1、肝功能異常的藥物治療,四川省人民醫(yī)院藥學部臨床藥學科,主要內(nèi)容,肝功能異常的主要因素 肝功能的實驗室檢查 肝功能異常的藥物治療,肝功能異常的主要因素,肝功能：分泌、合成與分解代謝、清除能力-解毒 異常的因素： 疾病因素：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、感染性疾?。ㄑx等寄生蟲）、膽道阻塞性疾病（結(jié)石、蛔蟲等） 藥物因素,肝功能實驗室檢查,肝細胞有無受損： 1、肝細胞受損指示酶:谷丙ALT（GPT）、谷草AST（GOT）及AST / ALT 、腺苷脫氨酶ADA（慢性肝損害）等 2、血清總膽酸CCA 3、血清鐵,肝實驗室檢查,排泄分泌功能 1、膽紅素 2、膽汁淤積指示酶 堿性磷酸酶ALP/AKP、谷氨

2、酰轉(zhuǎn)肽酶r-GT 3、血清銅的升高 酶膽分離現(xiàn)象，酶下降而膽紅素持續(xù)升高。,肝實驗室檢查,代謝合成分解功能 1、血清白蛋白、血清前白蛋白 2、血漿氨基酸譜：支鏈氨基酸（BCAA）不會造成肝臟損害、芳香族氨基酸（AAA）及BCAA/ AAA 3、血氨 4、血清總蛋白、白蛋白、球蛋白、白/球比值、血清免疫球蛋白 5、凝血酶原時間PT,肝細胞壞死的機制,肝細胞壞死的機制十分復雜，目前有以下幾類： 1、胞質(zhì)膜完整性喪失 2、胞內(nèi)穩(wěn)定的離子環(huán)境破壞 3、細胞氧化 4、線粒體功能障礙 5、降解性水解酶激活(舉例)膽囊炎-腹膜炎,肝功能異常的藥物治療,降酶為主 退黃為主 解毒為主 肝細胞保護,降酶為主五味子

3、制劑,木蘭科果實(尤核仁)：降酶最強(近期，對ALT) 適應(yīng)癥：肝病(輕、中度)的輔助治療 不提倡濕熱(黃疸、血脂)及AST、肝硬化 副作用：胃刺激 ALT反跳，AST持續(xù)異常，少數(shù)出現(xiàn)黃疸 病理改善不同步,近年認識,適量應(yīng)用可減輕心理壓力，改善自覺癥狀 一味增加降酶藥并非有益 不能替代抗病毒治療 避免多種五味子類藥物聯(lián)用 它的降酶作用是通過降低ALT的活性，對肝細胞的水腫，變性，壞死等病理改變沒有明顯的改觀，甚至還有加重作用，如AST會升高，黃疸的上升,降酶為主-復方甘草甜素/甘草酸二胺,保護肝細胞膜，抗氧化作用 通過抑制磷脂酶 A2活性，減少炎性介質(zhì)，選擇性的阻礙使其產(chǎn)生炎性介質(zhì)的脂氧合酶

4、（Lipoxygenase）磷酸化而抑制其活化，從而阻止肝細胞損傷的發(fā)生。 主要是通過抑制某些酶的活性，對細胞提供抗氧化保護。 抗炎作用 類固醇樣作用，抑制肝臟類固醇代謝酶和腎臟類固醇脫氫酶 ，減慢類固醇肝內(nèi)失活。 只能防止肝細胞損傷的發(fā)生，不能直接修復肝細胞的膜損傷，不能從根本上阻止肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶的流失，因此停藥后血清ALT、AST水平常會發(fā)生反彈。,降酶為主-復方甘草甜素/甘草酸二胺,甘氨酸、半胱氨酸 解毒、抗變態(tài)反應(yīng)、抵消甘草酸苷的水鈉儲留 不良反應(yīng) 高醛固酮癥 高血壓 低血鉀 高血糖 腹水病人慎用,復方甘草甜素/甘草酸二胺（早期、急性）,退黃為主思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸),內(nèi)源性氨基

5、酸，普遍存在于機體所有組織 生物活性僅次于ATP 在肝臟經(jīng)腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成 參與兩大重要生化反應(yīng)-轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)巰基,腺苷蛋氨酸的代謝,腺苷蛋氨酸,Na+/K+/ATP酶活性 刺激了鈉泵的動力,胱硫醚,半胱氨酸,S-腺苷高胱氨酸,還原性 谷胱甘肽,?；撬?硫酸鹽,腺苷,絲氨酸,半胱氨酸 合成酶,CH3,轉(zhuǎn)甲基反應(yīng),轉(zhuǎn)硫化通路,腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽郁的機制,膜磷脂甲基化,質(zhì)膜流動,肝內(nèi)膽汁郁積,SH2,思美泰,直接膽紅素的轉(zhuǎn)運,拮抗氧應(yīng)激 細胞膜脂質(zhì)過氧化,損傷肝細胞恢復,退黃保肝 雙效合一,膽汁流動和排泄,轉(zhuǎn)巰基作用,膽汁流動和排泄,急慢性病毒性肝炎 酒精性肝病(包括脂肪肝,肝炎)

6、自身免疫性肝病: PBC, PSC 毒物性,藥物性肝損: 腫瘤化療 肝 癌 介 入 治 療 （ 動 脈 插 管 化 療） 抗精神病/癲癇藥物；抗結(jié)核藥物等 雌激素 器官移植術(shù)后使用免疫抑制劑 代謝性:妊娠性(ICP )；完全腸外營養(yǎng)(TPN) 梗阻性黃疸術(shù)后， 肝移植無功能肝期,思美泰,應(yīng)用領(lǐng)域,治療各種 原因肝內(nèi) 膽汁郁積,思美泰在各種肝內(nèi)膽汁淤積肝損傷 試驗?zāi)Ｐ椭械淖饔?思美泰應(yīng)用注意： 中樞：興奮、晝夜節(jié)律紊亂 胃腸：燒心感,門冬氨酸鉀鎂：門冬氨酸是草酸乙胺的前體，能夠促進肝三羧酸和鳥氨酸的循環(huán)，補充鉀鎂。有降酶和降黃作用 UDCA（優(yōu)思弗）：為鵝去氧膽酸的7-異構(gòu)體，促進內(nèi)源性膽汁酸分

7、泌，減少重吸收。增加膽汁轉(zhuǎn)運蛋白活性。（解決膽管阻塞淤積型）,解毒為主-還原型谷胱甘肽（GSH）,GSH分子具有活性巰基（-SH）和-谷氨酰鍵，主要通過參與體內(nèi)的氧化還原過程，和過氧化物和自由基結(jié)合，以對抗氧化劑對巰基的破壞，從而保護細胞膜中含巰基的蛋白質(zhì)和含巰基酶不被破壞， 對抗自由基對重要臟器的損害； 通過谷氨酰循環(huán)轉(zhuǎn)運氨基酸促進細胞蛋白質(zhì)的合成，達到保護肝細胞的目的。 但從整個過程來看，GSH只是防止肝細胞損傷的發(fā)生，而對于已受損的肝細胞則無能為力，因此，對于肝功能改善作用較弱,還原型谷胱甘肽（GSH）,抗氧化穩(wěn)定細胞膜-硫普羅寧,PS 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布第12期藥品不良反應(yīng)信

8、息通報: 鑒于硫普羅寧注射劑可致過敏性休克，嚴重者可導致死亡， 需嚴格掌握適應(yīng)癥，并嚴格按照說明書的特殊要求貯存和配制，還要加 強 臨床用藥的監(jiān)護。 提示：對低血壓患者應(yīng)慎用，初用者注意觀察血壓變化。 鑒于本制劑有輕微過敏反應(yīng)，對本品過敏患者應(yīng)禁用。,硫普羅寧含有巰基，能與自由基可逆性結(jié)合生成二硫化合物，清除自由基，在體內(nèi)形成一個再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng)；通過活化超氧化物歧化酶，增強肝臟解毒功能，穩(wěn)定肝細胞膜和線粒體膜，促進肝細胞的再生； 硫普羅寧降低肝細胞線粒體中ATP酶活性，使ATP含量升高,電子傳遞功能恢復正常，改善肝細胞結(jié)構(gòu)和功能。 硫普羅寧能直接抑制膽固醇和甘油三酯在肝內(nèi)的堆積，防止脂肪肝

9、的發(fā)生。,清除自由基，保護肝細胞膜 凱西萊含有巰基。能與自由基（如羥自由基OH、 超氧自由基O2 、過氧化氫H2O2等）可逆性結(jié)合形成 二硫化合物，作為一種自由基的清除劑，在體內(nèi)形成 一個再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng)，此外凱西萊還可激活銅、 鋅-SOD酶以增強其清除自由基的作用。 自 線粒體膜 線粒體腫脹 能量生成 由 酶活性 基 損傷 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜 多聚核糖體 蛋白質(zhì)合成 O2 解聚 脫落 （酶、抗體） OH LOO 溶酶體膜 蛋白水解 細胞自溶 組織壞死,過敏反應(yīng)：偶有瘙癢、皮疹、皮膚發(fā)紅等情況，應(yīng)停服本品。 消化系統(tǒng)：可有食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等， 罕見味覺異常?？蓽p量或暫時停服。 長期、大

10、量服用罕見蛋白尿或腎病綜合癥，應(yīng)減量或停用。 其他：罕見胰島素性自體免疫綜合癥，疲勞感和肢體麻木 應(yīng)停服。 孕婦及哺乳期婦女用藥：禁用 兒童用藥：禁用 藥物相互作用：不得與具有氧化作用的藥物合并使用。,硫普羅寧不良反應(yīng),硫普羅寧,抗氧化穩(wěn)定細胞膜-水飛薊素,由于水飛薊素對自由基的捕獲能力,水飛薊素具有抗過氧化活性。脂類化合物過氧化的病理生理過程(造成細胞膜的損壞),可被水飛薊素阻斷或預防。 水飛薊素可限制某些肝毒性物質(zhì)穿透進入細胞內(nèi)部. 水飛薊素最大的作用是對肝細胞膜有穩(wěn)定作用,不能直接修復細胞膜,它阻止或避免溶解性細胞成分的流失。 但此藥不適用于治療急性中毒，對于出現(xiàn)黃疸的病例，應(yīng)咨詢醫(yī)師。

11、孕婦和哺乳期婦女，兒童，老年人需慎用。過量使用會使原有不良反應(yīng)擴大 。,當飛利肝寧配方,當藥,水飛薊,當飛利肝寧膠囊,當藥 減輕肝細胞的變性和壞死 抑制肝細胞間質(zhì)的炎性反應(yīng)和纖維化 穩(wěn)定溶酶體膜 恢復受損肝細胞中腫大的線粒體和擴張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng),水飛薊素 穩(wěn)定細胞膜 捕捉氧自由基，抗氧化 促進蛋白質(zhì)生物合成 抗纖維化,水飛薊素,肝細胞保護-多烯磷脂酰膽堿,肝細胞膜修復劑,肝細胞膜保護劑,生物膜構(gòu)成,(1) 脂質(zhì)： 磷脂雙分子層,構(gòu)成生物膜的基本骨架；磷脂，膽固醇； (2) 糖類：糖蛋白，糖脂 （3）蛋白質(zhì)：在磷脂雙分子層的外側(cè)和內(nèi)側(cè)，許多球形的蛋白質(zhì)分子以不同深度鑲嵌在分子層中，即鑲嵌蛋白?；蚋?/p>

12、蓋在分子層表面。不同的細胞，磷脂和蛋白質(zhì)含量不同。蛋白質(zhì)越多，細胞膜的生理功能越復雜、多樣；,相互作用,進入肝臟, 補充丟失的磷脂,易善復 (多烯磷脂酰膽堿 PPC),Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:919,多烯磷脂酰膽堿修復損傷的肝細胞膜,(PPC) 恢復肝細胞膜 完整結(jié)構(gòu),GSH-R,易善復,易善復治療非酒精性脂肪肝,易善復治療 代謝綜合癥,治療酒精性肝損害的機制,酒 精,乙醛,免疫應(yīng)答,乙醛,氧化應(yīng)激,線粒體,纖維化,星形細胞,TGF-,KUPFFER 細胞激活,GSH降低,TNF- 敏感性,線粒體損傷,化學增活素 (氧化亞氮),細胞因子 (TNF-,

13、others),類花生酸類物質(zhì) (血栓素),Schenker S, Hoyumpa AM: J. Lab. Clin. Med. 1999; 134: 433-436,TNF-: 腫瘤壞死因子 GSH: 谷胱甘肽 TGF-: 轉(zhuǎn)化生長因子,易善復,GSH升高,修復肝細胞膜，減少細胞凋亡，促進肝細胞再生,抑制星形細胞增殖,抑制KUPFFER 細胞,減少線粒體損傷,阻止肝纖維化進程,易善復治療酒精性肝病,藥毒物物,P450,活性中間體,穩(wěn)定代謝物,第一相：氧化還原,腎、胃腸、皮膚、乳汁、體液,第二相：結(jié)合,脂質(zhì)過氧化,蛋白質(zhì),核酸,獲得抗原,膜功能受損,酶功能損害,變態(tài)反應(yīng)損害,致癌、致畸,葡萄糖

14、醛酸轉(zhuǎn)移酶等,線粒體、微粒體,體外,LC,藥物性肝損害的發(fā)生機制,高水溶性代謝物,第一相反應(yīng)（氧化）,第二相反應(yīng)（結(jié)合）,脂溶性藥物,水溶性代謝產(chǎn)物,P450細胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH）,抑制P450 含量及活性,增強谷胱甘肽還原酶活性,易善復,治療藥物性肝損害的機制,易善復治療藥物性肝損害,特異體質(zhì)性肝毒素 結(jié)合肝細胞表面大分子物質(zhì)抗體新抗原 損傷肝細胞,增強細胞膜穩(wěn)定性 降低抗原作用,刺激細胞膜的合成和再生 保護及修復肝細胞,易善復,治療藥物性肝損害的機制,易善復治療藥物性肝損害,易善復,1.對脂肪肝的影響：A.消耗肝脂肪：本品體內(nèi)分解為二異丙胺和二氯醋酸，前者在ATP活

15、化作用下生成甲硫氨酸，后者代謝為甘氨酸，在甘氨酸裂解酶作用下生成N5N10CH2FH4（甲基四氫葉酸），同時供能。二者均可提供甲基，促進膽堿合成，膽堿與肝脂肪作用，生成卵磷脂，促進肝脂肪分解。B.轉(zhuǎn)運肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、膽固醇與載脂蛋白結(jié)合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血漿，從而將脂肪由肝內(nèi)轉(zhuǎn)運到肝外，減少肝內(nèi)脂肪聚集。C. 降低動脈血中的甘油及游離脂肪酸的濃度，減少肝臟對甘油的吸收。同時刺激甘油三酯以極低密度脂蛋白(VLDL)入血，從而有效抑制肝臟甘油三酯的合成。 2.對脂代謝的影響：通過抑制激素敏感性脂肪酶的活性，抑制脂肪動員；通過抑制合成膽固醇限速酶(HMGCoA還原酶)的活性，抑制膽固醇的

16、合成；通過抑制檸檬酸丙酮酸循環(huán)中的檸檬酸合成酶及乙酰輔酶A羧化酶的活性來抑制脂肪酸的合成。,肝細胞膜保護劑,注射用復方二氯醋酸二異丙胺,3.肝保護作用：改善肝細胞的能量代謝。通過促進膜磷脂的序貫甲基化，增強肝細胞膜的流動性，提高作為膽汁分泌和流動之主要動力的Na+K+ATP酶的活性；促進受損肝細胞的功能修復，提高組織細胞呼吸功能及氧利用率；提高脂肪酸的代謝活性，加速脂肪酸的氧化，為肝臟功能恢復創(chuàng)造條件。 【適應(yīng)癥】治療脂肪肝；促進受損的肝細胞再生作用，用于急慢性肝炎，早期肝硬化。 【不良反應(yīng)】偶見眩暈，口渴，食欲不振等， 【注意事項】滴注時需減慢滴速，并使病人臥床，低血壓者慎用。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期未見不良影響，但建議慎用。哺乳期不受影響。 【兒童用藥】無特殊禁忌。 【老年患者用藥】 無特殊禁忌,肝細胞膜保護劑,注射用復方二氯醋酸二異丙胺,前列腺素