1、注冊藥品的未注冊用法管理與實施辦法的探討,吳永佩 中國醫(yī)院協(xié)會藥事管理專業(yè)委員會 衛(wèi)生部醫(yī)院管理研究所藥事管理研究部 2014年09月27日 南昌,2,摘 要,一、問題的提出與回顧 二、超說明書用法是國際普遍現(xiàn)象 三、超說明書用法臨床應(yīng)用與管理原則 四、藥師責任與藥品物流管理 五、意見與建設(shè),3,問題的提出,“注冊藥品的未注冊用法”，以下簡稱：“超說明書用藥”問題常被提出：如2007年7月甲氨蝶呤和阿糖胞苷含有長春新堿嚴重損害事件 2010年某醫(yī)院的阿瓦斯汀亊件：某醫(yī)院眼科用“貝伐珠單抗（阿瓦斯?。敝委熇夏挈S斑變性 該藥生產(chǎn)企業(yè)只申報批準治療結(jié)直腸癌，無眼科疾病適應(yīng)證（FDA，2004年批準

2、） 該藥我國雖于2010年5月批準上市，只批準用于“轉(zhuǎn)移性直腸癌”，也無眼科疾病適應(yīng)證；該院使用前我國未正式上市; 使用中眼睛受感染,社會各界關(guān)注“超說明書用法”,陳竺部長對治療老年黃斑變性批示 “盡快解決其（藥品）可及性問題，能否寫出一個辦法” 社會各界、醫(yī)藥學界與患者所共同關(guān)注 2011年人大代表 “關(guān)于制定藥物說明書用途外使用的建議” 提案 2011年政協(xié)委員“關(guān)于規(guī)范我國臨床超說明書用藥管理的建議”提案 制定專家共識、管理辦法; 舉辦學術(shù)研討會; 媒體討論 衛(wèi)生部擬制定“注冊藥品的未注冊用法管理辦法”,4,為什么這么重視“阿瓦斯汀事件”,老年黃斑變性是50歲以上人群首位致盲原因，且是不

3、可逆轉(zhuǎn)盲眼病 中國50歲以上人群患病率7.6%15.5%，患病率隨年齡增長而上升 老年黃斑變性，至今無其他好的治療方法 阿瓦斯汀與已批準治療老年黃斑變性的雷珠單抗與維替泊芬比，阿瓦斯汀性價比更佳、是最佳治療方案,5,6,“超說明書用法”含義,“注冊藥品的未注冊用法”各國和我國各地稱呼各異，有稱為：超說明書用藥、藥品說明書之外用法、藥品未注冊用法,等等 “注冊藥品的未注冊用法” 是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書之內(nèi)的用法。 具體含義：包括適應(yīng)人群、適應(yīng)證、給藥途徑或給藥劑量等與藥品說明書注冊規(guī)定的不同，或超出規(guī)定的范圍,藥品說明書意義與法律地位,說明書法律

4、效力：是經(jīng)藥理與毒理實驗、臨床試驗等實驗研究，經(jīng)多學科醫(yī)藥學專家的評估認同，國家藥監(jiān)部門的審核批準，具有法律效力，醫(yī)務(wù)人員都應(yīng)尊守 是醫(yī)師和藥師給患者藥物治療主要依據(jù)，藥品說明書具有藥品屬性和治療用法的相關(guān)規(guī)定 是司法以及醫(yī)院處理醫(yī)療糾紛的主要依據(jù),7,摘 要,一、問題的提出 二、超說明書用法是國際普遍現(xiàn)象 三、超說明書用法臨床應(yīng)用與管理原則 四、藥師責任與藥品物流管理 五、意見與建設(shè),8,超說明書用法國際上普遍存在,西方國家約7.540; 我國約為1540，兒科又普遍高于成人，如： 地塞米松治療：促進胎兒肺成熟 沙丁胺醇治療：抑制宮縮，延長孕周 慶大霉素治療：G桿菌用結(jié)膜下或玻璃體內(nèi)注射 甲

5、氨蝶呤治療銀屑病-曾使15人死亡類風濕性關(guān)節(jié)炎 環(huán)抱菌素A治療銀屑病和類風濕性關(guān)節(jié)炎超97年版說明書，2003年才增加 協(xié)和醫(yī)院：18個科占42.9，共548項超說明書用藥，呼吸、兒科、腫瘤; 155種藥品占全院總藥量15.6，前3名抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)系統(tǒng)藥;超適應(yīng)證占95.4,9,必須慎重適當解決的重要問題,它與患者的生命、健康利益密切相關(guān)，是關(guān)系民生的重大問題，如阿瓦斯汀事件： 阿瓦斯汀是國際上公認：普遍用于治療老年黃斑變性疾病，療效好、安全性大、價格低廉， 100mg瓶約3150元、每次只需1.25mg，一瓶可用70余次（45元次） 雷珠單抗 (樂明睛)申報批準適應(yīng)證治療老年黃斑病

6、變，單價高達約14800元一瓶，安全性、有效性與阿瓦斯汀基本相同 維替泊芬（維速達爾），我國2007年10月批準上市，批準適應(yīng)證老年黃斑變性，每瓶15mg、16000元,10,11,必須慎重適當解決的重要問題,“超說明書用法”是醫(yī)師、藥師每天都碰到，必須作出決策，無法回避 藥物治療是與醫(yī)師、藥師應(yīng)有的執(zhí)業(yè)權(quán)利相關(guān) 用好藥、治好病又是醫(yī)師、藥師對患者應(yīng)承擔的職業(yè)義務(wù) 還與醫(yī)患關(guān)系相關(guān) 又關(guān)系到醫(yī)學和藥學科學的發(fā)展與進步相關(guān) 它還與法律、法規(guī)和醫(yī)學倫理學密切相關(guān)，并受其制約,12,超說明書用藥原因分析,藥品說明書具有很大局限性 企業(yè)利益：投入大、與收益不一定成正比 ; 無法確保其專利權(quán)；再如阿瓦斯

7、汀與雷珠單抗申報適應(yīng)證問題，企業(yè)利潤最大化 說明書本身的局限性 制定藥品說明書不規(guī)范、質(zhì)量低 “說明書”永遠滯后于藥物治療學臨床實踐 和循征醫(yī)藥學與藥物經(jīng)濟學的發(fā)展 醫(yī)師、藥師臨床用藥不規(guī)范，特別是給藥用量,摘 要,一、問題的提出 二、超說明書用法是國際普遍現(xiàn)象 三、超說明書用法臨床應(yīng)用與管理原則 四、藥師責任與藥品物流管理 五、意見與建設(shè),13,14,國際上對超說明書用法規(guī)定與共識,多數(shù)國家對“超說明書用法”有相應(yīng)的規(guī)定及專家共識 1964年6月在赫爾辛基第18屆世界醫(yī)學協(xié)會聯(lián)合大會（ 2000年10月第52屆又進行修改）通過赫爾辛基宣言稱：“當無現(xiàn)存有效的預防、診斷和治療患者時，若醫(yī)師覺得

8、有挽救生命、重新恢復健康或減輕痛苦的希望，那么在取得患者知情同意的情況下，醫(yī)師應(yīng)該不受限制地使用尚未經(jīng)證實的或是新的預防、診斷和治療措施”,15,美國對超說明書用法相關(guān)規(guī)定與共識,美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會、美國醫(yī)學會、美國健康保險協(xié)會等也都有類似的專家共識，核心內(nèi)容： 超說明書用法應(yīng)是“代表患者最需要的治療信息” 限制使用“這將是限制患者獲得治療的權(quán)利” 但“醫(yī)師采取的治療決定應(yīng)與患者的需要相一致” 美國食品藥品化妝品法案：要求對上市的藥物，廠家只能對已建立其安全性和有效性、且經(jīng)FDA批準的用法進行標示、推廣和廣告。這就是常常所指的“批準的用法”，這意味著針對這些用法已經(jīng)有充分和較好控制的臨床試驗

9、證明,美國對超說明書用法相關(guān)規(guī)定與共識-1,美國FDA在1982年4月對超說明書用法發(fā)表聲明 美國食品、藥品和化妝品法沒有限制醫(yī)師使用任何藥物，對于上市后的藥品，醫(yī)師治療方案的適應(yīng)人群可以不在藥品說明書之內(nèi)，在某些情況下，醫(yī)學文獻報道的超說明書用法是合理的 FDA還明確表示: “不強迫醫(yī)師必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法”, 若超說明書用法是根據(jù)合理的科學理論、臨床對照試驗獲得的，是為患者利益，沒有欺騙行為，那末“超說明書用法”是合理的,16,17,美國對超說明書用法相關(guān)規(guī)定與共識-2,FDA還認為：在某種程度上“未批準的用法”的提法是有誤導的，它包括從“未研究過的用法”到“被廣泛研究過用

10、法”當中多種不同的情況。在市場上已經(jīng)被有效地使用的用法常常首先通過零星地觀察或治療的革新被發(fā)現(xiàn)，接著被規(guī)范的臨床試驗所證實，通過這些研究后可以加入標示。然而這些有效地資料必須由廠家提交給FDA審批，如果廠家不做，永遠不可能被批準,18,制定注冊藥品的未注冊用法 管理辦法的目的,目的： 規(guī)范超說明書用法，促進藥物合理使用 保證醫(yī)療安全，提升藥物治療水平 保障醫(yī)患雙方合法權(quán)益 范圍，超說明書用法主要包含： 適應(yīng)證 給藥途徑 給藥劑量：應(yīng)是實際上已成為常規(guī)性超劑量用藥或者超常規(guī)性用法的; 偶然超劑量用藥不屬本規(guī)定范疇 適應(yīng)人群等,19,19,超說明書用法應(yīng)具備的基本條件-1,首先醫(yī)師、藥師、護士應(yīng)當

11、規(guī)范藥品的臨床使用 原則：確因患者病情需要采用超說明書用藥時，都應(yīng)僅僅是為了患者的健康利益，而不是試驗研究 采用超說明書用法應(yīng)當具備以下基本條件： 在危及患者生命、影響診斷與治療結(jié)果或者影響患者生活質(zhì)量 已注冊的藥品適應(yīng)證、或給藥途徑或用法用量都無可選用時,超說明書用法應(yīng)具備的基本條件-2,應(yīng)當具有權(quán)威的科學證據(jù)，如： 具有當前可獲得的最佳循證醫(yī)學證據(jù) 充分權(quán)威性文獻報道與醫(yī)藥學專家共識 長期臨床實踐科學證明 具有影響的多中心科學研究結(jié)果證明,20,21,建立超說明書用法的規(guī)范化操作程序,臨床科室提出申請、提供相關(guān)資料 藥學部門審核，并提出審核意見 經(jīng)PATC和倫理委員會審議評估同意 并作出相

12、應(yīng)的“超說明書用法決議” 將決議寫入本機構(gòu)“藥品處方集” 建立“知情同意見書”等級,“知情同意書”分級管理制度,建議實行“知情同意書”分級管理制度（探討） 超說明書用藥普遍性，特別是超劑量使用 若凡超說明書用藥都要“知情同意書”可操作性低 依據(jù)“風險程度”分級管理，風險程度藥事管理與治療學委員會（PATC）和倫理委員會評估決定 具體辦法需探討，如可分：無風險-醫(yī)師雙簽名;低風險-口頭告知、醫(yī)師雙簽名;風險高-簽知情同意書，都應(yīng)記入病歷 兩個委員會評估決定記入藥品處方集該藥內(nèi),23,23,超說明書用法要規(guī)范臨床使用,PATC和倫理委員會的決議文件應(yīng)包括： 本項目：超說明書用法內(nèi)容（項目）、主要依

13、據(jù)、可能發(fā)生的風險、需向患者特別告知的事項等 醫(yī)師和藥師對某一藥品需采用超說明書用法時，必須按照上述決議文件范圍內(nèi)規(guī)范使用 簽署知情同意書： 告知患者：采用本用法理由、目的、治療步驟、預計預后、注意事項、可能出現(xiàn)風險,24,權(quán)衡分析利弊,醫(yī)師、藥師在采用“超說明書用法”時，應(yīng)充分權(quán)衡分析利弊： 應(yīng)充分考慮藥品可能產(chǎn)生ADR及禁忌證和須注意事項 充分權(quán)衡患者利益與風險得失 確保該用法是最佳方案 偶然超用藥劑量：確因診斷或者治療需求，偶然或者稍超藥品說明書用藥劑量時，醫(yī)師、藥師應(yīng)按照處方管理辦法第六條第9項的規(guī)定，醫(yī)師在超劑量處注明原因并再次簽名,25,采用超說明書用法醫(yī)院 應(yīng)具備的基本條件與限制

14、規(guī)定,醫(yī)院資質(zhì)：超說明書用法應(yīng)當在二級以上醫(yī)院內(nèi)開展，對某些風險較大、或者技術(shù)要求高的超說明書用法，則應(yīng)當在三級醫(yī)院內(nèi)開展 對基層醫(yī)療機構(gòu)艱制規(guī)定：可以采用已成熟、且基本無風險的超說明書用法 加強信息管理：藥學部門要加強對超說明書用法的藥品信息收集、整理與分析管理 用藥指導：藥師要加強對患者使用超說明書用法的安全用藥教育，指導其合理使用超說明書用法的藥品,摘 要,一、問題的提出 二、超說明書用法是國際普遍現(xiàn)象 三、超說明書用法臨床應(yīng)用與管理原則 四、藥師責任與藥品物流管理 五、意見與建設(shè),26,27,藥品流通管理-1,超說明書用法臨床使用的藥品，應(yīng)是經(jīng)藥監(jiān)部門批準注冊，在我國上市的藥品 若臨床

15、急需使用未經(jīng)注冊的藥品，或未在我國批準上市的，應(yīng)按藥品管理法第三十九條規(guī)定，由醫(yī)療機構(gòu)向藥品監(jiān)督管理部門提出審請，按照國家有關(guān)規(guī)定辦理進口手續(xù) 應(yīng)當建立規(guī)范的申請購進超說明書用法藥品的相關(guān)規(guī)定和操作程序,28,28,藥品流通管理-2,采用超說明書用法： 醫(yī)師開方或用藥醫(yī)囑、藥師調(diào)劑或參與臨床用藥應(yīng)按照處方管理辦法、抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法、醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定和本辦法的相關(guān)規(guī)定 藥品應(yīng)由藥學部門統(tǒng)一采購配發(fā)，其他科室不得從事藥品采購、調(diào)劑活動 采用超說明書用法時：藥師應(yīng)對處方或用藥醫(yī)囑進行適宜性審核或評估外，還應(yīng)審核所使用的藥品是否符合本“醫(yī)院藥品處方集”兩個委員會對該藥品項目的規(guī)定 應(yīng)制定相應(yīng)藥品流通管理制度，保障醫(yī)療安全,摘 要,一、問題的提出 二、超說明書用法是國際普遍現(xiàn)象 三、超說明書用法臨床應(yīng)用與管理原則 四、藥師責任與藥品物流管理 五、意見與建設(shè),29,30,藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以民眾利益為重,積極參與、研究藥品超說明書用法的解決 對已有循征醫(yī)學科學依據(jù)、長期臨床實踐證明是安全、有效的藥