1、石河子大學醫(yī)學院生化系,第 十一章 非營養(yǎng)物質(zhì)代謝,石河子大學醫(yī)學院生化系,第十一章 非營養(yǎng)物質(zhì)代謝,第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用 第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用 第三節(jié) 膽汁與膽汁酸代謝 第四節(jié) 血紅蛋白的合成與調(diào)節(jié) 第五節(jié) 膽色素代謝與黃疸,石河子大學醫(yī)學院生化系,第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用 第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用 第三節(jié) 膽汁與膽汁酸代謝 第四節(jié) 血紅蛋白的合成與調(diào)節(jié) 第五節(jié) 膽色素代謝與黃疸,第十一章 非營養(yǎng)物質(zhì)代謝,作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應。,糖異生、 肝糖原的合成與分解、 糖酵解途徑,回顧：肝內(nèi)進行那些糖代謝途徑？,一、肝在糖代謝中的作用,

2、回顧：肝內(nèi)進行的脂類代謝主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解 (LDL),作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。,二、肝在脂類代謝中的作用,在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用 合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（球蛋白除外） 清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外） 在氨基酸代謝中的作用 氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。 清除血氨及胺類，合成尿素。,三、肝在蛋白質(zhì)類代謝中的作用,脂溶性維生素的吸收 維生素的儲存 是Vit A、E、K和B12的主要儲存場所 維生素的運輸 視

3、黃醇結(jié)合蛋白的合成，Vit D結(jié)合蛋白的合成 維生素的轉(zhuǎn)化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3 水溶性維生素輔酶的組成成分,四、肝在纖維素代謝中的作用,激素的滅活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。,* 主要方式：生物轉(zhuǎn)化,五、肝在激素代謝中的作用,石河子大學醫(yī)學院生化系,第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用 第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用 第三節(jié) 膽汁與膽汁酸代謝 第四節(jié) 血紅蛋白的合成與調(diào)節(jié) 第五節(jié) 膽色素代謝與黃疸,第十一章 非營養(yǎng)物質(zhì)代謝,生物轉(zhuǎn)化的概念 機體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增

4、強，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。,一、生物轉(zhuǎn)化的概念,非營養(yǎng)物質(zhì): 既不作為構(gòu)建組織細胞的成分，又不作為能源物質(zhì)。,非營養(yǎng)物質(zhì),生物轉(zhuǎn)化的對象,生物轉(zhuǎn)化的意義 對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進行轉(zhuǎn)化，使其滅活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。,生物轉(zhuǎn)化的主要場所 肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。, 肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用,概 述 第一相反應：氧化、還原、水解反應 第二相反應：結(jié)合反應,* 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外。,* 物質(zhì)即使

5、經(jīng)過第一相反應后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應，才最終排出。,二、生物轉(zhuǎn)化反應的主要類型,（一）氧化反應最多見的生物轉(zhuǎn)化反應,1. 微粒體依賴P450的加單氧酶系： 其中最重要的是依賴P450的加單氧酶。 存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)) 組成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-細胞色素 P450還原酶 催化的基本反應 RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,基本特點 能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。,產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例：,苯胺,對氨基苯酚,2. 線粒體單胺氧化

6、酶系 單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),存在部位：線粒體內(nèi),催化的反應 催化胺類氧化脫氨基生成相應的醛,3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系,存在部位：胞液中,催化的反應 醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛。 醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類生成酸。,（二）還原反應 硝基還原酶類 (nitroreductase) 偶氮還原酶類 (azoreductase) 還原產(chǎn)物：相應胺類,（三）水解反應 多種水解酶類,結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應,結(jié)合劑：葡萄糖

7、醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；⒓谆任镔|(zhì)或基團,（四）結(jié)合反應,1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應最多見的結(jié)合反應,* 葡萄糖醛酸基的直接供體 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),目 錄,* 催化酶 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT),舉例：,苯酚,+ UDP,苯葡糖醛酸苷,雌酮,2. 硫酸結(jié)合反應,* 硫酸供體 3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS),* 催化酶 硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ),舉例,+PAP,雌酮硫酸酯,3. ?；磻?4. 谷胱甘肽結(jié)合反應,異煙肼 乙酰輔酶A 乙酰異煙肼 輔酶A,環(huán)氧萘 谷胱甘

8、肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽,6. 甲基化反應,5. 甘氨酸結(jié)合反應,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),影響因素：年齡、性別、疾病、誘導物、抑制物等 意義：指導用藥,三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素,Bile acids are produced in the liver by the oxidation of cholesterol. They are conjugated with taurine or the amino acid glycine, or with a sulfate or a glucuronide, and are then stored

9、in the gallbladder. Bile acid also serves the purpose of breaking down fats. Upon eating a meal containing fat, the contents of the gallbladder are secreted into the intestine. In humans, the rate limiting step is the addition of a hydroxyl group on position 7 of the steroid nucleus by the enzyme ch

10、olesterol 7 alpha-hydroxylase.,石河子大學醫(yī)學院生化系,第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用 第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用 第三節(jié) 膽汁與膽汁酸代謝 第四節(jié) 血紅蛋白的合成與調(diào)節(jié) 第五節(jié) 膽色素代謝與黃疸,第十一章 非營養(yǎng)物質(zhì)代謝,主要有機成分 膽汁酸鹽(含量最高)、多種酶類等,一、膽汁,膽汁酸(bile acids)的概念 膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。,（一）膽汁酸的分類 按結(jié)構(gòu)分,二、膽汁酸的代謝,游離膽汁酸,例：膽酸,結(jié)合膽汁酸,初級膽汁酸 是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽

11、酸、鵝脫氧膽酸及相應結(jié)合型膽汁酸。,次級膽汁酸 在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。,膽酸,脫氧膽酸,初級膽汁酸,次級膽汁酸,鵝脫氧膽酸,石膽酸,次級膽汁酸,初級膽汁酸,（二）膽汁酸的代謝,1. 初級膽汁酸的生成 部位：肝細胞的胞液和微粒體中 原料：膽固醇,膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路 限速酶：膽固醇7-羥化酶,膽固醇(27C),7-羥化膽固醇,初級膽汁酸(24C),結(jié)合型初級膽汁酸,過程,2. 次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán),部位：小腸下段和大腸 過程,初級膽汁酸,次級膽汁酸,膽汁酸腸肝循環(huán) 膽汁酸腸肝循環(huán)概念,膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過

12、重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。,膽汁酸腸肝循環(huán)的過程,膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義 將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。,（三）膽汁酸的功能,1.促進脂類的消化與吸收 立體構(gòu)型親水與疏水兩個側(cè)面,2.抑制膽汁中膽固醇的析出 膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值 101,疏水側(cè),親水側(cè),甘氨膽酸的立體構(gòu)型,Bilirubin consists of an open chain of four pyrrole-like rings (tetrapyrrole). In heme, by contrast, these four rings

13、 are connected into a larger ring, called a porphyrin ring. Bilirubin is very similar to the pigment phycobilin used by certain algae to capture light energy, and to the pigment phytochrome used by plants to sense light. All of these contain an open chain of four pyrrolic rings.,石河子大學醫(yī)學院生化系,第一節(jié) 肝在物質(zhì)

14、代謝中的作用 第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用 第三節(jié) 膽汁與膽汁酸代謝 第四節(jié) 血紅蛋白的合成與調(diào)節(jié) 第五節(jié) 膽色素代謝與黃疸,第十一章 非營養(yǎng)物質(zhì)代謝,珠蛋白，血紅素(heme),* 血紅素的合成 * 珠蛋白的合成 * 血紅蛋白的合成,血紅蛋白的組成,血紅蛋白的合成,血紅蛋白的合成與調(diào)節(jié),1. 血紅素的生物合成,合成的組織和亞細胞定位,參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細胞和網(wǎng)織紅細胞中合成。,合成原料,甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+, 合成過程, -氨基-酮戊酸(- aminolevulinic acid ,ALA)的生成：由ALA合酶(ALA synthase)催化，是血紅素合成的關(guān)鍵酶

15、,+,反應部位：線粒體,膽色素原的生成 ALA生成后從線粒體進入胞液,反應部位：胞液, 尿卟啉原與糞卟啉原的生成,4x 膽色素原,線狀四吡咯,尿卟啉原,糞卟啉原,反應部位：胞液, 血紅素的生成 胞液中的糞卟啉原再進入線粒體,反應部位：線粒體,糞卟啉原,原卟啉原,原卟啉,血紅素, 合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細胞不能合成； 合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)； 合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。,血紅素合成的特點, 合成的調(diào)節(jié),ALA合酶,血紅素,高鐵血紅素,睪酮,促紅細胞生成素,_,_,+,+,藥物、殺蟲劑,+,血紅素合成后與珠蛋白結(jié)合成 血紅蛋白

16、。 珠蛋白的合成同一般蛋白質(zhì)的合成，其合成受血紅素調(diào)控。,2. 血紅蛋白的合成,石河子大學醫(yī)學院生化系,第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用 第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用 第三節(jié) 膽汁與膽汁酸代謝 第四節(jié) 血紅蛋白的合成與調(diào)節(jié) 第五節(jié) 膽色素代謝與黃疸,第十一章 非營養(yǎng)物質(zhì)代謝,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。,膽色素的概念,膽紅素(bilirubin)來源 體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。,約80來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。,一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運,生成過程,部位 肝、脾、骨髓單核巨噬

17、細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中,過程,氨基酸,膽紅素,膽紅素的性質(zhì) 親脂疏水，對大腦具有毒性作用,膽紅素的生成過程,意義 增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。,競爭結(jié)合劑 如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等,運輸形式 膽紅素清蛋白復合體,二、膽紅素的轉(zhuǎn)運,攝取 膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞,轉(zhuǎn)運,三、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變,葡糖醛酸膽紅素的生成,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu),目 錄,結(jié)合膽紅素,膽素原,膽素,過程,膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原,膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素,游離膽紅素,四、膽紅素在腸道中的變化和膽色素的腸肝循環(huán),膽素

18、原的腸肝循環(huán),膽素原腸肝循環(huán)的概念 腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)。,膽素原腸肝循環(huán)的過程,目 錄,正常血清膽紅素濃度 116mol/l (0.1 1mg/dl) 4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素,五、血清膽紅素與黃疸,兩種膽紅素的區(qū)別,概念 高膽紅素血癥 黃疸 隱形黃疸 種類(按血清膽紅素的來源) 溶血性黃疸 (hemolytic jaundice) 肝細胞性黃疸(hepatocellular jaundice) 阻塞性黃疸(obstructive jaundice),五、黃疸(jaundice),由于肝細