1、Clinical Cancer Advances 20102010年腫瘤臨床進(jìn)展ASCOs Annual Report on Progress Against CancerASCO腫瘤治療年度報(bào)告,2010年腫瘤領(lǐng)域12大研究進(jìn)展,惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率下降 難治性腫瘤療效改善 老年肺癌 轉(zhuǎn)移性胰腺癌 晚期卵巢癌 黑色素瘤 減少腫瘤復(fù)發(fā),2010年12大研究進(jìn)展,靶向治療和個(gè)體化治療 ALK抑制劑 BRAF抑制劑 生活質(zhì)量 化療加姑息治療 睡眠問(wèn)題 FDA批準(zhǔn)新藥 Sipuleucel-T Cabazitaxel,惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率下降,I. 發(fā)病率、死亡率下降,Cancer雜志發(fā)布美國(guó)四

2、大權(quán)威機(jī)構(gòu)年度報(bào)告,American Cancer Society (ACS),Centers for Disease Control and Prevention (CDC),National Cancer Institute (NCI),North American Association of Central Cancer Registries (NAACCR),Edwards BK, et al. Cancer 2010;116:54473.,近年來(lái)美國(guó)總體人群腫瘤發(fā)病率每年下降約1,Edwards BK, et al. Cancer 2010;116:54473.,腫瘤死亡率每年下降

3、約1.6,APC, annual percent change AAPC, indicates average annual percent change,主要來(lái)自男性三大腫瘤（肺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌）及女性兩大腫瘤（乳腺癌、結(jié)直腸癌）新發(fā)病例及死亡率的降低,老年肺癌 轉(zhuǎn)移性胰腺癌 晚期卵巢癌 黑色素瘤,難治性腫瘤療效改善,II. 聯(lián)合化療可改善老年肺癌患者預(yù)后,III或IV期NSCLC 年齡70-89歲 ECOG PS 0-2 既往未接受治療(手術(shù)、姑息性放療除外) 放療或術(shù)后至少3周 生存預(yù)期12周 分層因素 PS0-1 vs 2 研究中心 年齡80 vs 80 分期III vs IV,

4、組A: 吉西他濱 1150 mg/m2 或長(zhǎng)春瑞濱30 mg/m2; d1, d8 q3w; 5 周期,組B: 卡鉑 AUC 6, + 紫杉醇90 mg/m2 (d1,8,15) q4w, 4 周期,R,厄洛替尼 150mg/d,PD或毒性,ASCO 2010 E. A. Quoix, et al., Abstract 2,主要終點(diǎn)：OS,IFCT-0501研究,IFCT-0501：患者基線特征,ASCO 2010 E. A. Quoix, et al., Abstract 2,IFCT-0501：主要不良事件,IFCT-0501：PFS 伊立替康 180 mg/m2 d1; 甲酰四氫葉酸40

5、0 mg/m2 d1; 5-FU 400 mg/m2d1推注, 2400 mg/m2 46h 持續(xù)靜脈滴注；每?jī)芍転橐恢芷?吉西他濱：吉西他濱1000 mg/m2 q.w, 7/8w, 之后d1, 8, 15, q4w,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,入組患者 (N=342) 年齡18-75歲 組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確診具 可測(cè)量病灶的轉(zhuǎn)移性 胰腺癌 ECOG PS 0-1 既往未化療或放療 足夠器官功能,FOLFIRINOX,吉西他濱 (G),R,主要終點(diǎn)： OS 次要終點(diǎn)： PFS ORR 安全性 生活質(zhì)量,PRODIGE4/ACCORD1

6、1：生存,6.4 個(gè)月,3.3 個(gè)月,PFS,吉西他濱,FOLFIRINOX,Desseigne F, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii250-viii263. 73O.,PRODIGE4/ACCORD11：緩解率,Desseigne F, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii250-viii263. 73O.,PRODIGE4/ACCORD11：主要毒性,Desseigne F, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii250-viii263. 73O.,FOLFIRINOX: 新的治療標(biāo)準(zhǔn)？,需

7、要考慮的問(wèn)題。 試驗(yàn)入組患者選擇性較強(qiáng)： 轉(zhuǎn)移性疾病，PS0-1，因只有約1/3的患者為胰頭癌而推測(cè)有支架置入的患者比例偏低 兩組患者的疾病特征并不完全一致，吉西他濱組肺轉(zhuǎn)移患者比例更多(28.7% vs. 19.5%, p=0.049) 需要關(guān)注FOLFIRINOX方案的毒性 患者有3-4級(jí)乏力 3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率46%(5.4%粒缺性發(fā)熱),ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,IV. 貝伐單抗延長(zhǎng)晚期卵巢癌患者的PFS,卡鉑/紫杉醇是晚期卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案 貝伐單抗在單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的II期研究中顯示出良好的活性 G

8、OG(婦科腫瘤組織)的研究評(píng)價(jià)了標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上加入貝伐單抗在高風(fēng)險(xiǎn)的卵巢癌治療中的有效性 晚期卵巢上皮癌 原發(fā)性腹膜癌 輸卵管癌,1. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5165-5171. 2. Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5180-5186.,ASCO 2010 R. A. Burger, et al, LBA 1,GOG 218：研究設(shè)計(jì),III/IV期卵巢上皮癌、原發(fā)性腹膜癌、輸卵管癌，腫塊切除術(shù)后，未接受過(guò)化療 n=1873,Paclitaxel 175 mg/m2/3 hrsC

9、arboplatin AUC 6 q21d x 6 Bevacizumab* Day 1 x 5begin cycle 2,Paclitaxel 175 mg/m2/3 hrsCarboplatin AUC 6 q21d x 6Placebo Day 1 x 5begin cycle 2,Paclitaxel 175 mg/m2/3 hrsCarboplatin AUC 6 q21d x 6Bevacizumab* Day 1 x 5begin cycle 2,Placeboq 21d x 15 mos,Placeboq 21d x 15 mos,Bevacizumab*q 21d x 15

10、mos,*Bevacizumab 15 mg/kg IV,首要終點(diǎn)： PFS 次要終點(diǎn)： OS 安全性QoL 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),患者主要特征： III 期患者74%， IV 期患者26% ; 平均年齡：60歲,ASCO 2010 R. A. Burger, et al, LBA 1,GOG 218：結(jié)果,ASCO 2010 R. A. Burger, et al, LBA 1,GOG 218：主要不良事件,患者百分比 ,P0.05,加入貝伐單抗者高血壓的發(fā)生率增多，其他不良事件相似 無(wú)預(yù)期外不良事件,ASCO 2010 R. A. Burger, et al, LBA 1,GOG 218：結(jié)論,GO

11、G研究值得關(guān)注 將抗血管生成單克隆抗體直接加入卵巢癌一線治療方案并進(jìn)行維持治療，而之前貝伐單抗只被推薦用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療 盡管該研究被評(píng)為ASCO年度報(bào)告的重大進(jìn)展之一，但實(shí)際結(jié)果卻并不十分樂(lè)觀 降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用主要來(lái)自后續(xù)貝伐珠單抗的維持治療。 第3組的PFS延長(zhǎng)僅3個(gè)月，OS沒(méi)有差異 醫(yī)療費(fèi)用昂貴，患者生活質(zhì)量不樂(lè)觀 期待OS與QoL評(píng)估的最終數(shù)據(jù),ASCO 2010 R. A. Burger, et al, LBA 1,V. Ipilimumab改善晚期黑色素瘤患者總生存,轉(zhuǎn)移性黑色素瘤全球發(fā)病率顯著上升，且患者趨于年輕化 預(yù)后差，治療方法有限 1年生存率25%；2年生存率10%

12、對(duì)經(jīng)治復(fù)發(fā)的患者無(wú)標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案 無(wú)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明有新的治療方案可獲益,ASCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,Ipilimumab,人源化IgG1單抗 阻斷CTLA-4受體(CTLA-4可下調(diào)T細(xì)胞活化) 第一種被證實(shí)能夠提高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤生存的藥物 具有廣泛的腫瘤應(yīng)用前景 Melanoma：1st和2nd治療；晚期腦轉(zhuǎn)移的輔助化療；前列腺癌，肺癌，卵巢癌 具有獨(dú)一無(wú)二的安全性 較低的與免疫相關(guān)的不良事件,A

13、SCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,進(jìn)展后,MDX010-20：研究設(shè)計(jì),經(jīng)治的期或期黑色素瘤患者 HLA-A0201陽(yáng)性 經(jīng)治的CNS轉(zhuǎn)移患者允許入組 無(wú)自身免疫性疾病 未接受過(guò)抗CTLA-4抗體治療 未接受過(guò)抗腫瘤疫苗治療 N=676,arm B Ipilimumab+安慰劑(n=137),arm C gp100+安慰劑(n=136),R,arm A Ipilimumab+gp100 (n=403),SD3個(gè)

14、月者 PR、CR者 未出現(xiàn)3度免疫相關(guān)性AEs者 未出現(xiàn)4度毒副作用者,再誘導(dǎo)治療（方案不變）,主要終點(diǎn)：OS,gp100: HLA-A*0201限制性疫苗,Ipilimumab: 3mg/kg，每3周，4周期 gp100: 1mg，每3周，4周期,ASCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,MDX010-20：OS,無(wú)論是否聯(lián)合gp100， Ipilimumab相對(duì)于單用gp100均顯著提高OS,A vs. C: H

15、R 0.68 (95% CI: 0.55-0.85; P = 0.0004),B vs. C: HR 0.66 (95% CI: 0.51-0.87; P = 0.0026),A vs. B: HR 1.04 (95% CI: 0.83-1.30; P = 0.7575),Ipilimumab基礎(chǔ)上加入gp100并沒(méi)有生存獲益,ASCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,MDX010-20：PFS,各方案的第一次腫瘤評(píng)

16、估（12w）,Ipilimumab (B組) 相對(duì)于gp100(C組)、聯(lián)合治療(A組)均有PFS優(yōu)勢(shì),ASCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,含Ipilimumab方案顯著改善BORR及DCR,ASCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,

17、MDX010-20：不良反應(yīng),ASCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,MDX010-20：結(jié)論,Ipilimumab相對(duì)于gp100疫苗治療可以顯著提高經(jīng)治晚期黑色素瘤患者的OS, PFS, ORR gp100加入到ipilimumab治療中沒(méi)有OS或PFS的獲益 Ipilimumab 治療的3/4度治療相關(guān)免疫不良事件增多 但多數(shù)患者可通過(guò)高劑量類固醇藥物控制,ASCO 2010 Steven O Day, et

18、 al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,Ipilimumab：黑色素瘤治療的突破？,MDX010-20研究入組患者均為HLA0201表達(dá)陽(yáng)性 HLA0201陰性人群是否獲益暫時(shí)不知 研究對(duì)照組為gp100疫苗，并非標(biāo)準(zhǔn)治療藥物 Ipilimumab單藥治療組的緩解率也僅有10.9% 對(duì)比目前的藥物達(dá)卡巴嗪是否有優(yōu)勢(shì)？ MDX010-20研究仍具有里程碑式的意義,首個(gè)大型III期隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)新的治療方案延長(zhǎng)黑色素瘤患者的生存,ASCO 2010 Steven O

19、Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,Long-Term Results of Hypofractionated Radiation Therapy for Breast Cancer Whelan, BM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:513-20.,減少腫瘤復(fù)發(fā),VI. 低分割放療可有效預(yù)防早期患者復(fù)發(fā),傳統(tǒng)全乳放療劑量為45-50Gy/25f，并輔以10-16Gy的瘤床加量 術(shù)后放療療程較長(zhǎng)，每日重復(fù)治療不便

20、增加單次照射劑量、減少總照射次數(shù)的低分割放療成為今年的研究熱點(diǎn)之一 相對(duì)于其他實(shí)體腫瘤，乳腺癌細(xì)胞的增殖速度較慢，修復(fù)能力較強(qiáng) 能從低分割放療獲得更大益處？ 但是否會(huì)因分割劑量增加造成正常器官的放射損傷加重？,Whelan, BM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:513-20.,短程、大劑量低分割放療的探索,加拿大III期研究設(shè)計(jì),浸潤(rùn)性乳腺癌患者 保乳手術(shù)后 手術(shù)切源陰性 腋窩淋巴結(jié)陰性 腫瘤直徑5cm n=1234,對(duì)照組 標(biāo)準(zhǔn)全乳放療50Gy/25f, 35d n=612,R,試驗(yàn)組 加速、低分割全乳放療 42.5Gy/16f, 22d n=622,首要終

21、點(diǎn) 同側(cè)乳腺局部復(fù)發(fā) 次要終點(diǎn) 遠(yuǎn)處復(fù)發(fā) 第二癌 遲發(fā)性放射毒性 死亡,Apr. 1993 Sep. 1996,Whelan, BM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:513-20.,10年隨訪結(jié)果局部控制與生存,兩組局部復(fù)發(fā)與總生存均沒(méi)有顯著差異,局部復(fù)發(fā),OS,試驗(yàn)組 vs. 對(duì)照組10年局部復(fù)發(fā)率分別為6.2% vs. 6.7%,Whelan, BM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:513-20.,放射毒性與皮膚外觀,隨訪10年延遲皮膚放射性損傷有所增加，但是兩組之間沒(méi)有顯著差異(對(duì)照組vs. 試驗(yàn)組) 3度以上放射性損傷的發(fā)

22、生率都在4以下 沒(méi)有皮膚毒性的患者分別為70.5% vs. 66.8% 無(wú)皮下組織壞死比例45.3% vs. 48.1% 任何時(shí)間點(diǎn)的皮膚外觀惡化程度均沒(méi)有顯著差異 隨訪10年皮膚外觀較佳的患者分別為71.3% vs. 69.8%,Whelan, BM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:513-20.,仍需考慮的問(wèn)題,入組均為淋巴結(jié)陰性、手術(shù)切源陰性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者 結(jié)果是否可以延伸到導(dǎo)管原位癌？ 淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者是否同樣適用？ 腫塊加大者沒(méi)有入組，接受輔助化療者少(10.9%) 高?；颊呤欠襁m合低分割放療？ 所有患者都未接受瘤床加量補(bǔ)充治療 后期的研究均將瘤床

23、加量與低分割放療同步整合 START A (41.6Gy/13f/3w) / START B (40Gy/15f/3w) trial,Whelan, BM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:513-20.,ALK抑制劑 BRAF抑制劑,靶向治療和個(gè)體化治療,VII: 新靶點(diǎn)藥物ALK抑制劑顯示出活性,約有4%的NSCLC患者為ALK陽(yáng)性,ASCO 2010 Y. Bang, et al., Abstract # 3,Crizotinib用于ALK陽(yáng)性患者的研究,單臂I期臨床研究 首要研究終點(diǎn)為RR,ASCO 2010 Y. Bang, et al., Abstra

24、ct # 3,Crizotinib治療ALK陽(yáng)性患者有效,ORR: 57% 緩解持續(xù)時(shí)間: 1-15m 8周時(shí)的DCR (CR+PR+SD) : 87%,ASCO 2010 Y. Bang, et al., Abstract # 3,Crizotinib耐受性較好,治療相關(guān)的3/4級(jí)AE,ASCO 2010 Y. Bang, et al., Abstract # 3,Crizotinib前景,這些研究數(shù)據(jù)反映了NSCLC的個(gè)體化治療 在期研究中就成功鎖定了療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物，大大縮短了EML4-ALK抑制劑的研發(fā)過(guò)程，使其迅速進(jìn)入了期研究階段，進(jìn)一步推動(dòng)了 “個(gè)體化”治療理念的發(fā)展和進(jìn)步。

25、對(duì)于ALK陽(yáng)性的NSCLC，crizotinib也許是新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,ASCO 2010 Y. Bang, et al., Abstract # 3,VIII: 靶向治療基因突變晚期黑色素瘤顯曙光,晚期黑色素瘤治療效果差 目前標(biāo)準(zhǔn)藥物：高劑量IL-2、達(dá)卡巴嗪的有效率只有10-20% 達(dá)卡巴嗪治療的中位生存時(shí)間少于8個(gè)月 近年來(lái)靶向治療逐漸受到重視 一項(xiàng)大規(guī)模的對(duì)腫瘤患者中MAPK途徑基因突變檢測(cè)的結(jié)果顯示： 40-60%的黑色素瘤患者、7-8%的所有腫瘤患者均存在BRAF突變 PLX4032：BRAF V600E突變的潛在抑制劑,Flaherty KT, et al. N Engl J M

26、ed. 2010; 363:809-19.,PLX 4032治療實(shí)體腫瘤的I期研究,實(shí)體腫瘤患者，標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效或未接受標(biāo)準(zhǔn)/治愈性治療， PS 0-1，預(yù)期壽命3m，無(wú)不穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移 N=55,Dose-Escalation Phase,Extension Phase,確定II期研究的藥物劑量： 960mg, bid,首要終點(diǎn)：ORR 次要終點(diǎn)： 毒性 藥代動(dòng)力學(xué) 藥效學(xué),黑色素瘤患者 V600E BRAF 突變 N=32,Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2010; 363:809-19.,PLX 4032：腫瘤緩解情況,32例黑色素瘤患者中，有效率81%(

27、 26/32 ),2例CR,24例PR,Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2010; 363:809-19.,需要深入的問(wèn)題,PLX 4032靶向治療的有效率令人鼓舞，但是腫瘤緩解維持時(shí)間較短 劑量爬坡研究中，治療有效患者的緩解持續(xù)時(shí)間為2-18月 明確藥物耐藥機(jī)制、如何逆轉(zhuǎn)耐藥是關(guān)鍵問(wèn)題,Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2010; 363:809-19.,化療加姑息治療 睡眠問(wèn)題,生活質(zhì)量,IX: 早期姑息治療可延長(zhǎng)腫瘤患者生存期,關(guān)于姑息治療的爭(zhēng)議廣泛存在，腫瘤患者由于接受的治療強(qiáng)度大、費(fèi)用高，成為這一領(lǐng)域探討的焦點(diǎn) 過(guò)

28、去，姑息治療多用于經(jīng)一系列治療后仍生存但已沒(méi)有有效治療方法的晚期患者的處理，還多被冠以“最佳支持治療”的說(shuō)法。 但是，研究認(rèn)為這類支持治療并不能夠改善患者生活質(zhì)量和腫瘤治療方式 研究者先前的觀察發(fā)現(xiàn)在診斷后早期引入姑息治療是可行的，也易于被門診晚期NSCLC患者接受,姑息治療的最佳時(shí)機(jī)？,Temel JS, et al. N Engl J Med 363;8: 733-42,麻省總醫(yī)院隨機(jī)III期、非雙盲、對(duì)照研究,首要研究終點(diǎn)： TOI評(píng)分的變化（基線水平至12周）,病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移性NSCLC患者 診斷8周以內(nèi) 能夠讀懂問(wèn)卷并做出回應(yīng) 未接受過(guò)姑息治療 PS 0-2 N=151,1:1R,研

29、究組 早期姑息治療+標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療,對(duì)照組 僅給予標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療,TOI：LCS評(píng)分FACT-L的物理、功能評(píng)分,Temel JS, et al. N Engl J Med 363;8: 733-42,早期姑息治療改善生活質(zhì)量,第12周QoL：早期姑息治療者評(píng)分均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組,基線至12周時(shí)TOI評(píng)分改變 早期姑息治療組：提高2.3 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組：降低2.3,P=0.04,Temel JS, et al. N Engl J Med 363;8: 733-42,早期姑息治療改善情緒癥狀,早期姑息治療組抑郁情緒顯著低于標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組,HADS-A: Symptoms of anxiety HADS-D

30、: symptoms of depression PHQ-9: Patient Health Questionnaire 9,38%,16%,P=0.01,30%,25%,P=0.66,17%,4%,P=0.04,截止目前，死亡患者105例 中位隨訪5.7月 早期姑息治療者終末期強(qiáng)化治療的應(yīng)用減少 33% vs. 54%，p=0.05,Temel JS, et al. N Engl J Med 363;8: 733-42,姑息治療的再認(rèn)識(shí),改研究提供數(shù)據(jù)支持姑息治療應(yīng)在一開(kāi)始即給予 改變了現(xiàn)有的臨床實(shí)踐，使我們對(duì)姑息治療的認(rèn)識(shí)有了很大改觀,11.6m,8.9m,P=0.02,OS,延長(zhǎng)總生存,

31、Temel JS, et al. N Engl J Med 363;8: 733-42,X. 睡眠問(wèn)題影響絕大多數(shù)腫瘤患者,最大的評(píng)估腫瘤化療患者失眠普遍性的研究 超過(guò)3/4的患者患有失眠或其他睡眠問(wèn)題 幾乎是普通人群的3倍 823例患者在化療的第1、2周期接受問(wèn)卷調(diào)查,P0.0001,Palesh OG, et al. J Clin Oncol 28:292-298.,睡眠問(wèn)題影響絕大多數(shù)腫瘤患者,年輕患者的失眠發(fā)生率更高,不同腫瘤患者失眠發(fā)生差異性,有失眠主訴的患者更傾向于抑郁和乏力,Palesh OG, et al. J Clin Oncol 28:292-298.,延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患

32、者生存 Sipuleucel-T Cabazitaxel,FDA批準(zhǔn)新藥,XI: Sipuleucel-T治療mCRPC患者,前列腺癌是美國(guó)男性最常見(jiàn)惡性腫瘤 預(yù)計(jì)2010年的發(fā)病人數(shù)為217,730 局限性前列腺癌可以通過(guò)手術(shù)、放療治愈 術(shù)后/放療后約20-30%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā) 最近的III期研究顯示，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中位生存期為12.2-21.7個(gè)月 多西他賽是唯一批準(zhǔn)可以延長(zhǎng)CRPC患者生存的藥物 相對(duì)于米托蒽醌/潑尼松，患者生存獲益約23個(gè)月,Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22.,Sipuleucel

33、-T,一種治療性疫苗 由自體外周血單核細(xì)胞(PBMCs)構(gòu)成，包括在體外被重組融合蛋白PA2024活化的抗原遞呈細(xì)胞(APCs) PA2024由前列腺酸性磷酸酶(PAP)融合到粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)組成 一項(xiàng)入組127例患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，轉(zhuǎn)移性CRPC患者接受Sipuleucel-T治療后死亡風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低41(p=0.01),多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究 Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment,Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22

34、.,IMPACT：研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：OS,轉(zhuǎn)移性CRPC患者預(yù)期壽命至少6個(gè)月 任何Gleason 評(píng)分無(wú)癥狀或癥狀輕微者 無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 既往28天內(nèi)沒(méi)有接受過(guò)藥物/手術(shù)去勢(shì)以外的抗前列腺癌治療 PS0-1 N=512,安慰劑 靜脈輸注60min,R 2:1,Sipuleucel-T 靜脈輸注60min,白細(xì)胞采集,疫苗培育36至44小時(shí),APC在含PA2024的培養(yǎng)基中，37,APC，37,三天后,每?jī)芍?次3次,N=341,N=171,Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22.,IMPACT：生存獲益,OS延長(zhǎng)4.1m 中位隨訪34.1

35、月 死亡風(fēng)險(xiǎn)下降22 36個(gè)月生存率 31.7% vs. 23.0% TTP無(wú)顯著差異 3.7m vs. 3.6m HR 0.95 (95%CI, 0.77-1.17),25.8m,21.7m,HR 0.78 (95%CI, 0.61-0.98) P=0.03,22%,Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22.,IMPACT：安全性,Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22.,Sipuleucel-T疫苗獲FDA批準(zhǔn),Sipuleucel-T治療顯著提高了患者總生存，但是TTP沒(méi)有延長(zhǎng)

36、既往研究結(jié)果一致，可能由于免疫治療抗腫瘤效應(yīng)的延遲反應(yīng) Sipuleucel-T治療耐受性好，不良事件較安慰劑組多，與細(xì)胞因子釋放有關(guān) 沒(méi)有觀察到免疫制劑過(guò)敏反應(yīng) 無(wú)自體免疫后遺癥的發(fā)生,FDA indication: For the treatment of asymptomatic or minimally symptomatic metastatic castrate resistant (hormone refractory) prostate cancer.,Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22.,XII: Cabazitax

37、el治療多西他賽耐受的mCRPC,mCRPC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物：多西他賽 進(jìn)展后二線治療沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn) 目前：接受姑息治療或?qū)嶒?yàn)性藥物 Cabazitaxel 半合成紫杉醇，以克服對(duì)現(xiàn)有紫杉類藥物的耐藥 I期研究證實(shí)在未治療或多西他賽耐受的mCRPC患者中具有活性,26國(guó)家146中心，隨機(jī)、開(kāi)放、III期研究：TROPIC Treatment of Hormone-Refractory Metastatic Prostate Cancer Previously Treated With a Taxotere-Containing Regimen,ASCO 2010 - Sartor, AO, et

38、al. abstract #4058.,TROPIC：研究設(shè)計(jì),mCRPC患者 含多西他賽方案治療中或治療后進(jìn)展 未接受過(guò)米托蒽醌治療 PS 0-2 N=755,MP group Mitoxantrone12mg/m2, iv, q3w + prednisone10mg/d, po 10 course N=377,R,CBZP group Cabazitaxel 25mg/m2, iv, q3w + prednisone10mg/d, po 10 courses N=376,分層因素： PS (0,1 vs. 2) 可測(cè)量 vs. 不可測(cè)量病灶,Cabazitaxel組預(yù)處理：抗組胺藥物，類固醇，H2受體拮抗劑,首要終點(diǎn) OS 次要終點(diǎn) PFS ORR safety,ASCO 2010 - Sarto