1、細胞因子風(fēng)暴研究進展細胞因子風(fēng)暴（英語：Cytokine storm）又稱高細胞介質(zhì)癥（Hypercytokinemia），一種不適當?shù)拿庖叻磻?yīng)，因為細胞因子與免疫細胞間的正回饋循環(huán)而產(chǎn)生。這也被認為是1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行，以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原因不過美國疾病控制與預(yù)防中心認為這一癥狀與H1N1之間的沒有充分的證據(jù)可以展示其關(guān)聯(lián)性。癥狀為高燒、紅腫、腫脹、極度疲倦與惡心。在某些情況下可能致命。治療：當免疫系統(tǒng)對抗病原體時，細胞素會引導(dǎo)免疫細胞前往受感染處。同時，細胞素也會激活這些免疫細胞，被激活的免疫細胞則會產(chǎn)生更多的細胞

2、素。通常來說，人體會檢查并控制這個反饋循環(huán)。但是在有些情況下，情況會失控，導(dǎo)致一個地方聚集了太多被激活的免疫細胞。目前為止，還沒有完全了解這一現(xiàn)象的具體成因，但是有推測認為可能是由于免疫系統(tǒng)對新的、高致病的病原體產(chǎn)生的過激反應(yīng)。細胞因子風(fēng)暴有可能會對身體組織和器官產(chǎn)生嚴重的損傷，比如當其發(fā)生于肺部，過多的免疫細胞和組織液可能會在肺部積聚，阻塞空氣進出，并導(dǎo)致死亡。細胞因子風(fēng)暴與各種感染性和非感染性疾病有關(guān)，甚至是治療性干預(yù)嘗試的不幸后果。已有研究證明其在移植物抗宿主病、多發(fā)性硬化癥、胰腺炎或多器官功能障礙綜合征中出現(xiàn)。隨著研究的深入，對細胞因子風(fēng)暴的細胞定位和分子機制有所了解，并有助于病毒性癥

3、狀尤其是流行性感冒的治療。細胞因子是由細胞分泌出來用于細胞間信號傳導(dǎo)和通信的多種小蛋白質(zhì)，具有自分泌、旁分泌和/或內(nèi)分泌活性，并且通過結(jié)合受體引發(fā)多種免疫應(yīng)答。細胞因子的主要功能有控制細胞增殖和分化、血管發(fā)生、免疫、炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)（表1）。表一：與細胞因子風(fēng)暴相關(guān)的因子主要類型及功能類型功能干擾素調(diào)節(jié)先天免疫，活化抗病毒性質(zhì)，抗增殖作用。白介素白細胞增殖和分化， 趨化因子控制趨向性，募集白細胞，很多是促炎因子集落刺激因子刺激造血祖細胞增殖和分化腫瘤壞死因子促炎，激活細胞毒素T細胞干擾素（IFNs）是一種細胞因子家族，其在病毒和其他微生物病原體的先天免疫中起核心作用。根據(jù)干擾素受體特異性可以將其

4、分為三類（I、II、III類），I型IFN包含IFN-和IFN-，受體為異二聚體復(fù)合物IFNAR1 /IFNAR2；I型IFN包括IFN-，通過結(jié)合受體IFN-R1/IFN-R2發(fā)揮作用。III型IFN是一類新的干擾素，包括IFN-1、-2和-3，也稱白介素IL-29、IL-28a和IL-28b，結(jié)合受體復(fù)合體IL-28R/IL-10R，具有抗病毒活性，保護小鼠免受甲型流感病毒的侵害。IFNs通過Jak-STAT信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，結(jié)合受體導(dǎo)致下游信號級聯(lián)的啟動，其結(jié)果是轉(zhuǎn)錄因子的激活和數(shù)百種IFN刺激的基因的誘導(dǎo)。這些基因編碼具有抗病毒、抗增殖或免疫調(diào)節(jié)特性的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。IFNs（通常與其他藥

5、物組合）可以用來治療病毒性疾病如丙型肝炎和乙型肝炎、某些類型的白血病和淋巴瘤以及多發(fā)性硬化中。白介素與IFN相反，主要在免疫細胞分化和激活中起作用，屬于免疫調(diào)節(jié)劑。白介素可以是促炎或抗炎的，并且像所有細胞因子一樣，引起多種反應(yīng)。IL-1和IL-1是通過直接和間接機制介導(dǎo)宿主對感染的反應(yīng)的促炎細胞因子。在它們的生物學(xué)功能中，這些細胞因子增加了急性期信號傳導(dǎo)，免疫細胞向原發(fā)感染部位的運送，上皮細胞活化和繼發(fā)性細胞因子產(chǎn)生。趨化因子是細胞因子最大的家族，這些小分泌蛋白根據(jù)其前兩個半胱氨酸殘基的間隔分為四種類型（CXC、CC、C和CX3C）。趨化因子作為化學(xué)引誘物起到控制細胞遷移的作用，特別是免疫系統(tǒng)

6、的遷移，有助于胚胎發(fā)生，先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能以及癌癥轉(zhuǎn)移等多種過程。大多數(shù)趨化因子被認為是炎癥性的，并且它們被響應(yīng)于病毒（或其他微生物）感染的各種細胞釋放。促炎趨化因子的釋放導(dǎo)致免疫系統(tǒng)細胞（嗜中性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞和淋巴細胞）募集到感染部位。盡管大多數(shù)細胞因子具有多效性，但是對于特定細胞類型，免疫細胞的趨化因子募集可以是高選擇性的。例如，IL-8、CCL2（單核細胞趨化蛋白MCP-1）和CCL11（嗜酸細胞活化趨化因子）分別是嗜中性粒細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞的主要化學(xué)引誘因子。集落刺激因子（CSF），如粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬細胞集落刺激因子（M

7、-CSF）和粒細胞游離刺激因子（G-CSF）刺激造血祖細胞增殖和分化。集落刺激因子也與炎癥有關(guān)，有證據(jù)表明，這些因子可能是包含IL-1和腫瘤壞死因子（TNF）的相互依賴的促炎細胞因子網(wǎng)絡(luò)的一部分。研究表明，CSF通過增加炎癥部位的細胞因子，提高巨噬細胞的數(shù)量，使炎癥反應(yīng)持續(xù)。腫瘤壞死因子（TNF）可能是最有名的和最強烈的促炎細胞因子，它在細胞因子風(fēng)暴中起著重要作用。TNF被認為是急性病毒性疾病的中樞細胞因子，包括流感病毒、登革熱病毒和埃博拉病毒引起的疾病。TNF由多種免疫細胞表達。TNF蛋白超家族擴大了TNF的多效性。過量的TNF產(chǎn)生與許多慢性炎癥和自身免疫性疾病相關(guān)。TNF抑制劑已被批準用于

8、治療炎癥性腸病、牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。肺部炎癥反應(yīng)的強度反映了促炎細胞因子（如TNF和IL-1）及其同源可溶性受體或抑制劑TNFR1，TNFR2和IL-1RA之間的平衡，抑制這些炎性細胞因子的活性在肺泡液的水相中。抑制肺部炎癥的一種機制是調(diào)節(jié)特定細胞類型的活化。例如，肺泡巨噬細胞上的CD200R表達有助于通過抑制巨噬細胞活性來解決流感病毒感染期間的肺部炎癥。負調(diào)節(jié)因子如IL-1受體相關(guān)激酶（IRAK-M），細胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子1（SOCS1），磷酸肌醇-3-OH激酶（PI3K），Toll相互作用蛋白（TOLLIP）和鋅指蛋白A20，也有助于通過預(yù)防異常的TLR活化來維持先天免疫過程。巨噬

9、細胞和某些類型的T細胞（Th2和調(diào)節(jié)性T細胞）和B細胞的抗炎細胞因子（主要是IL-10）的產(chǎn)生代表調(diào)節(jié)促炎反應(yīng)的另一種機制。盡管IL-10最常被認為是抗炎細胞因子，但最近的證據(jù)將IL-10與纖維化中的潛在作用聯(lián)系起來，據(jù)報道IL-10表達增加會誘導(dǎo)膠原蛋白生成和纖維細胞募集到肺中。相比之下，IL-6與其可溶性受體之間的相互作用增強了靶細胞上IL-6的活性，提供了當可溶性TNF受體和IL-1RA濃度非常高時增強TNF和IL-1活性的機制。由于促炎和抗炎機制的平衡對于維持肺免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，可以想象，如果這些調(diào)節(jié)機制中的一種或多種不存在或異常調(diào)節(jié)，則結(jié)果可能有助于細胞因子風(fēng)暴。細胞因子風(fēng)暴是對急性或慢性損傷的免疫反應(yīng)，可能由疾病本身或通過針對潛在疾病的治療引起，結(jié)果是可以引起膿毒癥樣反應(yīng)并可能導(dǎo)致多系統(tǒng)器官衰竭甚至死亡的細胞因子的壓倒性釋放。細胞因子風(fēng)暴主要由以下幾個特點：在細胞因子風(fēng)暴中，大量產(chǎn)生的不同種族的細胞因子和趨化因子，其在急性嚴重全身性炎癥并發(fā)癥的發(fā)展中起病理作用。細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生可以引發(fā)多種疾?。òǜ腥荆▏乐財⊙Y，敗血