1、第六章 主要組織相容性復(fù)合物,Major histocompatibility complex，MHC,鄧輝勝,2008年,器 官 移 植,George D. Snell 1940s 發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠體內(nèi)可以長(zhǎng)期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。非腫瘤細(xì)胞也具有相同的特點(diǎn)。 自體移植(自系移植)：自身或同一自交系中不同個(gè)體間進(jìn)行的移植，不出現(xiàn)排斥反應(yīng)。 同種異型：不同自交系個(gè)體之間進(jìn)行移植，出現(xiàn)排斥反應(yīng)。,2004年3月19日，在美國，7個(gè)月女嬰一次接受8個(gè)器官移植,？,1、這種排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？ 2、導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)是什么？ 3、這種排斥反應(yīng)的發(fā)生是否與遺傳背景有關(guān)？,問

2、 題,器官移植,排斥反應(yīng),免疫反應(yīng),抗原,相同 相近不同 不排斥 弱排斥強(qiáng)排斥,組織相容性抗原(histocompatibility, Ag),主要組織相容性抗原(分子),主要組織相容性復(fù)合物(MHC) (major histocompatibility gene complex),基 本 概 念,組織相容性抗原(histicompatibility antigen):代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，叫，也稱移植抗原。 主要組織相容性抗原(major histocompatibility antigen): 在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原，稱為。 主要

3、組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex,MHC): 編碼主要組織相容性抗原的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為。,小鼠的MHC H-2復(fù)合物 人的MHC HLA復(fù)合物 大鼠的MHC H-1復(fù)合物 黑猩猩的MHC chLA復(fù)合物 雞的MHC B復(fù)合物,各種動(dòng)物MHC的名稱,第一節(jié) 主要組織相容性抗原的結(jié)構(gòu)與功能,基本特點(diǎn)：,MHC分子廣泛分布于脊椎動(dòng)物所有有核細(xì)胞的表面，化學(xué)成分是脂蛋白或糖蛋白； MHC分子不僅參與移植排斥反應(yīng)，而且在機(jī)體免疫應(yīng)答過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用； MHC分子位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥反應(yīng)

4、、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)等功能。,根據(jù)分子結(jié)構(gòu)與功能主要分為三類： MHC-I類分子 MHC-II類分子 MHC-III類分子*,MHC分子的分類,（一）分布 1.存在于有核細(xì)胞(含血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞)表面。淋巴細(xì)胞 腎、肝臟、心臟 神經(jīng)組織、成熟的滋養(yǎng)細(xì)胞 2.存在形式 (1)膜結(jié)合：有核細(xì)胞表面 (2)可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。,一、MHC -類分子,鏈(重鏈)44kD 367個(gè)aa 2m 12kD 99個(gè)aa,(二) 結(jié)構(gòu),二條多肽鏈(非共價(jià)鍵連接的糖蛋白),1.鏈(重鏈) 340個(gè)氨基酸殘基，分子量44kDa，MHC-類 基因編碼，具有高度多態(tài)性。 胞外區(qū) (3*90aa)

5、跨膜區(qū)(25aa) 胞漿區(qū)(30aa) 2.2-微球蛋白(2m) 分子量12kDa，由15號(hào)染色體基因編碼。,肽結(jié)合區(qū)抗原結(jié)合部位 免疫球蛋白樣區(qū)CD8分子結(jié)合部位,1、肽結(jié)合區(qū)(1、2，各90個(gè)aa) 溝槽大?。?.5*1.0*1.1nm MHC呈遞的抗原不是完整的，是肽片段,、免疫球蛋白樣區(qū) (類I樣區(qū)) (1) 3 90個(gè)aa與CD8結(jié)合，起粘附作用 (2) 2m 99個(gè)aa 12kD (在人類定位于15號(hào)染色體),4、胞漿區(qū)(胞內(nèi)區(qū)) 30個(gè)氨基酸, 含較多蘇氨酸、 酪氨酸、絲氨酸，發(fā)生磷酸化,、跨膜區(qū) 25個(gè)氨基酸形成 -螺旋,使類分子固定在細(xì)胞膜上,1.參與內(nèi)源性抗原的遞呈(誘導(dǎo)對(duì)

6、病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷和溶解)； 2.作為CD8+T細(xì)胞的識(shí)別分子(CD8的配體)； 3.參與胸腺內(nèi)CD8+T細(xì)胞的分化、發(fā)育； 4.抑制NK細(xì)胞的殺傷活性； 5.誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)。,（三） 生物學(xué)功能,(一)分布 1.抗原呈遞細(xì)胞(APC)：B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞； 2.其他：激活的T細(xì)胞，精子和血管內(nèi)皮細(xì)胞。,二、MHC -類分子, 鏈：3234kD 鏈：2932 kD,(二)結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu): 兩條異質(zhì)多肽鏈(非共價(jià)鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)： 鏈：1和 2功能區(qū) (2*90aa) 鏈：1和 2功能區(qū) (2*90aa) 1和1：抗原肽結(jié)合部位，決定類分子多態(tài)性； 2

7、：CD4分子結(jié)合部位。,1、肽結(jié)合區(qū)(1, 1) 兩條螺旋末端開放可結(jié)合14-18個(gè)aa,最長(zhǎng)可達(dá)30個(gè)aa,2.免疫球蛋白樣區(qū) (類I樣區(qū)) (2, 2)能與CD4結(jié)合,3.跨膜區(qū) 25個(gè)疏水性aa,4.胞漿區(qū) 1015個(gè)aa,1.參與外源性抗原的遞呈； 2.作為CD4+T細(xì)胞的識(shí)別分子(CD4的配體)； 3.參與胸腺內(nèi)CD4+T細(xì)胞的分化、發(fā)育； 4.參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)Ir基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)； 5.誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)(宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反應(yīng))。,(三) 生物學(xué)功能,MHC分子肽結(jié)合區(qū)結(jié)構(gòu)比較,類分子類分子,MHC分子的 基本功能是 將抗原呈遞 給T淋巴細(xì)胞,三、肽與MHC分子結(jié)合的結(jié)

8、構(gòu)基礎(chǔ),HLA抗原 分子結(jié)構(gòu) 肽結(jié)合 表達(dá)特點(diǎn) 組織分布 功能 結(jié)構(gòu)域 類 鏈45KD 1+ 2 共顯性 所有有核 識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽 2m12KD 細(xì)胞表面 與輔助受體CD8結(jié)合， 對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用 類 鏈35KD 1+1 共顯性 APC,活化 識(shí)別和提呈外源性抗原肽 鏈28KD 的T細(xì)胞 與輔助受體CD4結(jié)合, 對(duì)Th的識(shí)別起限制作用,HLA -類和類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn),作用特點(diǎn),肽與MHC分子以非共價(jià)鍵結(jié)合,解離常數(shù)：Kd= 10-6mol/L(抗原和抗體作用的解離常數(shù): Kd= 10-710-11mol/L) 每個(gè)MHC分子同一時(shí)間只能與一個(gè)肽結(jié)合,多種肽可與相

9、同的MHC分子結(jié)合. 不同肽與同一種MHC分子結(jié)合可以形成不同表位 T細(xì)胞特異性識(shí)別MHC分子上特異性抗原表位.,第二節(jié) MHC的基因結(jié)構(gòu)及遺傳,MHC可分為三類： MHC-I類 MHC-II類 MHC-III類 特點(diǎn)：復(fù)等位基因共顯性表達(dá)。,一、 MHC的遺傳和多態(tài)性,1.單元型(單倍型)遺傳：同一條染色體上緊密連鎖的一系列等位基因的特殊組合。基因型與表型相同，如A1A2B8B12。 2.連鎖不平衡：MHC的個(gè)基因中，某些緊密連鎖，另一些不完全連鎖在一起。,如漢族人: HLA-A2:0.30, HLA-B46:0.05 預(yù)期：基因型A2B46的頻率為0.015,而實(shí)測(cè)為 0.04 連鎖不平衡

10、參數(shù)=0.04-0.015=0.025.,如北歐白人： HLA-A1: 0.17, HLA-B8: 0.11 預(yù)期：A1B8基因型的頻率為0.019，而實(shí)測(cè)為0.088 連鎖不平衡參數(shù)0.0880.0190.069,3.基因的多態(tài)性,編碼三類MHC分子 每一類基因都有許多基因座位 每個(gè)基因座位有許多等位基因 HLA為共顯性基因 基因突變 環(huán)境中抗原的多樣性,機(jī)制：內(nèi)源性抗原突變或外源性抗原的多樣性促進(jìn)了MHC分子多態(tài)性的形成,二、小鼠的MHC(H-2)基因結(jié)構(gòu),1935年Gorer RBC , , ,1936年 Snell 小鼠的MHC(H-2)定位于17號(hào)染色體短臂,小鼠的MHC(H-2)結(jié)

11、構(gòu)示意圖,K IA IE S D L,基因的特點(diǎn),類基因各含20個(gè)以上的復(fù)等位基因 類基因與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。 類基因包括6個(gè)基因座位： C4 C2 Bf sIP TNF HSP,三、人類的MHC(HLA)基因結(jié)構(gòu),人類MHCHLA,6號(hào)染色體短臂,著絲點(diǎn),DP DQ DR CW B C A,、類基因31個(gè)座位 三個(gè)經(jīng)典座位 A B C,、 類基因30 個(gè)座位 經(jīng)典基因:DP(151)、DQ(41)、DR(70) LMP:蛋白酶體基因 TAP:抗原肽運(yùn)載體基因 DM分子,LMP基因(Large multifuncial protease):蛋白酶體基因，普遍存在于真核生物。由LMP2基因和LMP7基因編碼(219aa+208aa)。非溶酶體降解蛋白作用。 TAP基因(Transporter associated with antigen processing): 抗原肽運(yùn)載提基因，ABC超基因家族成員，由TAP1 基因和TAP2基因編碼(870aa+703aa+68