1、第四章 手性藥物的制備技術(shù),手性的概念,Chirality，源自希臘文cheir，手或handedness,A chiral object is not superimposible on its mirror image. Examples include hands, screws, propellers, and keys,碳四面體學(xué)說(shuō),與手性相關(guān)的術(shù)語(yǔ)： D/L：參照D-或L-甘油醛的絕對(duì)構(gòu)型確定的分子的絕對(duì)構(gòu)型 d/l：右旋或左旋，根據(jù)化合物將平面偏振光的平面旋轉(zhuǎn)的方向確定 R/S: 左或右，根據(jù)三個(gè)取代基的CIP優(yōu)先順序和取代基的排列順序確定 對(duì)映體(Enantiomers):分子

2、互相為不可重疊的實(shí)物和鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體 對(duì)映體過(guò)量(enantiomeric excess，e.e):光學(xué)純度的一種表征 外消旋(racemic) 外消旋體（racemate) 外消旋化(racemization),手性藥物作用機(jī)理,藥物主要通過(guò)與體內(nèi)酶、核酸等大分子中固有的結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生誘導(dǎo)契合，從而抑制（或激活）該大分子的生理活性，達(dá)到治療的目的。,生物體內(nèi)大分子（如蛋白質(zhì)、多糖、核苷和酶等）,生物大分子多為手性分子，手性藥物的空間構(gòu)型不同，其與生物大 分子間的作用力亦有差異，進(jìn)而導(dǎo)致藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排 泄過(guò)程存在差異，使藥物表現(xiàn)出不同的治療作用和毒副作用。,(R)-(-)-腎上

3、腺素與受體作用,(S)-(-)-腎上腺素與受體作用,1）靜電引力； 2）氫鍵作用； 3）螯合作用。,可能因?yàn)闅滏I作用強(qiáng)度降低，表現(xiàn)出弱的生物活性。,L-多巴的作用機(jī)理,帕金森氏病藥物L(fēng)-多巴經(jīng)過(guò)多巴脫酸酶催化形成無(wú)手性因素的活性成分-多巴胺，多巴胺可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入作用部位。而D-多巴不能被多巴脫酸酶催化，無(wú)法發(fā)揮治療效用，不能被人體代謝。,手性藥物的生物活性類(lèi)型,1.兩種對(duì)映體的作用相同,藥物作用為手性中心，但不涉及活性中心，屬于靜態(tài)手性類(lèi)藥物。,*,*,抗組胺,抗心律失常,手性藥物的生物活性類(lèi)型,2.兩種對(duì)映體的作用相反,對(duì)映體與受體均有一定的親和力，但只有一種對(duì)映體具有活性，另一對(duì)映體反

4、而起拮抗劑的作用。,手性藥物的生物活性類(lèi)型,3.一種對(duì)映體具有藥理活性，另一種弱或無(wú)活性,活性體(etuomer), 非活性體 (distomer). 兩種異構(gòu)體的藥理活性比-ER(eudismic ratio),手性藥物的生物活性類(lèi)型,4. 兩種對(duì)映體具有不同的藥理活性,藥物可作用于不同的靶器官、組織而呈現(xiàn)不同的作用模式。在臨床用于不同目的。,(2R, 3S)-丙氧芬鎮(zhèn)痛藥,(2S, 3R)-丙氧芬鎮(zhèn)咳藥,*,*,手性藥物的生物活性類(lèi)型,5. 一種對(duì)映體具有藥理活性，另一種對(duì)映體具有毒性作用,*,又稱(chēng)反應(yīng)停，曾作為有效的鎮(zhèn)痛藥和止吐藥為許多孕婦使用，以消除妊娠早期反應(yīng)。但S-異構(gòu)體存在毒副作

5、用，對(duì)胎兒有致畸作用，引發(fā)數(shù)千起“海豹兒”悲劇。,手性藥物的生物活性類(lèi)型,6. 對(duì)映體的作用互補(bǔ),(R)-異構(gòu)體具利尿作用，但增加血中尿酸濃度，使尿酸結(jié)晶析出，引發(fā)“尿酸潴留”副作用。(S)-異構(gòu)體可促進(jìn)尿酸溶解排泄作用。(R)-異構(gòu)體 / (S)-異構(gòu)體 = 1:4 1:8時(shí)效果最佳。,手性藥物研究與開(kāi)發(fā)的意義與需要,藥物中手性現(xiàn)象的普遍存在,藥政部門(mén)的管理,市場(chǎng)的需求與增長(zhǎng),P9698,美國(guó)FDA于1992年發(fā)布手性藥物指導(dǎo)原則,1850種常用藥物中，存在手性現(xiàn)象的藥物為1045種，非手性藥物為805種。 目前1200種開(kāi)發(fā)中新藥中有2/3存在手性現(xiàn)象。,手性藥物的數(shù)量與銷(xiāo)售額增長(zhǎng)迅速，手

6、性藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)率20%以上 。全球最暢銷(xiāo)的500種藥物，手性藥物占一半以上，占銷(xiāo)售總額的52%.,Chiral switch,單一對(duì)映體藥物的制備技術(shù)迅速發(fā)展，已成為藥物開(kāi)發(fā)中的一個(gè)熱點(diǎn)！,手性藥物的制備技術(shù),拆分法,不對(duì)稱(chēng)合成,手性源合成,結(jié)晶法,動(dòng)力學(xué)拆分法,色譜拆分法,化學(xué)合成法,天然物提取,P101102,生物催化法,包結(jié)拆分法,膜法拆分,影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素,1.起始原料的成本 2.拆分試劑，化學(xué)或生物催化劑的成本 3.化學(xué)收率（轉(zhuǎn)化率）和產(chǎn)物的光學(xué)純度（選擇性）（類(lèi)似于兩個(gè)平行反應(yīng)） 4.反應(yīng)步驟的數(shù)量盡可能少,(S)-ROH,(R)-RX,外消旋的鹵代烴,手性醇,P10

7、2-103,拆分或不對(duì)稱(chēng)合成盡可能早地進(jìn)行。以提高原料、溶劑和反應(yīng)溶劑的利用率。此外，隨著反應(yīng)進(jìn)行，中間體結(jié)構(gòu)逐漸復(fù)雜，非目標(biāo)對(duì)映體的外消旋化反應(yīng)隨著困難。,影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素,5. 拆分或不對(duì)稱(chēng)合成在多步合成中位置,右美沙芬,兩條路線(xiàn)的反應(yīng)步驟和收率均相同。但路線(xiàn)B更合適，生產(chǎn)效率比路線(xiàn)A提高一倍：生產(chǎn)相同質(zhì)量的產(chǎn)品所需的原料、溶劑和反應(yīng)器尺寸均比路線(xiàn)A少一半。,影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素,(6) 非目標(biāo)對(duì)映體的轉(zhuǎn)化利用（p104） 拆分外消旋體最多只能得到一半目標(biāo)對(duì)映體，另一半非目標(biāo)對(duì)映體如能轉(zhuǎn)化利用，可降低成本。主要有兩種途徑：外消旋化或構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。,外消旋體拆分(Race

8、mate Resolution),內(nèi)消旋酒石酸(S,S) or (R,R),內(nèi)消旋體沒(méi)有對(duì)映異構(gòu)體，拆分主要針對(duì)外消旋體。所謂拆分是指將兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離開(kāi)來(lái)。因?qū)τ钞悩?gòu)體除旋光性不同外，其它物理性質(zhì)很接近。難以用常規(guī)方法分離，分離難度很大。 主要介紹結(jié)晶法、動(dòng)力學(xué)拆分、色譜拆分,P105,結(jié)晶法拆分外消旋混合物,外消旋化合物,外消旋混合物,P105,不同構(gòu)型分子間作用力小于同種構(gòu)型分子間作用力。結(jié)晶時(shí)，一個(gè)晶核內(nèi)只含有一種異構(gòu)體。,不同構(gòu)型分子間作用力大于同種構(gòu)型分子間作用力。結(jié)晶時(shí)，一個(gè)晶核內(nèi)兩種異構(gòu)體等量共存。,結(jié)晶拆分法的原理在于溶解平衡存在差異，主要受分子間作用力影響。對(duì)映體

9、分子之間（同種異構(gòu)體之間、不同異構(gòu)體之間）存在相互作用力，尤其在固態(tài)、純?nèi)芤?、濃溶液狀態(tài)下，分子間作用影響結(jié)晶過(guò)程（溶液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)）。,因?yàn)椴煌瑯?gòu)型的分子間作用力大于同種構(gòu)型分子間的作用力，外消旋化合物的外消旋體的熔點(diǎn)最高，溶解度最小。 因?yàn)椴煌瑯?gòu)型的分子間作用力小于同種構(gòu)型分子間的作用力，外消旋混合物的外消旋體的熔點(diǎn)最低，溶解度最大。,熔點(diǎn)增加，意味著分子間作用力增加，溶解度降低，容易結(jié)晶析出。故只有外消旋混合物才能直接利用結(jié)晶法拆分。,直接結(jié)晶法拆分外消旋體混合物,(R)-Enantiomer (Crystal),P106,只對(duì)具有最低熔點(diǎn)和最大的溶解度的外消旋混合物有效。有兩種操作方法

10、。,同時(shí)結(jié)晶法 有擇結(jié)晶法,同時(shí)結(jié)晶法(Simulataneous Crystallization),(R)-Enantiomer (Crystal),(S)-Enantiomer (Crystal),將外消旋混合物的過(guò)飽和溶液依次通入含有不同對(duì)映體晶種的兩個(gè)結(jié)晶室，同時(shí)得到兩種對(duì)映體結(jié)晶。剩余溶液再與新進(jìn)入系統(tǒng)的外消旋混合物混合，加熱形成過(guò)飽和溶液。,P106,(R)-Enantiomer 5g (Crystal),Racemate 10g,(S)-Enantiomer 5g (Crystal),有擇結(jié)晶法（preferential cystallization）,在單一容器內(nèi)交替加入兩種對(duì)

11、映體晶種，交替收集兩種對(duì)映體結(jié)晶的拆分方法。如將R-對(duì)映體晶種加入外消旋體的飽和溶液，可得到一批R-對(duì)映體，再加入等量的外消旋體形成過(guò)飽和溶液后，加入S-對(duì)映體晶種則得到S-對(duì)映體?？蔁o(wú)限進(jìn)行下去，但為亞穩(wěn)態(tài)分離過(guò)程，對(duì)雜質(zhì)影響敏感！,部分外消旋化合物可與非手性的酸或堿成鹽，轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀旌衔?。溶液中過(guò)量的對(duì)映體可能自發(fā)性外消旋化，稱(chēng)為結(jié)晶誘導(dǎo)的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化。,Racemate 10g (Crystal),P106,具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的純化,分離精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即兩種對(duì)映體的含量不等。,P107,M,M,對(duì)外消旋混合物，總是可以結(jié)晶得到兩個(gè)對(duì)映體。 對(duì)外消旋化

12、合物，則對(duì)起始組成有要求。當(dāng)兩個(gè)對(duì)映體組成在深紅色線(xiàn)區(qū)域內(nèi)時(shí)，無(wú)法純化，因?yàn)樵诋?dāng)組成處于該區(qū)域時(shí)，不同構(gòu)型的分子間作用力將大于同種構(gòu)型分子間的作用力，結(jié)晶只能得到等量共存的外消旋體。而在藍(lán)色線(xiàn)區(qū)域時(shí)，因同種構(gòu)型的分子間作用力大于不同構(gòu)型的分子間作用力，故結(jié)晶可得到某種純的對(duì)映體。,非對(duì)映體結(jié)晶法,n鹽,p鹽,溶解度差異變大,(d)-A-(l)-B,(l)-A-(l)B,外消旋酸與光學(xué)純的堿；外消旋堿與光學(xué)純的酸 形成非對(duì)映體鹽，物理化學(xué)性質(zhì)差異增大，可方便分離得到兩種鹽，然后解離脫掉拆分劑（即光學(xué)純的堿或酸）。,P108112,(D,L)-PG,(L)-PG-(+)-CAS,(D)-PG-(+

13、)-CAS,(D)-PG,(+)-CAS,(L)-PG,(+)-CAS,(D,L)-苯甘氨酸兩個(gè)對(duì)映體分別與(+)-樟腦磺酸形成兩個(gè)非對(duì)映體鹽，結(jié)晶分離出兩個(gè)非對(duì)映體鹽后，分別水解回收再利用樟腦磺酸，與此同時(shí)分別得到苯甘氨酸的兩個(gè)對(duì)映體，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化后再行拆分。,苯甘氨酸,(+)-樟腦磺酸,p111,非對(duì)映體鹽,拆分劑,天然拆分劑 合成拆分劑：光學(xué)純的中間體,1) 拆分劑化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不發(fā)生外消旋化； 2) 氫鍵作用有利于拆分； 3) 強(qiáng)堿或強(qiáng)酸型拆分劑更有利； 4) 拆分劑的手性碳原子離成鹽的官能團(tuán)越近越好； 5) 拆分劑回收利用方便 6)小分子量的拆分劑生產(chǎn)效率更高,p11

14、1,動(dòng)力學(xué)拆分法,R，P，S，Q,R，S兩對(duì)映體與同一物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成P和Q，但兩個(gè)反應(yīng)速率相差懸殊，以致其中一個(gè)對(duì)映體絕大部分被反應(yīng)消耗，而另一個(gè)對(duì)映體則絕大部分未被反應(yīng)消耗。從而將分離難度大的（R，S）分離轉(zhuǎn)化為分離難度小的（P，S）分離,P115,R,kRkS,生物催化的動(dòng)力學(xué)拆分,用L-?；D(zhuǎn)化酶水解L-乙酰氨基酸，而不水解D-乙酰氨基酸。水解產(chǎn)物與未水解的D-乙酰氨基酸容易分離。,稻曲酶蛋白酶只作用于（R）-布洛芬鈉鹽，得到(R)-布洛芬，進(jìn)入有機(jī)相，很容易與未反應(yīng)而仍存于水相的(S)-布洛芬分離。,P115116,化學(xué)催化的動(dòng)力學(xué)拆分,Sharpless 不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化，以叔丁

15、基過(guò)氧化物為氧化劑，以四異丙氧基鈦和酒石酸二異丙酯為催化劑，氧化外消旋氨基醇的某一個(gè)異構(gòu)體，而留下另一個(gè)對(duì)映體，該對(duì)映體的ee值高達(dá)95%以上。氧化產(chǎn)物與未氧化的對(duì)映體比最開(kāi)始的氨基醇兩對(duì)映體容易分離。,95% ee,P116,原理與生物催化的動(dòng)力學(xué)類(lèi)似，只不過(guò)是利用化學(xué)反應(yīng)而不是利用生物反應(yīng)來(lái)拆分。,對(duì)映異構(gòu)體比E與動(dòng)力學(xué)拆分效率,動(dòng)力學(xué)拆分就是兩個(gè)對(duì)映體均參與反應(yīng)，但兩個(gè)反應(yīng)的速率相差懸殊。假設(shè)參與的反應(yīng)均為一級(jí)反應(yīng)（故稱(chēng)假一級(jí)反應(yīng)），兩個(gè)對(duì)映體假一級(jí)反應(yīng)速率常數(shù)之比ER = kR / kS，顯然ER越大，拆分效果越佳。適于制備反應(yīng)活性較低的對(duì)映體。,已知某種外消旋化合物的R，S兩種對(duì)映體

16、的初始濃度為CR0和CS0，在某種催化劑作用下，兩對(duì)映體的假一級(jí)反應(yīng)速率常數(shù)比為ER，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行到一定時(shí)間后，若R-Eantiomer的濃度為CR，請(qǐng)求取S-Eantiomer的濃度CS. 留作作業(yè)！,P117118,色譜拆分法,氣相色譜法,液相色譜法,超臨界色譜法,毛細(xì)管電泳法,手性試劑衍生法,直接色譜拆分法,手性流動(dòng)相添加劑法,手性固定相法,P118119,手性固定相(chiral stationary phase)法,Chiral Stationary Phase,兩對(duì)映體與手性固定相的作用強(qiáng)度不同，據(jù)此得以分離兩對(duì)映體。,Pulse Feed,Mobile Phase,目前已開(kāi)發(fā)和應(yīng)用

17、的CSPs,1.蛋白質(zhì)類(lèi)鍵合相； 2.多糖衍生化手性固定相； 3.Pirkle刷型手性固定相； 4.環(huán)糊精手性固定相； 5.配位基交換型手性固定相； 6.手性分子烙印固定相；,手性溶質(zhì)在手性固定相提供的不對(duì)稱(chēng)環(huán)境中，由于空間構(gòu)型不同，其與固定相的活性吸附點(diǎn)之間的相互作用強(qiáng)度存在差異，據(jù)此實(shí)現(xiàn)手性溶質(zhì)的分離。,手性識(shí)別機(jī)理（1）-三點(diǎn)作用原理,手性識(shí)別機(jī)理（2）-手性空穴與包容,操作不連續(xù) 固定相利用率低，產(chǎn)率較難提高 流動(dòng)相消耗大，產(chǎn)品高度稀釋?zhuān)舭l(fā)回收能耗高,手性固定相法的優(yōu)缺點(diǎn),拆分范圍廣，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物質(zhì)。 可實(shí)現(xiàn)大量制備，開(kāi)發(fā)速度快。,移動(dòng)床(moving

18、 bed)色譜法,a)普通色譜：不能連續(xù)操作，否則后出發(fā)的兔子總會(huì)追上先出發(fā)的烏龜。 b)如果跑帶向后移動(dòng)的速率界于龜兔移動(dòng)速率之間，則烏龜會(huì)隨跑帶向后移動(dòng)，而兔子則仍向前運(yùn)動(dòng)，故可連續(xù)將龜兔放入跑帶。,龜兔賽跑的思想應(yīng)用于色譜分離即為移動(dòng)床：吸附劑（或稱(chēng)固定相）從上往下移動(dòng)，而流動(dòng)相從下向上移動(dòng)。從而強(qiáng)保留組分隨固定相逐漸下移，而弱保留組分則隨流動(dòng)相逐漸上移。 這時(shí)可實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)，與普通的色譜操作相比：產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，流動(dòng)相消耗小，產(chǎn)品濃度高，產(chǎn)率提高。,但要移動(dòng)固定相顆粒，操作困難，固定相亦易破碎。,移動(dòng)床色譜(Moving bed chromatography),模擬移動(dòng)床色譜(Simul

19、ated moving bed chromatography),色譜柱不動(dòng)，原料液入口、洗脫液入口、萃取液（含強(qiáng)吸附組分）和萃余液（含弱吸附組分）出口等四個(gè)進(jìn)出口位置周期性沿流動(dòng)相方向依次同時(shí)前移至下一根柱子出口，以四個(gè)進(jìn)出口位置為參照物，則相當(dāng)于色譜柱（即固定相）相對(duì)于流動(dòng)相后移，達(dá)到與移動(dòng)床相同的效果：操作連續(xù)，同時(shí)也克服了固定相真正移動(dòng)的缺點(diǎn)。 街頭的霓虹燈看上去是燈在移動(dòng)，但實(shí)際上只是燈的顏色在變化，燈并未移動(dòng)。,其它拆分新技術(shù)超臨界色譜法,P119120,流動(dòng)相為超臨界流體為色譜方法為超臨界色譜。 所謂超臨界流體（Supercritical Fluid，SCF）是指超過(guò)臨界壓力和臨界

20、溫度的流體，這種流體兼具氣體與液體的性質(zhì)。 1）粘度小，擴(kuò)散系數(shù)大、密度高。 2）比液體的擴(kuò)散傳質(zhì)速率大，比氣體具有較大的溶解能力。,一些可用作超臨界流體的物質(zhì),超臨界色譜裝置,1）擴(kuò)散系數(shù)、傳質(zhì)速率以及最佳線(xiàn)速度均高于HPLC； 2）分離溫度低于GC，選擇性高于GC； 3）后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品回收方便。,p120,不對(duì)稱(chēng)合成法(Asymmetric Synthesis),1.不對(duì)稱(chēng)合成的定義與表述,一種反應(yīng)，其中底物分子中的非手性部分經(jīng)過(guò)反應(yīng)試劑作用，不等量地生成立體異構(gòu)體產(chǎn)物的手性單元。也就是說(shuō)，不對(duì)稱(chēng)合成是這樣一個(gè)過(guò)程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)體產(chǎn)物。,2.幾個(gè)

21、概念,底物：一種母體反應(yīng)原料,試劑：一種反應(yīng)原料，用于在底物分子上引入官能團(tuán),產(chǎn)物：試劑與底物作用，在底物分子上引入某些官能團(tuán)成為產(chǎn)物,輔劑：輔助試劑,催化劑：,配體：某些手性催化劑上起到手性識(shí)別作用的物質(zhì),P121,苯乙酮的還原,(R)-,(S)-,后方 (Re潛手性面）進(jìn)攻,前方 (Si潛手性面）進(jìn)攻,苯乙酮為底物，提供H的物質(zhì)為試劑。產(chǎn)物的構(gòu)型取決于H的進(jìn)攻方向，這一方向必須要在不對(duì)稱(chēng)環(huán)境中才能精準(zhǔn)。不對(duì)稱(chēng)環(huán)境可由催化劑提供，亦可由底物或/和試劑自身提供。,羰基化合物的還原反應(yīng),只有在不對(duì)稱(chēng)環(huán)境中進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)才能不等量地生成兩種構(gòu)型的產(chǎn)物！降樟腦的還原反應(yīng)即是由于底物分子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生

22、不對(duì)稱(chēng)環(huán)境，控制氫的進(jìn)攻方向，從而不等量地生成兩種構(gòu)型的產(chǎn)物；而下式的還原反應(yīng)則由于底物提供的不對(duì)稱(chēng)環(huán)境不足以影響新的手性中心形成過(guò)程H的進(jìn)攻方向，從而等量地生成兩種構(gòu)型的產(chǎn)物。,不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的分類(lèi),1. 手性底物控制反應(yīng),2. 手性輔劑控制反應(yīng),3. 手性試劑控制反應(yīng),4. 雙不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng),5. 催化劑控制反應(yīng),不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的原理和分類(lèi)(1),底物*,試劑,產(chǎn)物*,底物存在不對(duì)稱(chēng)中心（又稱(chēng)手性單元），且為單一對(duì)映體（用*表示）。試劑用來(lái)在底物分子上引入一個(gè)新官能團(tuán)，形成一個(gè)新的不對(duì)稱(chēng)中心。如果手性底物中已經(jīng)存在的手性單元與發(fā)生反應(yīng)的部位相鄰，且對(duì)官能團(tuán)的引入可產(chǎn)生分子內(nèi)定向誘導(dǎo)效應(yīng)，則

23、在形成新手性單元的過(guò)程中，可選擇性得到新手性單元的某種構(gòu)型。,1. 手性底物控制反應(yīng),手性底物控制反應(yīng)的實(shí)例,底物存在手性中心，且為單一構(gòu)型。當(dāng)?shù)孜锱c試劑反應(yīng)時(shí)，會(huì)引入一個(gè)新手性中心。新手性中心的構(gòu)型取決于試劑引入方向，而試劑分子的進(jìn)攻方向受到底物中已有手性中心的控制,似乎底物的手性被傳遞到新形成的不對(duì)稱(chēng)碳原子上。已有手性中心似乎是新的單一構(gòu)型手性中心的領(lǐng)路人。 這一效應(yīng)在環(huán)狀及剛性分子上能發(fā)揮較好的作用！,P127,與N原子相連的化學(xué)鍵很容易扭轉(zhuǎn)，形成新手性中心時(shí)，已有手性單元的對(duì)新手性中心的構(gòu)型取向作用不強(qiáng)。如通過(guò)金屬配位將底物轉(zhuǎn)變?yōu)樗苿傂苑肿?，則可提高不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)效果！,不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的原

24、理和分類(lèi)(2),2. 手性輔劑控制反應(yīng),底物+輔劑*,產(chǎn)物*-輔劑*,底物-輔劑*,產(chǎn)物*,輔劑中的手性單元起不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)效應(yīng),與手性底物控制反應(yīng)類(lèi)似，可將底物-輔劑*視為新的手性底物，仍為分子內(nèi)作用力實(shí)現(xiàn)手性控制：在接下來(lái)與試劑反應(yīng)過(guò)程中，輔劑單元中存在的手性單元會(huì)控制試劑分子的進(jìn)攻方向，以致在形成新手性單元時(shí)，不等量地得到新手性單元的某種構(gòu)型。然后將輔劑單元脫除得到某種構(gòu)型占優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)物。,手性輔劑控制反應(yīng)的實(shí)例（1）,P128-129,非手性底物（如肉桂酸類(lèi)化合物），先與光學(xué)純的輔劑（如手性二胺化合物）作用，在接下來(lái)與試劑的反應(yīng)過(guò)程中，輔劑單元中的不對(duì)稱(chēng)中心起到不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)作用，形成新手性中心

25、某種單一構(gòu)型，然后將輔劑單元脫除。,手性輔劑控制反應(yīng)的實(shí)例（2）,手性純的樟腦磺內(nèi)酰氨為手性輔劑，先與非手性的酰氯作用得到酰基磺內(nèi)酰氨，其手性單元誘導(dǎo)生成單一構(gòu)型的新手性中心。最后將輔劑官能團(tuán)脫除得到產(chǎn)物。 教材p129，應(yīng)用Corey手性輔劑，二乙基酮與各種醛反應(yīng)得到順式加成產(chǎn)物。P135-136提到手性輔劑控制不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的概念和應(yīng)用。,不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的原理和分類(lèi)(3),3. 手性試劑控制反應(yīng),底物,試劑*,產(chǎn)物*,立體化學(xué)控制通過(guò)分子間的相互作用實(shí)現(xiàn)。立體化學(xué)控制的含義就是說(shuō)，反應(yīng)過(guò)程中，能夠控制反應(yīng)方向：生成兩種構(gòu)型的產(chǎn)物，其中某種構(gòu)型的產(chǎn)物更容易得到，或者生成該種構(gòu)型產(chǎn)物的反應(yīng)速率

26、更快。如下式，手性烯醇鹽，烯丙基金屬試劑與非手性醛底物分子結(jié)合，產(chǎn)物的構(gòu)型取決于手性試劑的手性單元構(gòu)型。,P128,非手性醛,手性烯醇鹽,手性烯丙基金屬試劑,使用(R,R)-試劑，親核試劑從羰基的前方進(jìn)攻，生成的醇的構(gòu)型為S構(gòu)型。 使用(S,S)-試劑，親核試劑從羰基的后方進(jìn)攻，生成的醇的構(gòu)型為R構(gòu)型。,底物*,試劑*,產(chǎn)物*,不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的原理和分類(lèi)（4）,4. 雙不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)（p128）,手性底物與非手性的烯醇硼試劑反應(yīng)，產(chǎn)物的ee值很低，僅為20%，說(shuō)明對(duì)手性底物中的手性單元對(duì)新手性單元的誘導(dǎo)效應(yīng)不強(qiáng)。,如果手性底物與手性的烯醇硼試劑反應(yīng)，則對(duì)單一構(gòu)型的新手性單元產(chǎn)物的生成具有更強(qiáng)的

27、誘導(dǎo)效應(yīng)（雙重誘導(dǎo)），故產(chǎn)物的ee值大幅提高。,不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的原理和分類(lèi)（5）,5. 催化劑控制反應(yīng),底物,試劑,催化劑*,產(chǎn)物*,底物,試劑,催化劑/配體*,產(chǎn)物*,前四種方法均需使用化學(xué)計(jì)量的純對(duì)映體化合物（底物、輔劑或試劑），即所投入的手性純物質(zhì)與生成的手性純物質(zhì)的量相當(dāng)，稱(chēng)為化學(xué)計(jì)量型不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)。存在純對(duì)映體化合物的回收與再利用的缺點(diǎn)。使用手性催化劑控制化學(xué)反應(yīng),誘導(dǎo)非手性底物與非手性試劑反應(yīng)，直接向手性產(chǎn)物轉(zhuǎn)化，更為合理有利。,催化劑控制反應(yīng)實(shí)例（1）,P128,與前四種方法不同，少量的手性催化劑即可生產(chǎn)出大量的手性純產(chǎn)物，為非化學(xué)計(jì)量型不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)。P128的例子還存在手性

28、放大現(xiàn)象：催化劑ee值僅15%，即可得到ee為95%的產(chǎn)物。,催化劑控制反應(yīng)實(shí)例（2）,環(huán)三酮在L-脯氨酸作用下，發(fā)生高立體選擇性的分子內(nèi)縮合反應(yīng)，反應(yīng)的化學(xué)收率可達(dá)100%,而光學(xué)收率可達(dá)93.4% 。產(chǎn)物是全合成19-去甲類(lèi)固醇的關(guān)鍵中間體。 化學(xué)收率是包含所有構(gòu)型的總產(chǎn)物的收率，光學(xué)收率則是目標(biāo)構(gòu)型產(chǎn)物的收率。,P129,立體選擇性的含義是指生成單一構(gòu)型的傾向和趨勢(shì)?；蛘哒f(shuō)，生成不同構(gòu)型產(chǎn)物的比例。與對(duì)映選擇性，光學(xué)選擇性，手性選擇性等的含義相同。,催化劑控制反應(yīng)實(shí)例（3）,P133,紅色圓圈所示的縮水甘油衍生物，是一種重要的手性合成子。可以從烯丙基醇出發(fā)，在手性純的酒石酸二異丙酯（di

29、sisopropyl tartrate,DIPT)催化下得到。產(chǎn)物構(gòu)型取決于催化劑的構(gòu)型。光學(xué)純的縮水甘油衍生物末端1號(hào)碳和3號(hào)碳具有親電活性，與親核試劑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合時(shí)，如1號(hào)碳原子結(jié)合，縮水甘油的構(gòu)型可得以保持；如3號(hào)碳原子結(jié)合，則縮水甘油的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，從S構(gòu)型變?yōu)镽構(gòu)型。,(S)-奧美拉唑的合成,催化劑/配體*控制反應(yīng)實(shí)例（1）,P133-134,一種抗?jié)兯幬?，曾長(zhǎng)期居世界銷(xiāo)售排行榜榜手。以四丙異氧基鈦和光學(xué)純的酒石酸（(S,S)-DET）為催化劑，異丙基苯過(guò)氧化物（CHP）為氧化劑，可將前手性硫醚氧化成亞砜，具有非常高的立體選擇性，主要得到S-奧美拉唑,即依索拉唑。 催化劑中，四丙異氧基鈦即

30、為催化劑，而(S,S)-DET為手性配體。催化劑主要加速氧化反應(yīng)速率，而手性配體則控制氧化反應(yīng)方向（即生成S-奧美拉唑）,催化劑/配體*控制反應(yīng)實(shí)例（2）,P131,釕催化劑,手性二磷配體*,不對(duì)稱(chēng)催化加氫反應(yīng)。加速加氫反應(yīng)速率的為金屬釕的配合物，而控制加氫反應(yīng)方向的為手性二磷配體。另例見(jiàn)P131 L-多巴的手性二磷銠催化劑催化反應(yīng)。釕，銠等均為過(guò)渡金屬。,催化劑/配體*控制反應(yīng)原理,催化劑多為過(guò)渡金屬，具有多個(gè)氧化態(tài)和偶合數(shù)目； 催化劑可活化小分子，如加氫反應(yīng)的氫氣H2，氧化反應(yīng)的CO等；,手性配體與過(guò)渡金屬的絡(luò)合可加快反應(yīng)速度ligand-accelerated catalysis ，并提高反應(yīng)的立體選擇性。生成的催化劑-配體絡(luò)合物具有立體選擇性或區(qū)域選擇性； 手性配體可區(qū)別潛手性底物的立體特征； 手性配體來(lái)自天然原料，如酒石酸及其酯類(lèi)、金雞納生物堿、以酒石酸等天然原料合成得到的手性二磷配體； 手性配體與Ru、Rh、Pd等過(guò)渡金屬絡(luò)合，形成大小不等的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這一環(huán)狀結(jié)構(gòu)提供不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)所需的不對(duì)稱(chēng)環(huán)境。,P126,不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),1.誘導(dǎo)產(chǎn)生高度的對(duì)映選擇性；,2.手性試劑或手性輔基易于制備，最好可循環(huán)使用；,3.可制備兩種構(gòu)型的對(duì)映體；,4.最好是催化型的合成；,5.反應(yīng)速率高,P122,手性源合成法,手性源合成是指以?xún)r(jià)廉易得的天然或