1、PK/PD相關(guān)參數(shù)timeMIC在評(píng)價(jià)與合理使用-內(nèi)酰胺類抗生素中的意義,李家泰 北京大學(xué)臨床藥理研究所,1,評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的主要參數(shù),PD參數(shù)（Pharmacodynamic parameters） 藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù) PK參數(shù)（Pharmacokinetic parameters） 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù) 濃度依賴性抗菌藥物評(píng)價(jià)PK/PD參數(shù) 時(shí)間依賴性抗菌藥物評(píng)價(jià)PK/PD參數(shù),2,評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PD參數(shù),MIC mg/L：最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC

2、 range MBC mg/L：最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve MPC mg/L：防突變濃度（mutant prevention concentration） MSW, 突變選擇窗(mutant selection window)，即MIC與MPC之間的濃度范圍 ED50 mg/kg, ED95 mg/kg：半數(shù)有效量，95%有效量（50% effective dose, 95% effective dose）,3,評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù),Pea

3、k mg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡(jiǎn)稱血峰濃度 （peak serum (plasma）concentration） Cmax mg/L：最高血藥濃度（maximum plasma concentration） tmax h：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，簡(jiǎn)稱達(dá)峰時(shí)間（time after doing at which maximum plasma concentration is reached） T1/2 h：藥物的消除半衰期，簡(jiǎn)稱半衰期（elimination half life of drug） AUC mgh/L：藥時(shí)曲線下面積（area under the plasma conc

4、entration time curve） Vd L：表觀分布容積（apparent volume of distribution）,4,時(shí)間（h),血峰濃度Peak,有效濃度 (MIC90值),有效濃度維持時(shí)間,AUC,平均血藥濃度,(mg/L),中毒濃度,治療范圍（治療窗）,達(dá)峰時(shí)間tmax,圖1. 藥時(shí)曲線及藥物濃度與治療作用關(guān)系,作用強(qiáng)度,5,評(píng)價(jià)抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù),AUC/MIC(AUIC)：藥時(shí)曲線下面積與MIC90之比值 Peak/MIC：血峰濃度與MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MIC Cmax/MIC：最高血濃度與MI

5、C90之比值 TimeMIC(TMIC) （1）time above MIC(h)：超過MIC90的濃度維持時(shí)間，用小時(shí)表示 （2）timeMIC(%)：超過MIC90濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率（%）,6,根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點(diǎn)，抗菌藥物大致可分為兩大類,濃度依賴性抗菌藥物 concentration dependent antimicrobial agents 時(shí)間依賴性抗菌藥物 time dependent antimicrobial agents,7,濃度依賴性抗菌藥物,喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑 評(píng)價(jià)本類藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)： AUC/MIC

6、（AUIC）125 或 Peak/MIC 10-12.5 Cmax/MIC,8,時(shí)間依賴性抗菌藥物,-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類 評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為timeMIC 即：超過MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示， timeMIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果 timeMIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意,9,-內(nèi)酰胺類抗生素,PK/PD相關(guān)參數(shù)主要為TMIC，但本類抗生素血峰濃度和藥時(shí)曲線下面積，均與藥物作用

7、強(qiáng)度及有效作用維持時(shí)間有關(guān)，亦常用于評(píng)價(jià)藥物治療效果 當(dāng)AUC/MIC90(AUIC)25-125 Peak(Sconc)/MIC 10 Peak(T conc,或MEF conc)/MIC 3-5即有意義 S conc：Serum Concentration血清藥物濃度 T conc：Tissue Concentration組織藥物濃度 MEF conc：Middle Ear Fluid Concentration中耳液藥物濃度,10,PK/PD參數(shù)指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)依據(jù),見圖2-4,11,由圖可見， -內(nèi)酰胺類對(duì)上述二種細(xì)菌所致中耳炎在timeMIC達(dá)到40-50%與60-70%時(shí)，其細(xì)菌清除率分

8、別為80%與90%。,Craig, w.A., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9,圖2 血清藥物濃度超過MIC90的時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率與中耳炎細(xì)菌清除率（）之間的相關(guān)圖,12,圖3. 中耳液(middle ear fulid, MEF)藥物峰濃度(peak MEF)與MIC之比值peak MEF/MIC和中耳炎細(xì)菌清除率(%)之間的相關(guān)圖,Craig, w.A., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9,由圖可見， 當(dāng)peak MEF/MIC比值在3.2與6.3之間時(shí)，細(xì)菌清除率為80-85%; 當(dāng)pea

9、k MEF/MIC比值10時(shí)，細(xì)菌清除率達(dá)到90-100%,13,圖4 -內(nèi)酰胺類的血清藥物濃度超過MIC的持續(xù)時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率即Time Above MIC(%)與感染肺炎鏈球菌動(dòng)物模型用藥4天后死亡率(%)之間的相關(guān)圖,Drusano GL et al. J Chemother 1997; 9(suppl.3):38-44,由圖可見， 當(dāng)Time Above MIC(%)達(dá)到40%以上時(shí)，青霉素類治療動(dòng)物的死亡率降至零；頭孢菌素類的Time Above MIC(%)在40-50%水平時(shí)，感染動(dòng)物仍有10-20%死亡率。 Time Above MIC(%)40%時(shí)，動(dòng)物死亡率隨著T

10、ime Above MIC(%)的下降而上升，至10-20%時(shí)，兩類抗生素治療動(dòng)物的死亡率高達(dá)80-100%。,14,用PK/PD相關(guān)參數(shù)timeMIC評(píng)價(jià)-內(nèi)酰胺類抗生素治療作用的意義,1、組織內(nèi)藥物濃度，中耳液內(nèi)藥物濃度和組織內(nèi)細(xì)菌清除率等參數(shù)均不易準(zhǔn)確測(cè)到。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，組織內(nèi)藥物峰濃度與MIC比值如MEF/MIC和組織內(nèi)細(xì)菌清除率與timeMIC90(%)有很好的相關(guān)性，而測(cè)定timeMIC90(%)簡(jiǎn)單易行，可用來預(yù)測(cè)殺菌效果，并可對(duì)不同抗生素和不同細(xì)菌感染的療效進(jìn)行比較性研究。 2、可根據(jù)timeMIC(%)判定或調(diào)整給藥方案，進(jìn)行合理治療。,15,%TMIC評(píng)價(jià)各種口服-內(nèi)酰胺

11、類抗生素治療方案對(duì)肺炎鏈球菌的殺菌效應(yīng),Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53,16,%TMIC評(píng)價(jià)各種口服-內(nèi)酰胺類抗生素治療方案對(duì)流感嗜血桿菌的殺菌效應(yīng),Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53,17,圖5 TMIC示意圖（某種內(nèi)酰胺類抗生素）,細(xì)菌1 MIC90=2mg/L 劑量0.5g TimeMIC(h)=4.4h 給藥tid, TimeMIC(%)=55% 給藥bid, TimeMIC(%)=36.7% 劑量1.0g, TimeMIC(h)=7.0h 給藥tid,

12、TimeMIC (%) =87.5% 給藥bid, TimeMIC (%) =58.3%,細(xì)菌2 MIC90=1mg/L 劑量0.5g TimeMIC(h)=5.5h 給藥tid, TimeMIC(%)=68.75% 給藥bid, TimeMIC(%)=45.8% 劑量1.0g, TimeMIC(h)=8.5h 給藥tid, TimeMIC (%) =106.3% 給藥bid, TimeMIC (%) =70.8%,根據(jù)%TMIC，調(diào)整給藥方案,18,碳青霉烯類抗生素靜脈滴注的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),Jap. 臨床微生物 vol.24 1997 *Hurst M, et al, Drug 2000 M

13、ar:59(3):653-680,19,美平PK參數(shù) 健康志愿者靜脈點(diǎn)滴美平0.5g與1.0g 30 分鐘藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),CL: total body clearance from plasma CLr: renal clearance from plasma Vd: volume of distribution,Hurst M, et al, Drug 2000 Mar:59(3):653-680,20,Hurst M, et al, Drug 2000 Mar:59(3):653-680,腎功能損害的患者美平PK參數(shù) （靜脈滴注30分鐘）,CL: total body clearance

14、from plasma CLr: renal clearance from plasma Vd: volume of distribution,21,圖6 靜脈給予美平或亞胺培南1g后血漿濃度與重要革蘭陰性菌MIC的關(guān)系,S. Rangar Norrby, et al. 世界醫(yī)學(xué)雜志. 1998; 2(7): 59-62.,22,美平PD參數(shù)美平等9種抗菌藥物對(duì)革蘭陰性桿菌MIC90比較（中國(guó)BRSSG2000-2001細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究資料）,PIP/TAZ為BRSSG2002-2003監(jiān)測(cè)結(jié)果，00-01未測(cè)定。 MER=meropenem美羅培南（美平），IMP=imipenem亞胺掊南，

15、PIP/TAZ=piperacillin/tazobactam哌拉西林/三唑巴坦CFP=cefepime頭孢比肟，CTZ=ceftazidime頭孢他啶，CFTX=ceftriaxone頭孢曲松，CPZ=cefoperazsne頭孢哌酮，CM=gentamicin慶大霉素，CIP=ciprofloxacin環(huán)丙沙星,李家泰等 中華醫(yī)學(xué)雜志2003;83:1035-1045,23,MYSTIC-2000（意大利）與BRSSG2000-2001（中國(guó)）細(xì)菌敏感率測(cè)定結(jié)果比較-1,MYSTIC2000（意大利）(M)：Fontanu Retal J Chemother 2002;14:323-331

16、 BRSSG2000-2001（中國(guó)）(B)：李家泰等 中華醫(yī)學(xué)雜志2003;83:1035-1045 PIP/TAZ為BRSSG2002-2003監(jiān)測(cè)結(jié)果 2000-01未測(cè)定 MER：美羅培南，IMP：亞胺培南，CTZ：頭胞他啶，PIP/TAZ：哌拉西林/三唑巴坦，CIP：環(huán)丙沙星，GM：慶大霉素,24,MYSTIC-2000（意大利）與BRSSG2000-2001（中國(guó)）細(xì)菌敏感率測(cè)定結(jié)果比較-2,MYSTIC2000（意大利）(M)：Fontanu Retal J Chemother 2002;14:323-331 BRSSG2000-2001（中國(guó)）(B)：李家泰等 中華醫(yī)學(xué)雜志20

17、03;83:1035-1045 PIP/TAZ為BRSSG2002-2003監(jiān)測(cè)結(jié)果 2000-01未測(cè)定 MER：美羅培南，IMP：亞胺培南，CTZ：頭胞他啶，PIP/TAZ：哌拉西林/三唑巴坦，CIP：環(huán)丙沙星，GM：慶大霉素,25,圖7 美平0.5g q8h, iv 60min, 藥時(shí)曲線,住友制藥內(nèi)部資料,26,美平0.5g q8h, iv 60min, 對(duì)不同細(xì)菌的TimeMIC(%),李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年，第83卷第12期,27,圖8 美平1g, q12h, iv 60min藥時(shí)曲線,住友制藥內(nèi)部資料,28,美平1g, q12h, iv 60min對(duì)不同細(xì)菌的TimeMI

18、C(%),李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年，第83卷第12期,29,%TMIC ，0.5g, q8h與1g, q12h相當(dāng),對(duì)于MIC值2mg/L的致病菌使用美平1g, q12h, 與0.5g, q8h, 靜脈點(diǎn)滴60分鐘，均可得到滿意的殺菌作用。,30,美平0.5g q8h, iv 60min, 對(duì)不同細(xì)菌的TimeMIC(%),2003年中國(guó)十家醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測(cè),美平1g, q12h, iv 60min對(duì)不同細(xì)菌的TimeMIC(%),31,圖9 美平0.5g q6h， iv60min, 藥時(shí)曲線,住友制藥內(nèi)部資料,圖10 美平1.0g q8h, iv 60min, 藥時(shí)曲線,圖11 美平1g, q8h, iv2h藥時(shí)曲線,圖12 美平2g, q12, iv2h藥時(shí)曲線,32,美平對(duì)細(xì)菌MIC=4時(shí)的%TMIC及Peak/MIC,*2003年中國(guó)十家醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測(cè),33,如0.5g, q6h的方案能對(duì)MIC=4時(shí)，可達(dá)到類似亞胺培南/西司他丁40%左右的%TMIC，但考慮到細(xì)菌耐藥的異質(zhì)性存在，MIC測(cè)定本身存在著二倍誤差，美平具有較高的安全性，可考慮采用適當(dāng)加大劑量或適當(dāng)延長(zhǎng)滴注時(shí)間，如1g, q8h，iv1h、 1