1、Cox回歸分析,劉瑞紅,利用生存率函數(shù)S(t,X)與風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)h(t,X)的關(guān)系可導(dǎo)出,較好地解決截尾值的問題,反映了協(xié)變量X與生存函數(shù)的關(guān)系,Cox模型的基本形式,所有危險(xiǎn)因素為0時(shí)的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)率，它是未知的，但假定它與h(t,X)是呈比例的。,右側(cè)可分為兩部分：h0(t)沒有明確的定義，分布無明確的假定，參數(shù)無法估計(jì)，為非參數(shù)部分；另一部分是參數(shù)部分，其參數(shù)可以通過樣本的實(shí)際觀察值來估計(jì)的，正因?yàn)镃ox模型有非參數(shù)和參數(shù)兩部分組成，故又稱為半?yún)?shù)模型。,若i0，則RR1，該因素為危險(xiǎn)因素； 若i0，則RR1, 該因素為保護(hù)因素； 若i=0，則RR=1, 該因素為無關(guān)因素。,偏回歸系數(shù)i的意義是

2、，當(dāng)其它協(xié)變量都不變時(shí)，Xi每變化一個(gè)單位，相對(duì)危險(xiǎn)度的自然對(duì)數(shù)（lnRR）變化i個(gè)單位。,相對(duì)危險(xiǎn)度RR,相對(duì)危險(xiǎn)度RR,同時(shí)考慮2個(gè)協(xié)變量，2個(gè)因素都存在的危險(xiǎn)率與2個(gè)因素都不存在時(shí)的危險(xiǎn)率之比(相對(duì)危險(xiǎn)度)為,Cox回歸基本模型的兩個(gè)前提假設(shè),各危險(xiǎn)因素的作用不隨時(shí)間變化而變化，即 不隨時(shí)間變化而變化； 對(duì)數(shù)線性假定：模型中的協(xié)變量應(yīng)該與對(duì)數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比成線性關(guān)系。,Cox回歸模型與一般的回歸分析不同，它不是直接用生存時(shí)間作為回歸方程的因變量，協(xié)變量對(duì)生存時(shí)間的影響是通過風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)和基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的比值反映的，其中的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)和基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)是未知的。另外偏回歸系數(shù)的估計(jì)需要借助于偏似然函數(shù)的方法。在

3、完成參數(shù)估計(jì)的情況下，可對(duì)基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)做出估計(jì)，并可計(jì)算每一個(gè)時(shí)刻的生存率。,二、Cox回歸分析的一般步驟,1. 分析前的準(zhǔn)備-數(shù)據(jù)整理 2. 參數(shù)估計(jì)，建立最佳模型 3. 假設(shè)檢驗(yàn) 4. Cox模型的解釋及應(yīng)用 5. Cox模型擬合優(yōu)度的考察,1. 分析前的準(zhǔn)備-數(shù)據(jù)整理,嚴(yán)密的研究設(shè)計(jì) 收集資料：影響疾病的因素、病人的個(gè)性及行為特征等資料（如病人的年齡、性別、職業(yè)、是否飲酒、是否吸煙及病情、病理類型等資料）、研究對(duì)象的生存時(shí)間和截尾指示變量(一般用變量t表示生存時(shí)間，用變量d表示是否截尾)。資料應(yīng)盡量避免偏性及主觀因素的影響。 樣本含量：不宜過小。一般情況下，樣本例數(shù)應(yīng)為分析因素

4、的5-20倍。 數(shù)據(jù)預(yù)處理：如數(shù)據(jù)的變換、日歷數(shù)據(jù)與生存時(shí)間的轉(zhuǎn)化等。同時(shí)要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析。,2. 參數(shù)估計(jì)，建立最佳模型,(1) 參數(shù)估計(jì)-偏似然估計(jì) 假定有n個(gè)病人，他們的生存時(shí)間由小到大排列： t1t2tn 對(duì)于每個(gè)生存時(shí)間ti來說，凡生存時(shí)間大于等于ti的所有病人組成一個(gè)危險(xiǎn)集，記為R(ti)。在危險(xiǎn)集內(nèi)的病人，在ti以前尚生存，但處在危險(xiǎn)之中，隨著時(shí)間的推移，危險(xiǎn)集內(nèi)的病人陸續(xù)死亡，逐漸退出觀察，直至最后一個(gè)病人死亡時(shí)，危險(xiǎn)集消失。,代表ti時(shí)刻以后危險(xiǎn)集R(ti)中對(duì)似然函數(shù)作貢獻(xiàn)的個(gè)體,將n個(gè)病人死亡的 條件概率相乘,兩邊取自然對(duì)數(shù),(2) 建立最佳模型,為建立最佳模型常需

5、對(duì)研究的因素進(jìn)行篩選，篩選方法有前進(jìn)法、后退法和逐步回歸法。實(shí)際工作中要根據(jù)具體情況選擇使用，最常用的為逐步回歸法。 因素篩選時(shí)需規(guī)定顯著性水平，一般情況下初步篩選因素的顯著性水平確定為0.1或0.15，設(shè)計(jì)較嚴(yán)格的研究顯著性水平可確定為0.05。 另外，篩選因素時(shí)，還要考慮因素間共線性的影響。當(dāng)存在共線性時(shí)，應(yīng)考慮消除共線的影響，如采用主成分回歸等方法。,3. 參數(shù)的假設(shè)檢驗(yàn),(1) 似然比檢驗(yàn)（likelihood ratio test） (2) 得分檢驗(yàn)（score test）（又稱為拉格朗日乘數(shù)法） (3) Wald檢驗(yàn) 是三種基于極大似然法大樣本檢驗(yàn)方法。,似然比檢驗(yàn)：用于模型中原有

6、不顯著變量的剔除和顯著變量的引入，以及包含不同變量數(shù)時(shí)模型間的比較。檢驗(yàn)新增加的協(xié)變量是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的統(tǒng)計(jì)量為：,拉格朗日乘子檢驗(yàn)（LM）,基本思想：拉格朗日乘子檢驗(yàn)（LM），又稱為Score檢驗(yàn)。該檢驗(yàn)基于約束模型，無需估計(jì)無約束模型。 假設(shè)約束條件為 ，在約束條件下最大化對(duì)數(shù)似然函數(shù)，另 表示拉格朗日乘子向量，此時(shí)，拉格朗日函數(shù)為 約束條件下最大化問題就是求解下式根，,拉格朗日乘子檢驗(yàn)（LM）,如果約束成立，對(duì)數(shù)似然函數(shù)值不會(huì)有顯著變化。這就意味著在一階條件下，第二項(xiàng)應(yīng)該很小，特別是 應(yīng)該很小。因此，約束條件是否成立檢驗(yàn)轉(zhuǎn)化成檢驗(yàn) ，這就是拉格朗日乘子檢驗(yàn)的思想。 但是直接檢驗(yàn) 比較困難

7、，有一個(gè)等價(jià)而簡單的方法。如果約束條件成立，在約束估計(jì)值處計(jì)算對(duì)數(shù)似然函數(shù)的導(dǎo)數(shù)應(yīng)該近似為零，如果該值顯著異于零，則約束條件不成立，拒絕原假設(shè)。 對(duì)數(shù)似然函數(shù)的導(dǎo)數(shù)就是得分向量，因此，LM檢驗(yàn)就是檢驗(yàn)約束條件下參數(shù)估計(jì)值的得分向量值是否顯著異于零，因而，LM檢驗(yàn)又稱為得分檢驗(yàn)。,拉格朗日乘子檢驗(yàn)（LM）,在最大似然估計(jì)過程中，通過解似然方程 ，可以求出無約束估計(jì)量 ；如果計(jì)算有約束估計(jì)量 在此處得分，則 一般不為零，但是如果約束有效，則 趨近于零。 在原假設(shè)成立條件下，,拉格朗日乘子檢驗(yàn)（LM）,對(duì)于線性約束 將有關(guān)量代入上式得， 拒絕域，,拉格朗日乘子檢驗(yàn)（LM）,LM統(tǒng)計(jì)量另一種表達(dá)形式，

8、 LR、 Wald 、LM關(guān)系(一般情況下成立)：,4. Cox模型的解釋及應(yīng)用,(1) 探索結(jié)局事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，分析各因素的作用大小。 (2) 計(jì)算個(gè)體預(yù)后指數(shù)（prognosis index，PI），對(duì)個(gè)體進(jìn)行定性的預(yù)后評(píng)價(jià)。 (3) 通過估計(jì)生存率，對(duì)群體定量地進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)。,影響因素Xi的標(biāo)準(zhǔn)差,標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差,相應(yīng)偏回歸系數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤,(2)計(jì)算個(gè)體預(yù)后指數(shù)（prognosis index，PI），對(duì)個(gè)體進(jìn)行定性的預(yù)后評(píng)價(jià)。 定義第j個(gè)觀察單位的預(yù)后指數(shù)為： 式中 為第i個(gè)協(xié)變量的標(biāo)準(zhǔn)偏回歸系數(shù) 的估計(jì)值( )， 為第j個(gè)觀察單位（個(gè)體）第i個(gè)協(xié)變量的標(biāo)準(zhǔn)化值。 若PIj=0，說明該

9、個(gè)體死亡風(fēng)險(xiǎn)處于平均水平； 若PIj0，說明該個(gè)體死亡風(fēng)險(xiǎn)高于平均水平； 若PIj0，說明該個(gè)體死亡風(fēng)險(xiǎn)低于平均水平。,3通過估計(jì)生存率，對(duì)群體定量地進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)。,由于生存率與基礎(chǔ)生存率相關(guān)，故只要估計(jì)出基礎(chǔ)生存率，再結(jié)合各因素的偏回歸系數(shù)就可以估計(jì)出生存率， 即,ti 時(shí)刻的基礎(chǔ)生存率公式,ti 時(shí)刻的基礎(chǔ)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)公式,在tk時(shí)刻的死亡人數(shù),ti 時(shí)刻的生存率計(jì)算公式,2.Breslow法,5. Cox模型擬合優(yōu)度的考察,可將研究對(duì)象按個(gè)體預(yù)后指數(shù)恰當(dāng)?shù)胤纸M，用乘積極限法估計(jì)各組的生存率曲線，并與按Cox模型預(yù)后指數(shù)分類的生存率曲線在同一坐標(biāo)系內(nèi)進(jìn)行比較，若兩種曲線具有一致性，說明模型

10、擬合較理想。也可以使用卡方檢驗(yàn)的方法。,比例風(fēng)險(xiǎn)假定（PH假定）：,PH假定的檢驗(yàn)方法大致可以分為圖法和正規(guī)的檢驗(yàn)方法。 圖法：即通過觀察散點(diǎn)圖中散點(diǎn)的分布或趨勢是否滿足既定模型基本假設(shè)下的形狀來判斷資料是否滿足或近似滿足模型假定，主要的方法有：比較COX-KM生存曲線、基于累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的圖示法、Schoenfeld殘差圖、Score殘差圖； 正規(guī)的檢驗(yàn)方法：通過構(gòu)造滿足既定模型基本假定下服從某一已知分布的統(tǒng)計(jì)量，利用P值來檢驗(yàn)資料是否滿足或近似滿足模型假定。主要方法有：時(shí)協(xié)變量法、線性相關(guān)檢驗(yàn)、加權(quán)殘差Score檢驗(yàn)、三次樣條函數(shù)法 .Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型診斷及預(yù)測有關(guān)問題的研究_余紅梅.

11、caj.caj,對(duì)數(shù)線性假定,主要的方法：多重法；鞅殘差法；改進(jìn)的鞅殘差法；構(gòu)造變量法 Cox回歸影響點(diǎn)的分析 鞅殘差，剩余殘差，得分殘差，Schoenfeld殘差， 加權(quán)Schoenfeld殘差,R程序：,在survival包中的函數(shù)： coxph(formula,data,weights,subset,na.action） formula:反應(yīng)變量要有Surv()函數(shù)定義 cox.zph(fit,transform= ,global=T/F) 檢驗(yàn)比例風(fēng)險(xiǎn)假定 basehaz(fit,centered=T/F) 計(jì)算基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)率的函數(shù),getwd() setwd(C:/Users/Admin

12、istrator/Desktop) my-read.csv(pharynx.csv,header=T) attach(my) my-myCOND!=9 model =/選項(xiàng)； strata freq ； by ； Proportionality_test:test ;/*比例風(fēng)險(xiǎn)假定,時(shí)協(xié)變量法*/ run ;,libname ll F:R語言學(xué)習(xí)COX; data a; set ll.pharynx; run; data a; set a; if cond=9 or grade=9 then delete; if cond=3 or cond=4 then cond=2; if cond=0

13、 then cond=1; run; proc phreg data=a; model time*status(0)=tx cond site t_stage n_stage age grade inst/selection=stepwise risklimits sle=0.15 sls=0.15; baseline out=cox survival=suv stderr=stderr /method=ch; run;,四、Cox模型的適用范圍及注意事項(xiàng),1. 適用范圍 Cox模型適用于生存資料的統(tǒng)計(jì)分析，屬半?yún)?shù)模型，對(duì)資料沒有特殊的要求，也可以估計(jì)各因素的參數(shù)，并能做多因素的統(tǒng)計(jì)分析。該

14、模型的主要優(yōu)點(diǎn)在于能從眾多的影響因素中排除混雜因素的影響，找出影響生存時(shí)間的因素，根據(jù)各因素的參數(shù)估計(jì)出個(gè)體的生存率。 另外，Cox模型能分析具有截尾數(shù)值的生存時(shí)間。 Cox模型可以分析多種因素對(duì)疾病預(yù)后的影響，使其更適合于臨床的隨訪研究。Cox模型使臨床觀察的定性指標(biāo)又加上定量指標(biāo)進(jìn)行分析，提高了分析的效率。,2. 注意事項(xiàng),(1) 設(shè)計(jì)階段應(yīng)注意的問題 樣本的代表性要好。樣本的含量為觀察協(xié)變量的5-20倍。 所有危險(xiǎn)因素要在設(shè)計(jì)時(shí)考慮全面，避免漏掉重要因素和加入無關(guān)因素。 生存時(shí)間的定義要明確。起始事件和終點(diǎn)事件要有明確規(guī)定,時(shí)間盡可能精確測量。 研究的協(xié)變量在研究對(duì)象中的分布要適中，否則

15、會(huì)給參數(shù)的估計(jì)帶來困難。 在設(shè)計(jì)時(shí)要注意影響時(shí)間的效應(yīng)因素。如研究吸煙對(duì)肺癌患者生存率的影響，若本來吸煙的人因患肺癌而戒煙，則一般模型不易分析吸煙的作用，需考慮吸煙量隨時(shí)間變化的趨勢。如果研究的因素隨時(shí)間而發(fā)生變化，必要時(shí)可以采用伴時(shí)協(xié)變量的Cox模型進(jìn)行分析。,注意事項(xiàng),(2) 模型擬合時(shí)應(yīng)注意的問題 多重共線性問題：醫(yī)學(xué)研究中的許多變量間并不是獨(dú)立的，但通常不會(huì)影響分析的結(jié)果，如果變量間存在高度的相關(guān)，則會(huì)影響Cox模型的參數(shù)估計(jì)，此時(shí)可采用主成分分析法或R型聚類分析法消除多元共線性的影響。 應(yīng)注意Cox模型要求病人的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)與基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)呈比例，如果這一假定不成立，則不能用Cox模型進(jìn)行分析。,注意事項(xiàng),(3) 模型應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意的問題 結(jié)果的解釋應(yīng)結(jié)合專業(yè)知識(shí)。Cox模型與其他回歸分析一樣，當(dāng)進(jìn)入模型中的因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，該因素與生存時(shí)間不一定有因果關(guān)系，其中有一部分因素與生存時(shí)間的關(guān)系為伴隨關(guān)系。 Cox回歸的生存率一般不宜用于不同資料之間的比較，因?yàn)榛鶞?zhǔn)危險(xiǎn)率函數(shù)只在同一份資料內(nèi)保持相同，不同資料的基準(zhǔn)危險(xiǎn)率往往不同；而且在多因素分析的情況下，協(xié)變量組合也很難一致，可比性難以保證。,3. Co