免疫反應(yīng)的概況、Chen DS、Mellman I. Immunity. 2013。 39(1):1-10 .8，腫瘤免疫循環(huán)調(diào)節(jié)為正向/負(fù)向，血管、淋巴結(jié)、腫瘤、陳德斯、Mellman I. Immunity. 2013。 39(1):1-10 .腫瘤免疫循環(huán)、9、逃避免疫消除是腫瘤的基本特征，Hanahan D、et al. Cell.2011 Mar 4； 144(5):646-74 .2011年Cell雜志上的經(jīng)典綜述，總

2、結(jié)了腫瘤細(xì)胞球的10個(gè)基本特征。 10、腫瘤通過(guò)多種途徑抑制免疫、避免破壞，腫瘤通過(guò)多種細(xì)胞因子影響HSCs產(chǎn)生髓源抑制細(xì)胞球MDSC，MDSC可直接損傷t和NK細(xì)胞球，或誘導(dǎo)抑制免疫應(yīng)答產(chǎn)生Treg。 對(duì)樹(shù)突細(xì)胞協(xié)同刺激功能的損害是另一種腫瘤調(diào)節(jié)的免疫逃逸反應(yīng)歷程。 造血干細(xì)胞HSC、腫瘤、樹(shù)突細(xì)胞DC、協(xié)同刺激能力障礙、Korangy F、et al.expertrevgastroenterolhepatol.2010； 4(3):345-53 .12，腫瘤微生境在免疫抑制中發(fā)揮重要作用，Motz GT，Coukos G. Immunity. 2013。 39(1):61-73 .抑制t細(xì)

3、胞球活化、殺死t細(xì)胞球、由腫瘤微生境(腫瘤細(xì)胞球、胚胎成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞球)產(chǎn)生的血管生成或免疫抑制因子，13 .免疫平衡影響了腫瘤的結(jié)局，包括腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用、腫瘤除去、腫瘤進(jìn)展、Korangy F、et al.experr 4(3):345-53 .腫瘤誘導(dǎo)免疫抑制、抗腫瘤免疫作用、14、目錄、現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)理論動(dòng)態(tài)、腫瘤免疫治療困惑的、1、腫瘤免疫治療方法的新進(jìn)展調(diào)動(dòng)靶療法、免疫治療、機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，殺傷腫瘤細(xì)胞球，發(fā)展趨勢(shì)，16、 腫瘤免疫治療： 2011年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，2011年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)： 3位科學(xué)家因?qū)δ[瘤免疫治療的貢獻(xiàn)而獲獎(jiǎng)，在樹(shù)突細(xì)胞及其后

4、天性免疫中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用的腫瘤免疫治療： 2013年10大科學(xué)突破第一位，腫瘤免疫治療被Science雜志評(píng)為2013年度科學(xué)突破，18、 腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點(diǎn)，anti-CTL a4 anti-cd137 anti-ox 40 anti-cd27 il anti-PD-L1/PD-1，化學(xué)療法，放射性射線治療，小分子靶向治療，腫瘤疫苗IFN- GM-CSF Anti-CD40 TLR拮抗藥，Chen DS mellmani.imms 39(1):1-10 .19、腫瘤免疫治療方式概況、遺傳細(xì)胞治療、CIK、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、負(fù)載腫瘤抗原的DC、腫瘤疫苗、腫瘤相關(guān)抗原20(7):1657-6

5、6。 20、腫瘤疫苗、抗腫瘤免疫反應(yīng)、抗原提呈、腫瘤疫苗通過(guò)增強(qiáng)腫瘤抗原提呈作用，啟動(dòng)新的t細(xì)胞球，誘導(dǎo)慢性活化的非保護(hù)性CD8 T細(xì)胞球向健康CD8 T細(xì)胞球轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生具有抗腫瘤效果的CTL各種形式的腫瘤疫苗、DNA、RNA、重組蛋白質(zhì)、肽段、腫瘤細(xì)胞球(死亡/基因修飾)、細(xì)菌運(yùn)載體、病毒載體、病毒粒子、1. Palucka K、banchereauj.im ment 39 (1) :38-48.2.massarelli e、et a 3(1):53-63 .21、腫瘤疫苗、預(yù)防型： HPV治療型：腫瘤專一性抗原(如前列腺癌抗原PAP )、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌.更多的新疫苗正在進(jìn)行！ 23

6、、腫瘤疫苗、難點(diǎn)傳染疾?。杭?xì)菌、細(xì)小病毒來(lái)源的侵入癌是來(lái)源于自身細(xì)胞球的變異，免疫系統(tǒng)不能識(shí)別異常分子，癌細(xì)胞的無(wú)限增殖散攤子免疫系統(tǒng)防御“通用型”腫瘤專一性抗原：核酸納米粉(Nature )把癌細(xì)胞RNA放入脂肪納米粉， 融合這一點(diǎn)的準(zhǔn)細(xì)小病毒入侵形式可誘導(dǎo)腫瘤抗原的產(chǎn)生，24、免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑、t細(xì)胞球的抗腫瘤反應(yīng)受復(fù)雜的活化信號(hào)與抑制信號(hào)(“檢測(cè)點(diǎn)”)平衡控制。 這些個(gè)信號(hào)接納體是免疫治療的重要潛在靶點(diǎn)。 切斷抑制接納體是目前研究的熱點(diǎn)。 活化受體，抑制受體的“免疫檢測(cè)點(diǎn)”，t細(xì)胞球的抗腫瘤活性，Mellman I，et al. Nature. 2011； 480(7378):480-9

7、 .興奮型單抗，阻斷型單抗，25，免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑：抗CTLA-4單抗，t細(xì)胞活力化，t細(xì)胞活力化抑制，t細(xì)胞活力化，ctlla CTLA-4參與免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)，結(jié)合B7分子誘導(dǎo)t細(xì)胞球的無(wú)反應(yīng)性。 阻斷CTLA-4可提高anti CTLA-4單抗Ipilimumab等t細(xì)胞球的抗腫瘤反應(yīng)。 2011年美國(guó)國(guó)家體育大會(huì)。 6(10)3:1763-73 .26、免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑3360抗PD-1/PD-L1單抗、三氮雜環(huán)頂聯(lián)盟、et al.jclinoncclian abstr 3002 ).PD-1主要發(fā)生在被活化的t細(xì)胞球上腫瘤微生境誘導(dǎo)t細(xì)胞球高表達(dá)PD-1分子，而腫瘤細(xì)胞球則高表達(dá)PD

8、-1配體PD-L1和PD-L2，抑制t細(xì)胞球的功能。 阻斷該通路可以部分恢復(fù)t細(xì)胞球的功能，使這些個(gè)細(xì)胞球繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞球。 例如anti PD-1單抗Nivolumab、pembrolizumab。 淋巴結(jié)、腫瘤、Anti-PD-1例： Nivolumab、抗原呈遞、27、免疫檢測(cè)點(diǎn)阻化劑臨床治療效果， 免疫檢測(cè)阻化劑在黑色素瘤的治療效果中最強(qiáng)調(diào)CTLA-4抗體Ipilimumab ORR1020%的存活曲線是5年后平臺(tái)期PD-1抗體Nivolumab ORR3040%，3年成活率38%，5年生存期34%， 存活曲線3年后進(jìn)入平臺(tái)期的2種單抗并用藥在12周內(nèi)出現(xiàn)11%-20%CR，1年成活

9、率795，2年成活率66如何使用CTLA-4/尋找PD-1療效預(yù)測(cè)指標(biāo)如何設(shè)定免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如何確定腫瘤免疫治療和其他治療的最佳策略如何實(shí)現(xiàn)個(gè)性化腫瘤免疫治療，29，基因工程修飾的t細(xì)胞球過(guò)繼免疫治療，CAR-T/TCR-T技術(shù)從患者體內(nèi)提取淋巴細(xì)胞球，然后用細(xì)小病毒一個(gè)來(lái)源于TCR的TCR )進(jìn)入，該基因查詢密碼特定腫瘤抗原的特異性抗體識(shí)別區(qū)，然后在體外經(jīng)過(guò)各種細(xì)胞因子和腫瘤特異性抗原的活化擴(kuò)增后轉(zhuǎn)運(yùn)到體內(nèi)。Kalos M、June CH. Immunity. 2013； 39(1):49-60 .CAR-T、方法、改善對(duì)策-脫營(yíng)銷對(duì)象效果1、改善對(duì)策-脫營(yíng)銷對(duì)象效果2， 46、目錄、現(xiàn)代

10、腫瘤免疫學(xué)理論動(dòng)態(tài)魏則西事件后，客觀地篩選DC-CIK療法使用組DC-CIK療法的臨床試驗(yàn)在美國(guó)失敗，國(guó)內(nèi)缺乏具體的監(jiān)督管理，48、綜合免疫治療：多種腫瘤免疫療法并用、重編程、免疫治療可以形成有效的腫瘤綜合免疫治療。如腫瘤疫苗、校驗(yàn)點(diǎn)阻斷劑和MDSC (腫瘤誘導(dǎo)的髓系抑制性細(xì)胞球)聯(lián)合重編程，以將MDSC轉(zhuǎn)化為有效的抗原遞呈細(xì)胞，從而改變腫瘤組織的免疫抑制顯微環(huán)境。 促進(jìn)t細(xì)胞球增殖和對(duì)腫瘤的殺傷，抑制有效的腫瘤疫苗，負(fù)向免疫控制，van den Boorn JG，Hartmann G. Immunity. 2013； 39(1):27-37、49、免疫治療結(jié)合傳統(tǒng)治療，結(jié)合阻斷免疫抑制信號(hào)、外加免疫刺激信號(hào)的免疫治療，結(jié)合傳統(tǒng)治療方法，是改善抗腫瘤治療反應(yīng)率，帶來(lái)持續(xù)臨床效益的新策略。 聯(lián)合療法的潛在選