1、,胰島素及口服降糖藥,糖尿病,概況: 發(fā)病率在全球范圍內呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一；我國約有6000萬人 臨床表現(xiàn): 為持續(xù)高血糖的生化特征，癥狀為“三多一少” ，即多飲、多尿、多食和體重減少。 病因: 與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關；,80%DM死于心血管并發(fā)癥,合并高血壓：31.9% 合并心血管：15.9% 合并腦血管：12.2%,合并眼?。?4.3% 最終發(fā)展為失明,合并腎?。?3.6% 最終發(fā)展為尿毒癥,糖尿病危害,糖尿病的診斷標準,有糖尿病癥狀并且隨機血葡萄糖濃度200mg/dl（11.1mmol/L） 或者 空腹血漿葡萄糖濃度126mg/dl （

2、7.0mmol/L） 或者 OGTT(糖耐量試驗 ) 2小時血葡萄糖濃度200mg/dl（11.1mmol/L）,糖尿病新分型,1型糖尿病 A. 免疫介導性 B. 特發(fā)性 2型糖尿病 其他特殊類型 妊娠糖尿病(GDM),糖尿病治療的原則,糾正糖尿病患者不良的生活方式和代謝紊亂以防止急性并發(fā)癥的發(fā)生和減小慢性并發(fā)癥的風險 提高糖尿病患者的生活質量和保持患者良好的感覺是糖尿病治療目標中不可缺少的成分 考慮到患者個體化的要求并不可忽略患者的家庭和心理因素,糖尿病治療,飲食治療 運動治療 藥物治療 血糖自我監(jiān)測,第一節(jié) 胰島素,糖尿病治療藥物,一. 胰島素,胰島是分散在胰腺腺泡之間的細胞團。人體胰腺中

3、約有數(shù)十萬到一百多萬個胰島，其中最重要的有A和B細胞。A細胞占胰島細胞總數(shù)的25%，分泌胰高血糖素；B細胞約占胰島細胞總數(shù)的60%，分泌胰島素。 D細胞數(shù)量較少，分泌生長抑素。,胰島素的結構 56kD的酸性蛋白質 由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連 A鏈有21個氨基酸殘基 B鏈有30個氨基酸殘基。,胰島素的來源,天然：豬、牛胰腺提取 基因工程:人基因在大腸桿菌表達(人 Insulin) 用蘇氨酸取代豬 Insulin第30位的丙氨酸獲得人 Insulin 豬、牛 Insu1in化學結構相似，僅個別氨基酸不同，豬Insulin與人的 Insulin較接近，過敏性較少,po無效，須注射給藥,皮下注射吸收

4、快(前臂,腹臂) 主要在肝腎被水解滅活 有中、長效制劑(均為混懸液)，不能iv,胰島素的體內過程,糖代謝： 降血糖,胰島素的藥理作用,脂肪代謝： 合成增加，分解減少，脂肪酸轉運增加，F(xiàn)FA、酮體生成減少。 蛋白質代謝： 合成增加，分解減少，核酸、蛋白質合成增加。,鉀離子轉運： 激活鈉、鉀- ATP酶，K+內流增加，胞內K+濃度增加。 促進細胞生長 Insulin作用于 Insulin樣生長因子-1受體( IGE-1R),胰島素通過作用于胰島素受體，通過一素列的信號傳導途徑，最終影響各類物質代謝過程。,胰島素的作用機制,胰島素信號轉導示意圖,1型糖尿病 2型糖尿病，經飲食控制及口服降糖藥未能控制

5、者 糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重合發(fā)癥 酮癥酸中毒 重度感染 消耗性疾病 高熱、妊娠、創(chuàng)傷 手術的各型糖尿病,胰島素的臨床應用,低血糖反應： 原因：劑量過大所致,嚴重可昏迷,休克或死亡 處理：及早發(fā)現(xiàn)和攝食，或服用糖水，嚴重者立即注射50%葡萄糖 注意：鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷,胰島素的不良反應,過敏反應： 原因：普通insulin具有抗原性所致,牛 Insulin多見 表現(xiàn)：一般輕微、短暫；偶見過敏性休克 處理：改用其它種類Insulin（如豬），高純制劑或人Insulin,反應性高血糖： 低血糖代償性導致生長激素、NA、胰高血糖素、糖皮質激素分泌增多，出現(xiàn)高血糖 局部

6、反應：脂肪萎縮,可選用純度高制劑 胰島素耐受性,附：胰島素耐受性 胰島素抵抗(insulin resistance, INR),定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡＃渖镄黠@降低,分類 急性型： 原因：血中拮抗物質增多，pH值降低，胰島素與受體結合率下降 誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術、情緒激動等應激狀態(tài) 措施：處理誘因，調整水、電解質平衡，加大胰島素用量,慢性型： 指每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥的糖尿病病人 原因：復雜， 胰島素抗體增多，影響胰島素轉運 受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等） 靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)失常（受體后異常）,第二節(jié) 口服降糖藥,磺脲類

7、雙胍類 a-糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類） 胰島素促泌劑,一、磺酰脲類,甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列齊特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone),(一)、藥理作用,降血糖 內源性胰島素釋放增加（胰島細胞） 提高靶細胞對胰島素的敏感性，增強靶細胞上INsR的數(shù)目和親和力 抑制胰高血糖素分泌,對水排泄的影響 氯磺丙脲：促進ADH分泌，抗利尿作用 對凝血功能的影響 抗凝血：使血小板減少

8、，粘附力下降，恢復纖溶酶原的活力(第三代磺酰脲類),(二). 體內過程,口服易吸收 血漿蛋白結合率很高 t1/2: 氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲最短，作用最弱 在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出,(三)、臨床應用,糖尿病 胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。嬍晨刂茻o效） 對產生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量 氯磺丙脲： 促進ADH分泌，治療尿崩癥,(四).不良反應,胃腸道反應 中樞神經系統(tǒng)癥狀 粒細胞減少，黃疸及肝損害 持久性低血糖,(五). 藥物相互作用,血漿蛋白結合率高，與其它藥物競爭結合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。 與氯丙嗪、糖皮質激素（肝藥酶誘導）合用，作用減弱。 口服避

9、孕藥使胰島素分泌功能下降 乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，故飲酒會引起低血糖,二. 雙胍類,代表藥: 二甲雙胍（metformin） 苯乙雙胍(phenformin),藥理作用 使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加 促進組織對葡萄糖的攝取 減少肝細胞糖異生 減慢葡萄糖在腸道的吸收 增加胰島素與胰島素受體結合 降低胰高血糖素,臨床應用 輕癥糖尿病，肥胖病人 不良反應 乳酸性酸血癥及酮尿 苯乙雙胍（70年后棄用） 目前西方國家已禁用該類藥物,三. -葡萄糖苷酶抑制劑,新型口服降糖藥 機制 在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的酶 阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少 服藥期間增加碳水化合物

10、的比例，并限制單糖攝入量,-糖苷酶,腸微絨毛,碳水化合物,（雙、多糖）,葡萄糖/單糖,拜唐蘋抑制碳水化合物的分解,拜唐蘋,四. 胰島素增敏劑(針對胰島素抵抗，提高機體對胰島素敏感性),胰島素增敏劑是增強胰島素對靶器官作用的一類新的抗糖尿病藥物， 代表藥物: 噻唑烷酮類化合物（羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮）,藥理作用 改善胰島素抵抗，降低高胰島素血癥，高血糖 糾正脂質代謝紊亂 改善高血壓：收縮壓、平均血壓、舒張壓均下降 對型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用抗動脈粥樣硬化,明顯減輕腎小球的病理改變，延緩蛋白尿的發(fā)生,臨床應用 產生胰島素抵抗的糖尿病病人 型糖尿病 不良反應 嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道癥狀、上呼吸道感染 曲格列酮明顯肝毒性,2型糖尿病的治療程序,新診斷的2型糖尿病患者,飲食控制、運動治療,超重/肥胖,非肥胖,二甲雙胍或格列酮類 或-糖苷酶抑制劑,磺脲類或格列奈類或雙 胍類或-糖苷酶抑制劑,以上兩種藥物之間 的聯(lián)合,磺脲類或格列奈類+ -糖苷酶抑 制劑或雙胍類 或磺脲類/格列奈類+格列酮類*,血糖控制不滿意,血糖控制不滿意,血糖控制不滿意,非藥物治療,口服單藥治療,口服藥間聯(lián)合治療,2型糖尿病的治療程序（續(xù)）,口服藥聯(lián)合治療,以上兩種藥物之間 的聯(lián)合,磺脲類或格列奈類+ -糖苷酶 抑制劑或雙胍類 或磺脲類/格列奈類+格列酮類*,血糖控制不滿意,磺脲類或格