1、1,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 要求及問題分析,2,主要內(nèi)容,一、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的依據(jù) 二、我中心目前負責(zé)的藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查分類 三、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序 四、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 五、前期檢查工作情況以及發(fā)現(xiàn)的問題分析 六、總結(jié),3,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的依據(jù),2007年10月1日施行的藥品注冊管理辦法第六十一條、六十二條對申報新藥生產(chǎn)的規(guī)定：申請人應(yīng)當(dāng)自收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起六個月內(nèi)向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證中心提出現(xiàn)場檢查的申請；認證中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請后，在30日內(nèi)組織對樣品的批量生產(chǎn)過程等進行現(xiàn)場檢查，確認核定的生產(chǎn)工藝的可行性，同時抽取1

2、批樣品送藥檢所檢驗,4,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的依據(jù),第七十七條對仿制藥申報的規(guī)定：省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請之日起5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進行現(xiàn)場檢查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗 第一百一十七條對補充申請申報的規(guī)定：對藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)其藥品注冊批件附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，藥品檢驗所應(yīng)當(dāng)對抽取的3批樣品進行檢驗,5,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的依據(jù),2008年5月23日國家食品藥品監(jiān)

3、督管理局發(fā)布了關(guān)于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知，制定了藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定以及藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,6,我中心目前負責(zé)的藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查分類,改變劑型和給藥途徑的藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 仿制藥注冊研制和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方、生產(chǎn)工藝、變更生產(chǎn)地址等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的補充申請研制和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 其他，如中保品種恢復(fù)文號的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查等,7,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序,申報資料由省局注冊處受理，根據(jù)品種的具體情況，需要生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的，注冊處將相關(guān)材料轉(zhuǎn)我中心藥品審評科 注冊處轉(zhuǎn)我中心的材料包括：藥品注冊申請表、受

4、理通知書、藥品研制情況申報表、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表，仿制藥注冊申請一般還包括封存的申報資料處方工藝部分 封存的處方工藝資料一般為注冊申報資料的8號資料。此材料由注冊處封好，由我中心轉(zhuǎn)交檢查組，檢查組到申報單位后當(dāng)場打開，并根據(jù)此處方和工藝進行檢查，申報資料的其他部分需要現(xiàn)場提供 主要出于保密的目的,8,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序,資料審查合格后制定檢查方案，組織檢查組，通知被檢查單位 一般根據(jù)我中心收到資料的順序安排檢查，亦考慮路途因素 通知申報單位具體檢查時間，并同時告知所屬市局 檢查組一般由2人以上組成，實行組長負責(zé)制。一般從全省具有檢查員資格的人員中確定，參與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的一般

5、是各市局藥品科（處）、省、市藥檢所等單位的專家,9,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序,資料審查合格后制定檢查方案，組織檢查組，通知被檢查單位 根據(jù)申報品種情況，可以組織相關(guān)專家參與檢查，如醫(yī)藥院校、研究所等單位的專家 每個檢查組一般要檢查2個以上申報單位 生產(chǎn)周期較長的，如原料藥，應(yīng)提前與我中心聯(lián)系，將詳細的生產(chǎn)安排告知我中心，我中心根據(jù)具體情況確定檢查時間。一般采取多次檢查的方式，需根據(jù)申報品種的情況選擇關(guān)鍵工序、關(guān)鍵步驟等的生產(chǎn)時間到現(xiàn)場進行檢查,10,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序,藥品注冊現(xiàn)場檢查開始時，召開首次會議，由檢查組長宣布檢查內(nèi)容、要求、檢查紀(jì)律等 首次會議主要內(nèi)容包括：雙方人

6、員介紹、宣讀檢查紀(jì)律、要求，申報單位介紹品種研發(fā)情況，并說明申報品種是否有委托研制、是否能做到全檢等。首次會議一般不要超過半個小時 其他需要向檢查組說明的應(yīng)在首次會上盡快說明 被檢查單位應(yīng)主動向檢查組說明擬檢查品種檢查期間的生產(chǎn)安排，征得檢查組同意后盡快安排生產(chǎn),11,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時的注意事項 檢查組按照藥品注冊現(xiàn)場檢查要點及判定原則實施檢查，并按要求抽取樣品 應(yīng)及時與檢查組溝通，確保檢查組能看到全部生產(chǎn)過程中需要看到的步驟 根據(jù)申報品種的生產(chǎn)周期，現(xiàn)場檢查時間一般為24天，以能檢查全面為準(zhǔn) 樣品生產(chǎn)過程應(yīng)符合GMP的相關(guān)要求,12,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程

7、序,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時的注意事項 檢查組在結(jié)束檢查前需要對樣品進行抽樣并封存，由申報單位自行送省所檢驗 變更生產(chǎn)場地檢查目前要求現(xiàn)場動態(tài)生產(chǎn)一批產(chǎn)品即可（如有變化，會提前通知），檢查組對該批生產(chǎn)過程進行動態(tài)檢查，并抽取做驗證的連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品；由于現(xiàn)場動態(tài)生產(chǎn)的樣品不送樣，一般要求申報單位對中間體或成品做一項或數(shù)項檢驗，并將檢測原始記錄隨檢查材料送交我中心，申報單位在完成全檢后，需將動態(tài)生產(chǎn)的樣品的檢驗報告（一式兩份）送交我中心，我中心在收到自檢報告后才允許向省藥檢所送樣,13,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時的注意事項 仿制藥和變更處方、工藝等需要報國家局批準(zhǔn)的現(xiàn)場檢查要求現(xiàn)場動

8、態(tài)生產(chǎn)三批樣品；對于多規(guī)格產(chǎn)品，每個規(guī)格各需要生產(chǎn)三批，檢查組對生產(chǎn)過程進行動態(tài)檢查并抽樣 我中心在收到檢查組現(xiàn)場檢查報告、檢查記錄等材料后需要對上述材料進行綜合審評，若發(fā)現(xiàn)存在問題，需將問題核實后才允許送樣 送樣前需首先與我中心或注冊處取得聯(lián)系，確認能夠送樣后再到我中心和/或注冊處辦理相關(guān)手續(xù),14,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序,檢查組如實記錄檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題，并將檢查材料報送我中心 根據(jù)生產(chǎn)安排情況，檢查組需要多次進入生產(chǎn)車間，對關(guān)鍵生產(chǎn)過程進行檢查，對生產(chǎn)過程是否符合真實性、是否符合GMP的要求進行檢查，如片劑的投料、混合制粒、烘干、整粒、壓片、包衣、包裝等 其他需要檢查的還包括：

9、原輔料和成品倉庫、質(zhì)檢部門等,15,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序,完成現(xiàn)場檢查后，檢查組組長組織對檢查結(jié)果進行討論匯總，形成檢查結(jié)果，撰寫檢查報告、記錄等材料。匯總期間，被檢查單位人員應(yīng)回避 檢查結(jié)束前召開會議，宣讀檢查結(jié)果和發(fā)現(xiàn)的問題等 若被檢查單位對檢查結(jié)果無異議，檢查組全體人員及被檢查單位負責(zé)人應(yīng)在檢查報告上簽名，并加蓋被檢查單位公章。觀察員參加的檢查，觀察員也要簽名,16,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序,若被檢查單位對檢查結(jié)果有異議，可提出不同意見、作出解釋和說明，檢查組會對提出的問題進一步核實，并作書面說明，該說明也需要檢查組、被檢查單位負責(zé)人、觀察員簽字確認 檢查結(jié)束后，除取證資

10、料外，應(yīng)將被檢查單位提供的其他資料退還 現(xiàn)場檢查形成的材料主要包括：藥品注冊研制現(xiàn)場檢查報告、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告、藥品注冊生檢驗抽樣記錄單、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查記錄表等 由申報單位簽封好的藥品生產(chǎn)工藝 其他證據(jù)材料，如委托檢驗備案、檢驗原始記錄等,17,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序,被檢查單位對現(xiàn)場檢查人員、程序、檢查結(jié)果等有異議時，可在5個工作日內(nèi)向派出檢查組的部門或藥品監(jiān)督管理部門提出申訴。我們會及時核實，若情況屬實會及時解決 現(xiàn)場檢查結(jié)束后，檢查組應(yīng)形成綜合評定結(jié)論，經(jīng)全體人員簽名后按照要求將檢查報告及相關(guān)資料報送我中心 綜合評定結(jié)論一般不予告知申報單位,18,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢

11、查的工作程序,我中心收到檢查組送交的檢查報告等材料后，對其進行技術(shù)審評，認為符合要求的，出具審評意見，連同現(xiàn)場檢查材料一并轉(zhuǎn)交注冊處；存在非真實性問題的，將問題落實后再轉(zhuǎn)材料；存在真實性問題的，出具現(xiàn)場檢查存在真實性問題的審評意見，并轉(zhuǎn)注冊處 我中心歸檔材料包括：藥品注冊申請表、受理通知書、藥品研制情況申報表、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表以及現(xiàn)場檢查形成的報告、記錄等 簽封的生產(chǎn)工藝由注冊處保存 注冊處辦理其他手續(xù),19,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,主要針對真實性進行檢查，一般不對申報資料的科學(xué)性作出評判 實地確證生產(chǎn)情況及條件，對生產(chǎn)過程以及原始記錄進行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與核定

12、的/申報的生產(chǎn)工藝相符合的，則通過檢查 發(fā)現(xiàn)真實性問題或與核定的/申報的生產(chǎn)工藝不相符的，則不通過檢查,20,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,需要強調(diào)指出的是：現(xiàn)場檢查是對整個企業(yè)的整體運行情況進行檢查，不只是僅針對負責(zé)藥品注冊的部門,21,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,機構(gòu)和人員 企業(yè)應(yīng)建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機構(gòu)，并能夠確保各級部門和人員正確履行職責(zé) 查看企業(yè)組織機構(gòu)圖，查看生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機構(gòu)及功能設(shè)置，是否涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、倉儲、設(shè)備等方面內(nèi)容 企業(yè)分管注冊、生產(chǎn)及質(zhì)量的負責(zé)人以及中層干部的基本情況，如職務(wù)、職稱、學(xué)歷、所學(xué)專業(yè)、從事所負責(zé)工作的年限等 質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)

13、是否有明確的規(guī)定，主要職責(zé)不得委派給其他人 生產(chǎn)部門的主要職責(zé)是否有明確的規(guī)定,22,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,機構(gòu)和人員 參與樣品批量生產(chǎn)的各級人員，包括物料、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實際能力 通過實際操作或詢問的方式查看上述各級人員是否對新增品種的物料管理、樣品生產(chǎn)及質(zhì)量檢驗操作的熟練程度，對發(fā)現(xiàn)的問題能不能判斷并及時處理,23,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,機構(gòu)和人員 樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄 現(xiàn)場檢查其實際操作能力 檢查培訓(xùn)記錄，是否有關(guān)于申報品種相關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容。如申報品

14、種為原料藥，看其是否經(jīng)過與該原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識，包括化學(xué)反應(yīng)的原理、操作要求、安全防護、每步反應(yīng)的注意事項等，若為無菌原料藥，培訓(xùn)內(nèi)容是否包括無菌方面的特殊要求等 應(yīng)由具有相關(guān)資質(zhì)的人員定期組織培訓(xùn) 現(xiàn)場詢問前期參加試生產(chǎn)人員，考察其熟悉程度 培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)歸檔保存,24,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,廠房與設(shè)施、設(shè)備 生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件等應(yīng)滿足樣品批量生產(chǎn)的要求 現(xiàn)場查看是否具有新增品種相適應(yīng)的生產(chǎn)條件，如新增品種為異型片，有0.1g、0.5g兩個規(guī)格，雙鋁包裝，且各有12片和20片兩種包裝規(guī)格，需要查看其是否具有上述兩種規(guī)格的異型片沖頭、雙鋁包裝機以及包裝模具

15、 倉儲條件應(yīng)適應(yīng)新增產(chǎn)品的要求，如新增產(chǎn)品需要陰涼保存，需要看是否具有陰涼庫,25,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,廠房與設(shè)施、設(shè)備 生產(chǎn)批量應(yīng)與實際生產(chǎn)條件和能力匹配 動態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng) 現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備的型號、容量等關(guān)鍵指標(biāo)要與申報資料中一致，不得使用未經(jīng)申報的設(shè)備生產(chǎn)樣品 若車間有兩條以上不同生產(chǎn)能力的生產(chǎn)線，需在現(xiàn)場檢查申請表中說明使用哪一條生產(chǎn)線 批量的大小與現(xiàn)場設(shè)施、設(shè)備相適應(yīng)即可，無法統(tǒng)一規(guī)定最低批量,26,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,廠房與設(shè)施、設(shè)備 非專有生產(chǎn)線的，應(yīng)充分評估新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)方面的風(fēng)險，并能有效防止交叉污染 對新增品種所使用

16、的設(shè)備進行清潔驗證 為適應(yīng)新產(chǎn)品的生產(chǎn)要求，原有廠房、設(shè)施等做了變更的，應(yīng)按照要求經(jīng)過必要的驗證（IQ/OQ/PQ）,27,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,原輔料和包裝材料 有原輔料和包裝材料的購入、儲存、發(fā)放、使用等管理制度并嚴(yán)格執(zhí)行 現(xiàn)場檢查時查看上述規(guī)章制度，并對其實際執(zhí)行情況進行檢查 對關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料進行供應(yīng)商進行審計，并建立供應(yīng)商檔案 物料應(yīng)建立臺賬和庫存卡，物料存放位置和數(shù)量等應(yīng)與庫存卡標(biāo)明的一致 應(yīng)按照各種物料的儲存要求存放，并防止交叉污染,28,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,原輔料和包裝材料 批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須有合法來源。現(xiàn)場查看所使用的

17、物料的發(fā)票、購貨合同、藥品注冊證、進口藥品注冊證、檢驗報告等材料 批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須與注冊申報資料中載明的一致?，F(xiàn)場查看倉庫庫存、車間使用的物料是否與申報資料中一致 注冊期間不建議變更原輔料來源，若需要變更可以在取得文號后按照補充申請申報,29,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,原輔料和包裝材料 應(yīng)制定原輔料、包裝材料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 對使用的原輔料、包裝材料進行檢驗，應(yīng)有檢驗規(guī)程、SOP、原始記錄和檢驗報告書等文件 對樣品的抽樣、檢驗等過程進行檢查。如抽查某物料的進貨量、件數(shù)、取樣時間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、儲存和分發(fā)的情況,30,藥品注

18、冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,樣品批量生產(chǎn)過程 應(yīng)制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容一致 工藝規(guī)程應(yīng)包括以下內(nèi)容： 品名以及代號 成品有效期（可附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制訂有據(jù)可查 產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量 所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號和用量，對加工過程中可能消失的物料應(yīng)作說明） 最終物料平衡限度，必要時，應(yīng)說明中間產(chǎn)品的物料平衡限度,31,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,樣品批量生產(chǎn)過程 主要設(shè)備一覽表及說明 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號 詳細的加工步驟（如物料的核對、預(yù)處理，加入物料的順序，混

19、合時間，溫度等） 中間控制方法及其合格限度 半成品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件 必要的安全、避光等特別注意事項 ,32,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,樣品批量生產(chǎn)過程 應(yīng)進行工藝驗證，驗證數(shù)據(jù)應(yīng)支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù) 工藝驗證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，且符合設(shè)定要求 工藝驗證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式收集在驗證文件中 查三批產(chǎn)品驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見,33,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,樣品批量生產(chǎn)過程 檢查三批驗證產(chǎn)品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標(biāo)

20、準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差 無菌產(chǎn)品驗證應(yīng)包括試驗產(chǎn)品滅菌的所有文件，包括該批產(chǎn)品生產(chǎn)用水的檢驗結(jié)果 如系無菌原料藥，還檢查以下驗證的內(nèi)容和結(jié)果： 器具、設(shè)備（灌裝器具、接收容器）滅菌程序驗證的驗證報告 容器干熱滅菌驗證數(shù)據(jù) 生產(chǎn)人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄 無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù),34,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,樣品批量生產(chǎn)過程 應(yīng)針對新增品種進行清潔驗證 設(shè)備的清潔程度可用化學(xué)或儀器分析方法測試。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴(yán)重污染，清潔驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括“目測合格” 一般無法為清潔驗證設(shè)立一個通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。因為藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，

21、確立殘留物限度不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和能被驗證的,35,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,樣品批量生產(chǎn)過程 應(yīng)針對新增品種進行清潔驗證 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實際情況，制定科學(xué)合理的，能實現(xiàn)并通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗的限度標(biāo)準(zhǔn)。合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己確定 可以采用分級管理的方法：如化學(xué)原料藥全過程的清潔可分為兩級，前期合成階段的殘留物對最終產(chǎn)品的影響較小，可采用“二級清潔”，清潔后可用于中間體是生產(chǎn)。清潔的要求可以是目檢潔凈、無可見殘留物，必要時要考慮化學(xué)殘留量；從粗品精制開始，采用“一級清潔”，合格標(biāo)準(zhǔn)可以是目檢潔凈、無可見殘留物，且需要考慮

22、化學(xué)、清潔劑殘留和微生物污染水平,36,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,樣品批量生產(chǎn)過程 應(yīng)針對新增品種進行清潔驗證 有無清潔驗證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時間），同品種不同批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄 清潔驗證采用的檢驗方法如不是藥典規(guī)定的法定方法，應(yīng)進行方法驗證,37,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,樣品批量生產(chǎn)過程 應(yīng)針對新增品種進行清潔驗證 新生產(chǎn)線的清潔驗證一般可在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗證）階段進行，需檢查： 選擇的清潔參照物及理由 取樣點位置 清潔達到的標(biāo)準(zhǔn) 取樣的方法 是否只取最終淋洗水樣（直

23、接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用最終清潔的水循環(huán)一段時間，或采用攪拌方法使水樣有較好的代表性）進行檢驗，證明達到清潔標(biāo)準(zhǔn),38,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,樣品批量生產(chǎn)過程 生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員應(yīng)按照工藝規(guī)程、崗位SOP的要求進行操作 現(xiàn)場查看操作人員是否按照文件規(guī)定進行各項操作，操作的熟練程度 對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的問題能不能及時處理 操作過程中是否有違反GMP相關(guān)規(guī)定的情況 現(xiàn)場查看、詢問操作人員、設(shè)施設(shè)備的型號等是否與申報資料中一致 若車間有多條生產(chǎn)線或某個工序有多個不同規(guī)格的生產(chǎn)設(shè)備，需明確使用哪些型號的設(shè)備 .,39,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,樣品批量生產(chǎn)過程 批

24、生產(chǎn)記錄應(yīng)真實、完整，及時。應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： 產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號 生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；每一生產(chǎn)工序的操作人、復(fù)核人的簽名 每一原輔料的批號、檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量 所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號 中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員、復(fù)核人的簽名 不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計算 特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn) ,40,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,樣品批量生產(chǎn)過程 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時間與批量生產(chǎn)時間是否一致 已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否一致 樣品生產(chǎn)使用的

25、物料量、庫存量與總量是否吻合 ,41,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,質(zhì)量控制實驗室 是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗所需的各種儀器、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等 核對各種儀器、設(shè)備名稱、型號等是否與申報資料、藥品注冊研制現(xiàn)場申報表、藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表中一致 從申報資料中抽取有代表性的圖譜進行溯源檢查 特殊儀器、部件等是否具備，如溶出用的小杯、特殊檢測器、色譜柱保溫設(shè)備、手性柱等 現(xiàn)場進行某項檢驗操作，考察試驗人員的熟悉程度，是否真正參與了前期工作 標(biāo)準(zhǔn)品、對照品等的來源、使用及庫存情況，是否與申報資料一致 ,42,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,質(zhì)量控制實驗室 檢驗儀器、設(shè)備是否經(jīng)過檢定合格，儀

26、器是否有使用記錄 是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定 查看檢定記錄、證書等證明性文件 查看儀器使用記錄 不能做到全檢的應(yīng)有委托檢驗合同（協(xié)議），同時必須在省局備案。如動物檢驗、原子吸收、X粉末衍射等貴重、使用頻率少的設(shè)備 ,43,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,質(zhì)量控制實驗室 質(zhì)量控制部門是否具有與樣品檢驗相關(guān)的文件 與申報資料一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 取樣規(guī)程和記錄 申報品種的檢驗操作規(guī)程和記錄 申報品種的檢驗方法驗證記錄，包括微生物限度檢查方法驗證資料 ,44,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則,質(zhì)量控制實驗室 是否按規(guī)定留樣并進行穩(wěn)定性考察 穩(wěn)定性考察留樣應(yīng)足夠 穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報資

27、料一致：包括加速試驗、長期穩(wěn)定性試驗條件，考察指標(biāo)、樣品包裝材料等 及時對穩(wěn)定性考察作記錄 ,45,前期檢查工作情況,2008年10月份，省局將部分藥品注冊檢查工作交由我中心負責(zé)，主要包括：改變劑型藥品和仿制藥品的研制和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；變更研究（主要包括變更處方、生產(chǎn)工藝和變更生產(chǎn)場地的補充申請）的研制和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查等 為搞好這項工作，我們制定了相關(guān)的規(guī)章制度，制定了各種表格、文件的模板；并選取了兩個企業(yè)作為試點，對試點過程中發(fā)現(xiàn)的問題我們中心與注冊處進行了溝通和協(xié)商，并取得了一系列的共識,46,前期檢查工作情況,2009年，我們共派出42個檢查組，對208個品種進行

28、了藥品注冊的研制和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 今年截止到8月底，共檢查160余個品種。沒有安排的還有30余個品種，一般為申請延期檢查的品種 存在的主要問題是核查工作量大和能參加核查的人員相對較少的矛盾 實施注冊檢查工作對規(guī)范藥品注冊工作發(fā)揮了重要的作用,47,前期檢查工作情況,新辦法施行前，有的申報單位申報的處方和生產(chǎn)工藝僅僅是實驗室規(guī)模的處方和工藝，批準(zhǔn)下來后發(fā)現(xiàn)無法按照批準(zhǔn)的處方和生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，導(dǎo)致頻繁的更改處方和工藝，給藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來一定的風(fēng)險。新辦法施行后，要求申報生產(chǎn)的藥品在申報前就能夠根據(jù)申報的處方和生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，目的是確保企業(yè)對生產(chǎn)工藝進行深入研究，保證企業(yè)

29、按照批準(zhǔn)或核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，并以此提高企業(yè)的風(fēng)險意識，切實做好生產(chǎn)工藝研究、驗證、工藝放大等工作,48,前期檢查工作情況,從這近兩年的情況來看，起到了很好的作用，由于在現(xiàn)場檢查時要求申報單位根據(jù)申報的處方和生產(chǎn)工藝在申報的生產(chǎn)線上生產(chǎn)出合格產(chǎn)品來，檢查組對整個生產(chǎn)過程進行動態(tài)檢查并現(xiàn)場抽取樣品送省所檢驗，申報單位在申報前需要對處方、生產(chǎn)工藝等進行詳細的研究，并進行多次試生產(chǎn)，確保能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品后才敢申報注冊，徹底杜絕了以前那種在沒有充分研究就急于上報的情況出現(xiàn)，規(guī)范了藥品注冊申請人的注冊行為，使藥品注冊工作走向了一個新的階段,49,前期檢查發(fā)現(xiàn)的問題簡介,申報單位對

30、注冊檢查工作重視程度不夠 在檢查中發(fā)現(xiàn)，申報單位大部分還是停留在原來的思路上，認為注冊工作只跟負責(zé)注冊的人員有關(guān)，生產(chǎn)人員只是配合檢查，沒有意識到檢查重點是對產(chǎn)品整個生產(chǎn)過程進行全面檢查，生產(chǎn)過程是否符合GMP相關(guān)規(guī)定、能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品 表現(xiàn)在檢查過程中只是申報單位負責(zé)注冊的人員負責(zé)組織、協(xié)調(diào)檢查組的檢查，生產(chǎn)部門的負責(zé)人不參與，而檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題卻大多數(shù)與生產(chǎn)管理有關(guān),50,前期檢查發(fā)現(xiàn)的問題簡介,不知道如何準(zhǔn)備，不了解檢查要求 對藥品注冊現(xiàn)場檢查管理規(guī)定以及檢查要點不了解，不知道檢查的重點內(nèi)容 有的申報單位對檢查工作不熟悉，不知道如何準(zhǔn)備，檢查組到現(xiàn)場后才發(fā)現(xiàn)材料準(zhǔn)備不全，造成工作被

31、動 有的申報單位注冊申報資料已經(jīng)報到省局，我中心準(zhǔn)備安排現(xiàn)場檢查了，發(fā)現(xiàn)原輔料準(zhǔn)備的不夠,51,前期檢查發(fā)現(xiàn)的問題簡介,樣品批量生產(chǎn)前未對有關(guān)人員進行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 這里強調(diào)的是與申報產(chǎn)品有關(guān)的培訓(xùn)，而不是其他品種或平時的培訓(xùn)，有的企業(yè)提供的培訓(xùn)記錄只是平時的培訓(xùn)考核記錄，而不是核查的品種培訓(xùn)記錄 培訓(xùn)效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對工藝規(guī)程中有關(guān)要求掌握不熟練，操作步驟不熟悉，由于準(zhǔn)備不充分造成操作忙亂無序，也必然出現(xiàn)不按要求操作的現(xiàn)象,52,前期檢查發(fā)現(xiàn)的問題簡介,樣品批量生產(chǎn)前未對有關(guān)人員進行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥

32、品GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 生產(chǎn)操作人員對工藝規(guī)程、崗位SOP等不熟悉，在操作中不能嚴(yán)格按照崗位要求進行操作，對詢問的問題不能作出回答。當(dāng)核查人員向崗位具體操作人員詢問問題時，當(dāng)事人不回答，而車間主任或其他人員回答,53,前期檢查發(fā)現(xiàn)的問題簡介,批量生產(chǎn)過程與實際生產(chǎn)設(shè)施不適應(yīng) 現(xiàn)場用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設(shè)備、型號與申報資料中不一致，或者現(xiàn)場有多套生產(chǎn)設(shè)備，現(xiàn)場未使用申報的設(shè)備 缺少某些生產(chǎn)必須的設(shè)備，如多規(guī)格片劑的壓片、鋁塑模具，申報時鋁塑包裝有12片和20片兩種規(guī)格，但現(xiàn)場沒有20片規(guī)格的鋁塑模具；口服液體制劑采用手工配料等 生產(chǎn)批量過少，無法采用申報設(shè)備進行生產(chǎn)。如片劑等固體制劑因投料量過少，無法采用大生產(chǎn)設(shè)備，現(xiàn)場生產(chǎn)時采用中試設(shè)備甚至小試設(shè)備