1、Cardiovascular Pharmacology 心血管藥理學(xué),Chapter 27,Diuretics & Dehydrant Agents,泌尿系統(tǒng)分解示意,近端小管中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) Na+、Cl- 和水的重吸收 重吸收方式：跨細(xì)胞途徑的主動轉(zhuǎn)運(yùn)；細(xì)胞旁路的被動轉(zhuǎn)運(yùn)。,近端腎小管重吸收 Na+ 的部位與方式,近端腎小管重吸收 Cl- 和水的部位與方式,HCO -3 的重吸收與 H+ 的分泌,髓袢中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 髓絆升支粗段 - 鈉 氯 鉀三種離子的協(xié)同主動轉(zhuǎn)運(yùn)。 繼發(fā)性轉(zhuǎn)動重吸收：Na+ : 2 Cl- : K+,K+,1 Na+, 1 K+,2 Cl_,K+,Na+,Cl-,遠(yuǎn)端小管和集

2、合管中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 主細(xì)胞 - 吸收 Na+ 、水，分泌 K+ 。,閏細(xì)胞分泌 H+,NH3 的分泌： 來自谷氨酰胺脫氨基,Diuretics 利尿藥,1、強(qiáng)效利尿藥：這類主要作用于腎小管髓袢升支髓質(zhì)部的利尿藥，常用的有速尿、利尿酸。它們可降低腎小管對尿液的濃縮、稀釋功能，利尿作用強(qiáng)大而迅速。 2、中效利尿藥：主要作用于腎小管髓袢升支皮質(zhì)部的利尿藥。由于它只降低腎對尿液的稀釋功能，而對濃縮尿功能無影響，所以利尿作用比速尿、弱一些。 3、弱效利尿藥：根據(jù)作用部位可分為主要作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管的利尿藥，常用的有氨苯蝶啶和安體舒通。主要作用于近曲小管的利尿藥，常用的藥有乙酰唑胺。,各類利尿藥作用部位

3、示意圖,強(qiáng)效利尿藥,呋噻米 furosemide （速尿） 依他尼酸 ethacrynic acid （利尿酸） 布美他尼 bumetanide （丁苯氧酸） 托拉塞米 torsemide,藥理作用,迅速、強(qiáng)大，持續(xù)時(shí)間短。 * 使腎小管對Na+重吸收降低約20%左右，持續(xù)給予大劑量可使成人24h排尿5060L * 降低腎血管阻力，增加腎血流量 * 促進(jìn)腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用 * 直接擴(kuò)張血管床影響血流動力學(xué)，對心衰患者能迅速增加靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。,利尿作用的分子機(jī)制： 抑制Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子尿中Na+、K+、Cl- 排出稀釋功能； 髓質(zhì)

4、高滲壓濃縮功能水的重吸收 K+重吸收管腔膜電位 Mg2+、Ca2+ 再吸收 輸送到遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+ ，促進(jìn)K+-Na+交換 K+ 排出 最終排出大量的低滲尿，大量Na+、K+、Cl- 、Mg2+、Ca2+ 隨尿排出,臨床應(yīng)用,1. 嚴(yán)重水腫 心、肝、腎性水腫的治療；布美他尼呋噻米4050倍，代替其治療嚴(yán)重水腫。 2. 急性肺水腫和腦水腫 3. 高血鉀癥 4. 急慢性腎功衰竭 5. 高鈣血癥、高血壓危象的輔助治療 6. 加速毒物排泄,利尿血容量及細(xì)胞外液 回心血量 肺水腫減輕回心血量 擴(kuò)張靜脈 利尿血液濃縮血漿滲透壓減輕腦水腫。 尤其適用于腦水腫合并左心衰。,不良反應(yīng),1. 水和電解質(zhì)紊

5、亂 低血容量，低Na+、K+、Mg2+、Cl-血癥、高尿酸血癥。低K+可增加強(qiáng)心苷的心臟毒性，晚期肝硬化患者易誘發(fā)肝性腦病。注意補(bǔ)鉀或合用留鉀利尿藥。呋噻米與有機(jī)酸競爭同一排泄途徑，使尿酸排出減少，導(dǎo)致高尿酸血癥而誘發(fā)痛風(fēng)；同時(shí)細(xì)胞外液容積減少導(dǎo)致近曲小管對尿酸鹽重吸收增加。 2. 耳毒性 耳鳴、聽力下降或暫時(shí)性聾。 3. 其他 消化道癥狀，白細(xì)胞、血小板減少，過敏反應(yīng)（皮疹、嗜酸性細(xì)胞增多、間質(zhì)性腎炎等）。,藥物相互作用, 與氨基苷類和頭孢菌素類合用耳毒性 與吲哚美辛合用作用 與華法令，氯貝丁酯合用毒性,中效利尿藥,噻嗪類： 氯噻嗪 chlorothiazide 氫氯噻嗪 hydrochlo

6、rothiazide 氫氟噻嗪 hydroflumethiazide 卞氟噻嗪 bendroflumethiazide 環(huán)戊噻嗪 cyclopenthiazide 氯噻酮 chlortalidone 吲噠帕胺 indapamide 美托拉宗 metolazone,藥理作用,1.利尿作用 增加NaCl和水的排出，溫和持久。作用機(jī)制：抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制NaCl再吸收。 2. 抗利尿作用 明顯減少尿崩癥患者的尿量和煩渴 3. 降壓作用 輕度高血壓患者有效,促進(jìn)K+-Na+交換 排出Na+、K+、Cl- 輕度抑制碳酸酐酶HCO3-排出略 促進(jìn)基質(zhì)膜Na+-Ca2+交換Ca2+

7、重吸收尿Ca2+； 促進(jìn)腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。, 抑制磷酸二酯酶：使腎小管細(xì)胞內(nèi)cAMP遠(yuǎn)曲小管和集合管對H2O重吸收尿量。 抑制NaCl的重吸收： 血漿滲透壓反射性引起口渴。,臨床應(yīng)用,1. 水腫 輕、中度心臟性水腫，輕度腎功能損害性水腫，肝硬化腹水合用螺內(nèi)酯 2. 高血壓病 基礎(chǔ)降壓藥 3. 尿崩癥 4. 特發(fā)性高尿鈣伴有腎結(jié)石者,不良反應(yīng),1.電解質(zhì)紊亂 低Na+、K+、Mg2+、Cl-堿血癥等。 2.高尿酸血癥 細(xì)胞外液容量減少致使近曲小管對尿酸的再吸收增加，痛風(fēng)者慎用。 3.高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂：增加血清膽固醇和 LDL，并伴有HDL的減少

8、。 4.過敏反應(yīng) 皮疹、皮炎，偶見溶血性貧血、 血小板減少、壞死性胰腺炎。,弱效利尿藥,作用弱，少單用，一般不作首選。 包括保鉀利尿藥和碳酸酐酶抑制劑。 保鉀利尿藥 螺內(nèi)酯 （安體舒通） antisterone 氨苯喋啶（三氨喋啶 ) triamterene 碳酸酐酶抑制劑 乙酰唑胺 （醋唑磺胺） acetazolamide,螺內(nèi)酯 （安體舒通 ） Spironolactone (antisterone),化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，是醛固酮的競爭性拮抗藥，競爭遠(yuǎn)曲小管與集合管細(xì)胞漿內(nèi)的醛固酮受體，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的 K+-Na+交換過程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出減少保鉀利尿藥。 特點(diǎn)：僅

9、在體內(nèi)有醛固酮存在時(shí)才發(fā)揮作用，排鈉能力最低，作用弱、顯效慢、持續(xù)長。,臨床應(yīng)用,1. 治療與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫，肝硬化和腎病綜合征水腫 2. 充血性心力衰竭。,不良反應(yīng),輕，少數(shù)有頭痛、困倦、精神紊亂；久用可致高血鉀，尤其在腎功不良時(shí)；性激素樣副作用，如男子乳腺發(fā)育，女性多毛癥等。,氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶啶）阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）,藥理作用相似。作用于遠(yuǎn)曲小管末端 和集合管，阻滯鈉通道而減少對Na+的再吸 收，又因Na+的減少使管腔的負(fù)電位降低， 使K+分泌的驅(qū)動力，產(chǎn)生了排鈉保鉀的 利尿作用保鉀利尿藥。通常與排鉀利尿 藥合用治療頑固性水腫。,乙酰

10、唑胺 acetazolamide（醋唑磺胺 diamox）,抑制碳酸酐酶 H+ 和 H+-Na+交換，Na+、水和重碳酸鹽排出 利尿，很弱。 抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內(nèi)壓。用于青光眼和腦水腫的治療。,急性高山病 嚴(yán)重者出現(xiàn)腦水腫、肺水腫，用藥以改善癥狀；或提前24h預(yù)防性用藥。 糾正代堿 一般不用，心衰病人用利尿藥過多造成的代堿不宜補(bǔ)鹽，可用之。,利尿藥應(yīng)用原則,1. 對因治療 2. 限制鈉鹽的攝入 3. 利尿藥的應(yīng)用: 一般的水腫 單用氫氯噻嗪 頑固性的水腫 聯(lián)合用藥。 防止低血鉀 保鉀和排鉀利尿藥合用,Dehydrant Agents脫

11、水藥,共同特點(diǎn)： 靜注后不易通過毛細(xì)血管進(jìn)入組織 易經(jīng)腎小球?yàn)V過 不被或少被腎小管重吸收 在腎小管幾乎不代謝,甘露醇 mannitol （20%高滲液）,藥理作用 1. 脫水作用 迅速提高血漿滲透壓組織間的水分向血漿轉(zhuǎn)移 2. 利尿作用 組織脫水血容量及腎小球?yàn)V過率 在腎小管中幾乎不吸收原尿滲透壓 使近曲小管和髓袢降支細(xì)段對水的重吸收抑制髓袢升支再吸收Na+ 髓質(zhì)高滲區(qū)的滲透壓 抑制集合管對水的再吸收。,臨床應(yīng)用,1.腦水腫、青光眼 降低顱內(nèi)壓的首選藥 2.預(yù)防急性腎功能衰竭 脫水可減輕腎間質(zhì)水腫；阻滯水分在腎小管的再吸收，維持足夠的尿量，稀釋有害物質(zhì)，保護(hù)腎小管免于壞死。,不良反應(yīng),少，注射

12、過快有一過性頭痛，旋暈，視力模糊，CHF患者可增加心臟負(fù)荷，禁用；活動性顱內(nèi)出血禁用。,其他脫水藥,山梨醇 sorbitol （25%高滲液） 作用同mannitol，因在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為糖元作用較弱。 葡萄糖 glucose （50%高滲液靜注） 可部分從血管彌散進(jìn)入組織中，并易被代謝，故作用弱不持久。用于腦水腫和急性肺水腫。Glucose可進(jìn)入腦脊液使顱內(nèi)壓回升引起“反跳”，與mannitol交替應(yīng)用。 尿素 urea 作用同sorbitol，作用快而強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間短，也有反跳，需加用其他脫水藥。,Chapter 25,Antihypertensive Drugs,高血壓病的發(fā)病機(jī)理,來自外界環(huán)境

13、和體內(nèi)的不良刺激，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)功能障礙，下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌中樞功能失調(diào)血管舒縮中樞形成以血管收縮神經(jīng)沖動占優(yōu)勢的興奮灶，引起全身小動脈痙攣，周圍血管阻力增加，血壓升高。小動脈長時(shí)間痙攣，導(dǎo)致臟器缺血。腎缺血時(shí)，腎小球分泌腎素增多，水解血管緊張素原生成AngI，后者轉(zhuǎn)化為AngII，又轉(zhuǎn)化為AngIII，其中特別是AngII使全身小動脈痙攣加重。大腦皮質(zhì)功能失調(diào)可能引起下丘腦和垂體分泌和釋放ADH以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和促腎上陳皮質(zhì)激素分泌增多，腎上腺皮質(zhì)激素增多，使小動脈痙攣、鈉和水潴留。AngII、III刺激腎上腺皮質(zhì)，使醛固酮分泌增多，又引起鈉潴留，血容量增多。這樣血壓的增高就更鞏固。

14、,抗高血壓藥分類,1. 利尿藥 2. 交感神經(jīng)抑制藥 中樞性降壓藥 NA能神經(jīng)末梢阻滯藥 腎上腺素受體阻斷藥 神經(jīng)節(jié)阻斷藥 3. 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 4. 鈣拮抗藥 5. 血管擴(kuò)張藥,抗高血壓藥物的應(yīng)用原則,根據(jù)高血壓程度選用藥物。 高血壓危象及腦病時(shí)藥物的選用。 根據(jù)并發(fā)癥選用藥物。 個(gè)體化治療。, ACEI,鈣拮抗劑,咪唑啉受體激動藥,利尿藥,受體阻斷藥,利尿藥,氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 特點(diǎn)：作用溫和 是臨床抗高血壓的一線藥，可單獨(dú)應(yīng)用治療輕度高血壓或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療中、重度高血壓。,降壓機(jī)制： 初期機(jī)制：通過排鈉排水，使細(xì)胞外液和血容量減少而降壓

15、長期用藥機(jī)制：排鈉使血管壁細(xì)胞內(nèi)鈉量減少，鈉-鈣交換，使胞內(nèi)鈣含量減少，血管平滑肌舒張而降壓；胞內(nèi)鈣減少可使血管平滑肌對收縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低；可誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴(kuò)張血管物質(zhì)，如激肽、前列腺素等。,利尿藥,吲達(dá)帕胺 indapamide 具有利尿和鈣拮抗作用，因利尿作用很弱，不作為利尿藥應(yīng)用，但其降壓作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長。 直接舒張小動脈，血管壁張力，對升壓物質(zhì)的反應(yīng)性，阻滯鈣內(nèi)流有關(guān)，細(xì)胞內(nèi)鈣，鈣拮抗作用。 促進(jìn)血管內(nèi)皮產(chǎn)生EDRF，抗心肌肥厚等。,交感神經(jīng)抑制藥,中樞性降壓藥 NA能神經(jīng)末梢阻滯藥 腎上腺素受體阻斷藥 神經(jīng)節(jié)阻斷藥,中樞性降壓藥,抑制性神經(jīng)元：2受體，興奮 外周交感神經(jīng)活性

16、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮性神經(jīng)元：受體，興奮 外周交感神經(jīng)活性,Clonidine可樂定,擴(kuò)小A，心收縮力，CO，腎小球血流量和腎小球?yàn)V過率不變 抑制胃酸分泌和胃腸蠕動 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用,降壓機(jī)制：激動中樞的2、I1咪唑啉受 體中樞抑制神經(jīng)元興奮外周交感活性。 選擇性激動延腦孤束核次一級神經(jīng)元突 觸后膜的2受體； 激動延腦腹外側(cè)核吻側(cè)段的I1咪唑啉受 體（I1-imidazoline receptor）； 激動中腦阿片受體。與其降壓和治療阿 片類藥物的戒斷癥狀有關(guān)。,適于中度高血壓，尤高血壓兼潰瘍病者； 腎性高血壓或伴有腎功不良的高血壓患者； 嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒。,久用引起水鈉潴留；

17、鎮(zhèn)靜、嗜睡、便秘、腮腺痛、勃起障礙； 突然停藥可出現(xiàn)交感神經(jīng)功能亢進(jìn)癥狀。,Methyldopa甲基多巴,降壓作用與可樂定相似，外周血管阻力，尤以降低腎血管阻力明顯，不減少腎血流量和腎小球?yàn)V過率，故特別適用于腎功能不良的高血壓患者。降壓時(shí)伴有心率減慢，心輸出量減少；長期應(yīng)用可逆轉(zhuǎn)左室肥厚。 甲基多巴為前藥，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為-甲基去甲腎上腺素后激動中樞突觸后膜2受體而降壓。,治療中度高血壓，腎性高血壓或伴有腎功不良的高血壓患者。常與噻嗪類利尿藥合用，也可與其他降壓藥合用治療重度高血壓。,常見嗜睡、眩暈、口干、頭痛、腹脹、便秘等。長期大量應(yīng)用， 20% 病人出現(xiàn)抗球蛋白陽性反應(yīng)；極少數(shù)出現(xiàn)狼瘡樣綜合征

18、，肝損害，立即停藥。,對性功能抑制作用與用量成正比： 2.0 g 50%,Moxomidine莫索尼定,第二代中樞性降壓藥。降壓時(shí)對HR及CO無影響，無明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用；可逆轉(zhuǎn)左室肥厚。 選擇性激動 RVLM 的 I1-咪唑啉受體，使外周交感活性而降壓。激動 I1-咪唑啉受體2受體，故在降壓時(shí)無心率減慢和中樞鎮(zhèn)靜表現(xiàn)。用于輕、中型高血壓。,NA能神經(jīng)末梢阻滯藥,利血平（reserpine） 作用特點(diǎn)：顯效緩慢，作用溫和、持久，停藥后仍持效34周 。降壓時(shí)伴有心率減慢，CO減少，腎素分泌減少，水鈉潴留。尚有中樞抑制作用。 降壓機(jī)制：利血平與神經(jīng)末梢囊泡膜上的胺泵結(jié)合，使囊泡功能喪失，最終導(dǎo)致囊

19、泡內(nèi)遞質(zhì)耗竭，使交感神經(jīng)傳導(dǎo)受阻。,Guanethidine胍乙啶,作用強(qiáng)而持久。舒張阻力血管和容量血管，回心血量和心輸出量減少，腎、腦血流量減少。長期應(yīng)用可引起水鈉潴留。不易通過血腦屏障，無中樞抑制作用。 機(jī)制：目前認(rèn)為，胍乙啶代替NA貯存于囊泡，使正常遞質(zhì)耗竭，并代替NA被釋放。,治療中、重型高血壓，其他降壓藥無效的嚴(yán)重高血壓者。,主要有體位性低血壓，禁用于伴有嚴(yán)重動脈硬化、心、腦、腎循環(huán)不良等癥。,腎上腺素受體阻斷藥,1受體阻斷藥 哌唑嗪（prazosin） 受體阻斷藥 普萘洛爾（propranolol）,1受體阻斷藥, 選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜1受體 阻斷突觸前膜2受體的作用弱，故

20、降壓時(shí)心率加快不明顯 不增高血漿腎素活性，不影響腎血流量和腎小球?yàn)V過率 長期應(yīng)用能改善脂質(zhì)代謝 松弛膀胱及尿道平滑肌，可減輕前列腺增生患者排尿困難的癥狀。,Prazosin哌唑嗪,應(yīng)用 輕中度高血壓。適于有前列腺肥大的老年患者。 不良反應(yīng) 常有鼻塞、口干、嗜睡、頭痛、腹瀉等。 部分患者出現(xiàn)“首劑效應(yīng)”。,Terazosin特拉唑嗪,藥理作用與哌唑嗪相似。可單用或與其他降壓藥合用，單用尚適用于良性前列腺肥大者。 不良反應(yīng)有頭昏、頭痛、心悸、無力、鼻塞、惡心、肢端浮腫等，“首劑效應(yīng)”較少見。嚴(yán)重腎功能不全、孕婦、哺乳期婦女禁用。,Urapidil烏拉地爾,選擇性阻斷1受體，也激動中樞的5-HT1A

21、受體，降低延髓心血管調(diào)節(jié)中樞的交感反饋調(diào)節(jié)，而使外周阻力降低，血壓下降。 適用于各期高血壓，子癇、高血壓危象，也適用于后負(fù)荷增高的急性左心衰竭。,Labetalol拉貝洛爾,競爭性阻斷1和受體。降壓作用溫和，適用于治療各型高血壓。,受體阻斷藥,普萘洛爾（propranolol）又稱心得安，非選擇性受體阻斷藥。 血藥濃度個(gè)體差異大。適用于伴有心絞痛、腦血管病變的高BP。 美托洛爾（metoprolol）選擇性1受體阻斷藥,因首過效應(yīng)生物利用度僅為40%，用于治療高血壓和心絞痛。 阿替洛爾（atenolol）選擇性1受體阻斷藥,血漿濃度的個(gè)體差異較小 。,阻斷心臟受體減少心輸出量； 阻斷腎小球旁器

22、1受體抑制腎素分泌； 阻斷突觸前膜的2受體抑制其正反饋 作用，NA釋放； 阻斷中樞受體外周交感活性 改變壓力感受器的敏感性； 增加前列環(huán)素的合成。,神經(jīng)節(jié)阻斷藥,美加明（mecamylamin） 咪噻吩（trimethaphan） 只偶爾用于高血壓急癥、惡性高血壓 、高血壓腦病、急性心衰和高血壓危象的治療。,RAS抑制藥,巰基類：卡托普利 ACEI 羧基類：依那普利 磷?；悾焊Ｐ疗绽?ARB 氯沙坦 losartan、纈沙坦 valsartan,Essential Hypertension,The renin-angiotensin-aldosterone system,Vasoconstr

23、iction,Angiotensin I,Angiotensinogen,Renin,Inactive kinins,ACE,Bradykinin,Angiotensin II,Retention of salt and water,Blood pressure increases,ACE inhibitors,ACE inhibitors,Angiotensin II antagonists,Angiotensin II antagonists,Kidney,Liver,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥,卡托普利 Capt

24、opril 依那普利Enalapril 雷米普利 Ramipril 賴若普利Lysinopril 培哚普利 Perindopril 貝那普利Benazapril 西拉普利 Cilazapril 福辛普利Fosinopril,Captopril卡托普利,主用于原發(fā)性高血壓和腎性高血壓。 特點(diǎn)： 1）不伴有反射性的心率。 2）不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙。 3）可防止和逆轉(zhuǎn)高血壓病人血管壁增厚和心肌細(xì)胞增生肥大，對心臟有保護(hù)作用。 4）改善高血壓病人生活質(zhì)量，降低死亡率。,不良反應(yīng)及注意,1. 低血壓（2） 應(yīng)從小劑量開始。 2. 咳嗽（520) 3. 血鉀 4. 影響胎兒發(fā)育，孕婦禁用。 5

25、. 其他 血管N 性水腫,腎功,皮疹, WBC,味覺異常,脫發(fā)等癥狀。,臨床應(yīng)用,適用于各期高血壓 急性高血壓和伴糖尿病者，用卡托普利能增加機(jī)體對胰島素的敏感性； 福辛普利、雷米普利具有較高的心臟組織親和力，逆轉(zhuǎn)左室肥厚效果更好； 伴充血性心衰治療中，卡托普利、依那普利及培哚普利具改善心重構(gòu)作用； 福辛普利、苯那普利適用肝腎功能不全和老年型高血壓； 穩(wěn)定型心絞痛的高血壓，西拉普利 較安全。,ARB,AT1亞型主要位于血管平滑肌、心臟、肝、腎、肺、腦、腎上腺皮質(zhì)，介導(dǎo)的所有病理生理功能。 AT2亞型見于腎上腺髓質(zhì)，介導(dǎo)的生理功能尚不清，與血管擴(kuò)張和抗細(xì)胞增生有關(guān)。 對AT1受體的選擇性大于AT2

26、受體的藥物，不影響緩激肽體內(nèi)代謝，避免了ACEI的某些不良反應(yīng)咳嗽，血管神經(jīng)性水腫等。此外對組織中AT1經(jīng)胃促胰酶途徑轉(zhuǎn)變?yōu)锳T2無影響,鈣拮抗藥,第一代：硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓 第二代：多為二氫吡啶類，如尼群地平、尼索地平、氨氯地平、尼莫地平等。,作用特點(diǎn),1.阻滯Ca2+通道Ca2+i小A松弛外周阻力 Bp，對多數(shù)V無明顯影響。 2.外周阻力反射性交感神經(jīng)活性心率（維拉帕米不明顯）。增強(qiáng)的交感神經(jīng)活性對心臟的興奮作用可克服鈣拮抗劑減弱心肌收縮力的影響。 3. 降壓時(shí)不降低心、腦、腎等器官的血流量；腎血管阻力，腎小球?yàn)V過率，對伴有糖尿病患者及實(shí)質(zhì)性腎病者有利； 4.擴(kuò)張冠狀動脈，降低冠

27、脈阻力，增加心臟血流量。親脂性較高的尼莫地平、尼卡地平和氟桂嗪類可改善腦循環(huán)，對痙攣血管的擴(kuò)張作用尤其明顯； 5.抑制血小板聚集、增加紅細(xì)胞變形能力和降低血粘滯度，改善組織血流；,6. 用藥第一周可出現(xiàn)利尿作用，有些二氫 吡啶類藥物有持續(xù)的排鈉利尿作用，一般不引起水鈉潴留。 7. 長期應(yīng)用可逆轉(zhuǎn)或改善高血壓所致的左心室肌肥厚和血管肥厚，改進(jìn)心臟功能，增加血管順應(yīng)性。 8. 對缺血心肌有保護(hù)作用，有抗動脈粥樣硬化作用，故有利于高血壓患者的預(yù)后。,Nifedipine硝苯地平,生物利用度較高，t1/2 約34h。適用于治療輕、中度高血壓，與利尿藥、受體阻斷藥合用能增強(qiáng)降壓效果。不良反應(yīng)主要由擴(kuò)張血

28、管引起，常見有眩暈、頭痛、反射性心率加快、面部潮紅、踝部水腫、皮疹等。,第二代優(yōu)點(diǎn),對血管平滑肌的選擇性更強(qiáng)。 突出作用于某些部位的血管，對冠狀動 脈的選擇性更高，尼莫地平、伊拉地平主要 選擇性地舒張腦血管。 長效制劑，顯效緩慢，可避免快速降壓 所引起的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)的不良反應(yīng)。 抗動脈粥樣硬化的作用更強(qiáng)。,常用第二代藥物,尼群地平（nitrendipine） 對血管平滑肌選擇性較高，對心臟作用弱，增加冠脈流量，適于各型高血壓。 尼索地平（nisoldipine） 選擇性舒張冠狀血管硝苯地平 410倍，增加冠脈側(cè)枝循環(huán)和冠脈流量，對心率及心肌收縮力的影響極小，尤其適用于冠心病合并高血壓者。

29、氨氯地平（amlodipine） 長效，血管選擇性高，對心率、房室傳導(dǎo)及心肌收縮力均無明顯影響，t1/2 3050h，口服一次維持24h。,血管擴(kuò)張藥,直接舒張血管藥 肼屈嗪，硝普鈉 鉀通道開放藥 米諾地爾,直接舒張血管藥,直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力 不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低BP 激活交感神經(jīng)，心輸出量、心率、心肌耗氧，冠心病易引發(fā)心絞痛 反射性增加醛固酮分泌水鈉潴留 可增加高血壓患者的心肌肥厚程度, 合用利尿藥及受體阻斷藥加以糾正,Hydralazine肼屈嗪,直接擴(kuò)張小動脈，降壓機(jī)制可能是通過血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，也能使血管平滑肌細(xì)胞膜超極化而干擾Ca2+ 內(nèi)流，使血管平滑

30、肌松弛。 適于中、高度高血壓，很少單用 不良反應(yīng)：嚴(yán)重時(shí)為心肌缺血、心衰，長期用有水鈉潴留，高劑量可引起全身性紅斑狼瘡樣綜合征及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,soudium nitoprusside硝普鈉,亞硝基鐵氰化鈉，水溶液遇光不穩(wěn)定，故需臨用前新鮮配置，避光。擴(kuò)張小A、V，減輕心臟前后負(fù)荷，有利心衰恢復(fù)。用于高血壓危象，急慢性心功不全。 長期用可致氰化物中毒，甲狀腺功能。 作用機(jī)制：作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放NO激活血管平滑肌細(xì)胞鳥甘酸環(huán)化酶 cGMP 血管平滑肌舒張。,鉀通道激活藥,鉀通道開放藥 potassium channel openers，K+ channel openers，KCO 鉀通道激

31、活藥 potassium channel activators,KCO,降壓作用機(jī)制尚未完全闡明，認(rèn)為促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞膜 ATP敏感性K+ 通道開放，K+外流細(xì)胞膜超極化電壓依賴性鈣通道難以激活，細(xì)胞外Ca2+ 內(nèi)流；同時(shí)又通過Na+-Ca2+ 交換機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 外流，使細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面儲池中膜結(jié)合的Ca2+ 增加，最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血壓降低。,Pinacidil吡那地爾,強(qiáng)血管擴(kuò)張藥，降壓作用強(qiáng)于哌唑嗪，與氫氯噻嗪利尿藥合用時(shí)療效與甲基多巴相似。主要用于輕、中度高血壓，與利尿藥、受體阻斷藥合用可提高療效，減輕水腫和心率加快副作用。,Mi

32、noxidil米諾地爾,作用強(qiáng)而持久。能增加腎、骨骼肌、胃腸道、心臟及中樞的血流量本身無活性，經(jīng)肝轉(zhuǎn)磺酶 生成活性代謝產(chǎn)物米諾地爾N-O才發(fā)揮作用。用于嚴(yán)重的原發(fā)性或腎性高血壓及其他降壓藥無效時(shí)引起血漿腎素增高和水鈉潴留，心悸及多毛癥等不良反應(yīng)。,Diazoxide二氮嗪,強(qiáng)效、速效降壓藥。靜脈注射用于治療高血壓危象和高血壓腦病。有水鈉潴留，50%患者有血糖升高，長期應(yīng)用20% 患者出現(xiàn)多毛癥，子癇時(shí)靜脈注射可因松弛子宮平滑肌而影響分娩。不良反應(yīng)多，常被硝普鈉代替。,新型抗高血壓藥,前列環(huán)素合成促進(jìn)藥 沙克太寧（cicletanine，西氯他寧） 增加前列環(huán)素合成，尚能直接松弛血管平滑肌，阻斷

33、 H1受體、輕度利尿、抑制血管平滑肌再增殖，作用溫和，副作用較少。 5-羥色胺受體阻斷藥 酮色林（ketanserin）阻斷5-HT2A受體，輕度阻斷受體，抑制交感神經(jīng)放電，有中樞機(jī)制參與。治療老年高血壓者優(yōu)于青年。,沒有安全的藥物 只有安全的醫(yī)師,請記?。?舉例1：用藥配伍不當(dāng),病例摘要：男，45歲，職員。 高血壓5年，最高血壓180/120 mmHg 正服用：復(fù)方降壓片1片，Qd； 硝苯地平（心痛定）10mg, Tid； 阿替洛爾（氨酰心安）12.5 mg, Bid。 血壓忽高忽低，在160-150/100-90 mmHg范圍； 心超示左心室肥厚: IVS及PW均為13 mm，空腹血糖6.

34、7 mmol/L，尿常規(guī)蛋白（+），吸煙20年，30支/日，大量飲酒。,診斷： 高血壓3級、 極高危。,調(diào)整藥物治療： 阿司匹林100 mg，Qd； 替米沙坦（美卡素）80 mg，Qd； 氫氯噻嗪（雙氫克尿噻）12.5 mg，Qd； 硝苯地平緩釋片10 mg, Bid。 2周后血壓在130-120/80-70 mmHg 范圍，隨訪1年平穩(wěn)。 同時(shí)低鹽、低糖和低脂飲食，減輕體重及加強(qiáng)運(yùn)動等生活方式改善，血糖5.9 mmol/L，尿常規(guī)蛋白（-），已戒煙、限酒。,病例分析與點(diǎn)評： （1）該患者為極高危者，故應(yīng)用證據(jù)多、耐受好的替米沙坦-最長效的ARB、療效24小時(shí)，又可減輕左心室肥厚、保護(hù)心、腎功

35、能和減少蛋白尿，腎排比例約1%-2%，還可激活PPAR(30%), 改善血糖、脂代謝。 近年，沙坦（ARB）類藥物對心衰、腦卒中、新發(fā)糖尿病及心梗的二級預(yù)防等試驗(yàn)證據(jù)不斷揭曉。,病例分析與點(diǎn)評： （2）小劑量氫氯噻嗪協(xié)同替米沙坦作用，對血糖和血脂的影響很小。 但是，硝苯地平與利尿劑合用不常推薦，其效果不如ACEI/ARB與利尿劑合用。 前者合用更激活交感神經(jīng)和/或RAAS系統(tǒng)；而后者合用后優(yōu)勢互補(bǔ)、且使神經(jīng)內(nèi)分泌平衡。,病例分析與點(diǎn)評： （3）血壓難控制，故積極合用硝苯地平緩釋片，三聯(lián)用藥。 請注意：國際上的固定劑量的復(fù)方降壓藥多數(shù)為2藥配伍；而國內(nèi)的老復(fù)方制劑多數(shù)4藥以上，且品種老化，多系現(xiàn)在的指南已不推薦的老藥。 因此一般情況下，我們可選最新的、最合適的指南推薦用藥，并根據(jù)個(gè)性化特點(diǎn)配伍出新的復(fù)方。,病例分析與點(diǎn)評： （4）國內(nèi)外指南早反復(fù)強(qiáng)調(diào)，一般不用短效硝苯地平來控制血壓，因它對心血管高危者長期預(yù)后有害。 阿替洛爾雖比安慰劑降低血壓及心血管事件，但比其他BB和/或ACEI/ARB的療效較差。 可參考高血壓2010年指南，除非必須，建議不將阿替洛爾列為抗高血壓的一線藥物。為何不優(yōu)化用更好的、價(jià)廉的