1、腦卒中后癲癇,山東大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院 陳春富 2012年2月于沈陽,概述,自1864年Jackson首次報道腦血管疾病與癲癇的關(guān)系以來,人類已認(rèn)識到腦血管疾病,特別是腦卒中是癲癇最為常見的病因之一。腦卒中病程中的各種類型癲癇發(fā)作特別是強(qiáng)直-陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)對患者的病程進(jìn)展和預(yù)后存在不良影響。因此,在臨床工作中腦卒中與癲癇,應(yīng)給予足夠的關(guān)注和重視。,概述,最近的研究表明，與對照組相比，60歲之后首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作且既往無卒中病史的患者隨后發(fā)生卒中的相對危險比為2.89（95% CI：2.453.41；P0.0001）。這個結(jié)果支持了老年人中的癲癇發(fā)作可能是其他潛在腦血管疾病的早期表現(xiàn)的假說。卒中

2、后癲癇發(fā)作是否增加腦梗死再發(fā)的風(fēng)險仍然是一個有待解決的問題。,定義,腦卒中后癲癇又稱卒中后癲癇(post-stroke epilepsy)，是指腦卒中前無癲癇病史,在腦卒中后一定時間內(nèi)出現(xiàn)的癲癇發(fā)作并排除腦部和其它代謝性病變,一般腦電監(jiān)測到的癇性放電與腦卒中部位具有一致性。 post-stroke seizure stroke-related seizure,Myint PK, et al Post-stroke seizure and post-stroke epilepsy Postgradmed J, 2006, 82: 568-572,分類,ILAE 1981: Seizures in

3、 the first week of stroke: “early seizure” After the first week: “l(fā)ate seizure” 國內(nèi)認(rèn)為以2周為界限： 2周：卒中后早期癲癇發(fā)作 2周：卒中后遲發(fā)性癲癇發(fā)作,分類,將腦卒中后癲癇進(jìn)行早發(fā)性和遲發(fā)性分類,因其根本的原因是兩者的預(yù)后不同。絕大部分早發(fā)性癇性發(fā)作隨著原發(fā)病的緩解和病程的進(jìn)展會自動緩解,而遲發(fā)性則絕大多數(shù)會反復(fù)發(fā)作,且需要抗癲癇藥物(AEDs)的長期干預(yù)。 一項2021例的隨訪觀察,有9%在卒中后4周內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作,進(jìn)行為期2年的隨訪,只有3%的患者最終反復(fù)發(fā)作成為癲癇。 因此,早發(fā)性癲癇準(zhǔn)確的表述應(yīng)以腦卒

4、中后早發(fā)性癇性發(fā)作更為恰當(dāng)。4周后出現(xiàn)的癲癇發(fā)作,絕大部分會反復(fù)發(fā)作,所以,對卒中后遲發(fā)性癲癇定義的爭議不多。,Bladin CF, et alSeizures after Stroke: a prospective multicenter studyArchneurol, 2000, 57: 1617-22 Hesdorffer DC, et al. Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure. Epilepsia, 2009;50(5):1102-8.,發(fā)生率

5、,卒中后癲癇占所有癲癇患者的11%，癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的22%，老年新診斷癲癇患者的55% （Camilo 2004; Delorenzo 1996; Herman 2002） 2010中國急性缺血性卒中診治指南 早發(fā)性 2%-33% 晚發(fā)性 3%-67% 不同的流行病學(xué)調(diào)查對卒中后癲癇的發(fā)生率報告不同,So EL, Annegers JF, Hauser WA, OBrien PC, Whishnant JP. Population- based study of seizure disorders after cerebral infarction. Neurology 1996;46:35

6、0355.,發(fā)生率不同的原因,觀察病例中卒中類型所占的比例不同。 病人因意識及言語障礙，致使某些類型的癲癇可能被漏診，卒中后癲癇的實際發(fā)生率可能要比所報道的高。 隨訪中無法排除其它因素所致的癲癇發(fā)作。 國內(nèi)外研究卒中后癲癇的方法不同，國外偏重于研究卒中后癇性發(fā)作和癲癇，并將二者分為兩個問題來探討，國內(nèi)偏重于探討卒中后癲癇的發(fā)病率。 國外研究以前瞻性研究為主，范圍以街區(qū)或城市的前瞻性研究，而國內(nèi)研究則主要以院內(nèi)資料的回顧性研究，主要是以醫(yī)院為核心的層級單位的回顧。,危險因素,So等進(jìn)行了社區(qū)對照研究，對1897例急性卒中患者隨訪9個月，回歸分析發(fā)現(xiàn)，出血性卒中并發(fā)癲癇是缺血性卒中的2倍。 Kam

7、mersgaard 95%CI 1.3-16.0）。,So EL, Annegers JF, Hauser WA, OBrien PC, Whishnant JP. Population- based study of seizure disorders after cerebral infarction. Neurology 1996;46:350355. Kammersgaard LP, Olsen TS. Poststroke epilepsy in the Copenhagen stroke study: incidence and predictors. J Stroke Cereb

8、rovasc Dis. 2005;14(5):210-4.,危險因素,第一次遲發(fā)性癲癇發(fā)作后發(fā)生第二次癲癇發(fā)作的風(fēng)險為54-66%，這一數(shù)字在第一次早發(fā)性癲癇發(fā)作后約為43%。,高危因素,腦內(nèi)出血 蛛網(wǎng)膜下腔出血 皮層受累（出現(xiàn)轉(zhuǎn)換） 大范圍神經(jīng)元損傷（多腦葉受累） 年齡：35% (aged 3564 years) vs 67% (older than 65 years) 男性？- 2：1 心血管栓子脫落所致腦梗 伴有殘疾的卒中患者,Alberti A, et al. Early seizures in patients with acute stroke: frequency, predic

9、tive factors, and effect on outcome. Vasc Health Ris Manag, 2008, 4(3):715-20 Leone MA, et al. Risk factors for a first epileptic seizure after stroke: a case control study. J Neurol Sci, 2009;277(1-2):138-42. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Roche

10、ster, Minnesota: 19351984. Epilepsia 1993;34:453468.,高危因素,1710 patients were treated with acute stroke 94 patients with post-stroke seizure (5.5%) MCA ：80% PCA： 15% ACA： 5% 早發(fā)性癲癇： 8.5% (in 15 days) 晚發(fā)性癲癇：91.5% (over 15 days),Borcsik Lszl, Diszeghy Pter. Epileptic seizures after stroke. Clin Neurosci

11、/Ideggy Szle 2006;59(56):201215.,高危因素,靜脈梗塞引起的癲癇發(fā)作較動脈梗塞要少得多,但常在婦女妊娠和產(chǎn)褥期引起各種類型的頑固性癲癇發(fā)作 妊娠尤其是產(chǎn)后婦女2周內(nèi)出現(xiàn)部分性發(fā)作和繼發(fā)全面性發(fā)作,伴昏睡或嗜睡者,要考慮皮層靜脈血栓形成的可能 血管畸形 CAA CADASIL,Ferro JM,et al. Early seizures in cerebral vein and dural sinus thrombosis: risk factors and role of antiepileptics. Stroke, 2008, 39(4): 1152-8.,高

12、危因素,卒中前病史 卒中前癡呆患者腦梗死后發(fā)生遲發(fā)性癲癇發(fā)作的風(fēng)險顯著增高。,發(fā)生機(jī)制,缺血缺氧 鈉泵衰竭 鈉離子大量內(nèi)流 細(xì)胞膜穩(wěn)定性破壞 過渡去極化 癇性放電,腦梗塞,出血后腦血管痙攣,畸形血管盜血,腦水腫,應(yīng)激致激素水平變化,水電解質(zhì)、酸堿平衡破壞,谷氨酸釋放,BBB損傷,含鐵血黃素,發(fā)生機(jī)制,病灶周圍神經(jīng)元變性導(dǎo)致膜電位的改變和去極化 卒中后囊腔的機(jī)械牽拉刺激 膠質(zhì)細(xì)胞增生 高血糖,癇性發(fā)作與卒中類型的關(guān)系,Journal of Clinical Elect roneurophysiology (China) , September 2005 ,Vol . 14 , No. 3,Ham

13、er HM. Seizures and epilepsies after stroke. Nervenarzt, 2009, 80(4):405-14.,癇性發(fā)作與卒中類型的關(guān)系,癇性發(fā)作與卒中類型及時間的關(guān)系,Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A,et al.Seizures after stroke:a prospective multicenter study.Arch Neurol. 2000;57:1617-1622,Kaplan-Meier生存曲線,癇性發(fā)作與卒中部位的關(guān)系,Faught研究： 殼核和丘腦出血很少引起癲癇發(fā)作，腦葉出血常并發(fā)癲

14、癇： 顳葉41%，頂葉41%，枕葉22%，額葉12%，島葉10% 小腦及腦干出血極少繼發(fā)癲癇 AVM及動脈瘤破裂引起的皮層型腦出血極易伴發(fā)早期癲癇 Berger研究： 排除中風(fēng)類型的影響，病灶大者并發(fā)癲癇的比例明顯高于病灶小者,Faught E, et al. Neurology, 1989, 39:1089 Berger AR, et al. Neurology, 1988, 38:1363,Basilar Artery Occlusion Presenting as aTonic-Clonic Seizure,Avi Gadoth MD and Hen Hallevi. lIMAJ 201

15、1, 13: 314,Israe,Convulsive Movements in Bilateral Paramedian Thalamicand Midbrain Infarction,Neurol 2011;3:289293,Japan,癇性發(fā)作與卒中時間的關(guān)系,許多研究對癇性發(fā)作“早期”和“晚期”進(jìn)行了區(qū)分，早期癇性發(fā)作為卒中后1周至1個月不等，大多數(shù)研究采用2周。一般認(rèn)為，早期癇性發(fā)作高峰在卒中后最初24 h內(nèi)。Sung和Chu的研究認(rèn)為血栓性卒中后癇性發(fā)作的時間分布呈雙峰，第1峰在2周內(nèi)，第2峰在6個月至12個月。出血性卒中相關(guān)性癇性發(fā)作高峰在卒中后1個月。早期癇性發(fā)作發(fā)生率占全部卒

16、中后癇性發(fā)作的13%-60%。總的來說，73%發(fā)生在第1年內(nèi)，只有2%發(fā)生在梗死2年后。,癇性發(fā)作與卒中時間的關(guān)系,Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A,et al.Seizures after stroke:a prospective multicenter study.Arch Neurol. 2000;57:1617-1622,1897 patients available for analysis. During the study, seizures occurred in 168 patients (8.9%), including 140

17、(8.6%) of 1632 with ischemic stroke and 28 (10.6%) of 265 with hemorrhagic stroke.,Seizures in 24 hours,發(fā)作類型,國內(nèi)數(shù)據(jù)： 單純部分性發(fā)作：61% 部分繼發(fā)全面性發(fā)作：28% 癲癇持續(xù)狀態(tài)：9% 國際研究： 部分性發(fā)作占42%-89% 復(fù)雜部分性發(fā)作占3%-14.3% 癲癇狀態(tài)占4%-10% 遲發(fā)性癲癇中則以全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作多見,發(fā)作類型,癲癇持續(xù)狀態(tài) 卒中人群的1% 卒中后癲癇的10%,De Reuck J, Van Maele G . Status epilepticus in s

18、troke patients. Eur Neurol, 2009; 62(3):171-5 .,臨床表現(xiàn),癲癇，失神及精神運(yùn)動性發(fā)作極少見 早發(fā)性癲癇發(fā)作形式單一，晚發(fā)性復(fù)雜 不同程度的肢體活動障礙 不全或完全性運(yùn)動性失語 偏身或單肢感覺減退,Berges S, Moulin T, Berger E,et al. Seizures and epilepsy following strokes: recurrence factors. Eur Neurol. 2000;43(1):3-8.,臨床表現(xiàn),加拿大多中心logistic回歸研究 2003-2005年 5022例: 缺血性卒中4083例(

19、81.2%) ，出血性卒中939例(18.7%) 死亡率：30天 36.2% vs 16.8% P0.0001 1年后 48.6% vs 27.7% P0.001 神經(jīng)功能損害嚴(yán)重CNS 5.20.3 vs 7.50.05 P0.0001 住院時間延長 22.62.6 vs 16.30.3 P0.0001 殘疾(出院Rankin評分) 4.41 vs 3.15 P =0.0001 醫(yī)療資源消耗嚴(yán)重,Burneo JG, et al. Impact of seizures on morbidity and mortality after stroke: a Canadian multi-cent

20、re cohort study. European Journal of Neurology, 2010, 17: 528,診斷,臨床表現(xiàn) 腦電圖： 78%呈局灶行棘波者臨床有癇性發(fā)作；呈局灶性慢波、彌散性慢波和EEG正常的患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險分別為20%、10%和5% 神經(jīng)影像學(xué)： 皮層受累是癲癇發(fā)生的高危因素 排除其它可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作的因素： 基礎(chǔ)疾病、致癇藥物、撤藥反應(yīng)（如苯二氮卓類）、代謝紊亂（如血糖異常）,腦電圖,Generalized slow waves : 39.0% Focal slowing : 19.5% Focal sharp and slow waves:9.8% Fo

21、cal spikes 59:195-202,Subacute Seizure Incidence in Thrombolysis-treated Ischemic Stroke Patients Canada,Of 400 eligible patients, 4% developed post-stroke seizures: 62.5% within one week (early) and 37.5% after 1week but within the hospital stay (late). Atrial fibrillation was more common in those

22、with (56.3%) than without (36.1%) seizures (P=0.04). Death during admission was more likely in those who sustained seizures (37.5%) compared to those without seizures (17.6%) (P=0.03) .,Couillard P, et al. Neurocrit Care. 2011 Dec 13. Epub ahead of print,Antidepressant use and risk of adverse outcom

23、es in older people: population based cohort study UK,54,038 (89.0%) patients received at least one prescription for an antidepressant during follow-up. epilepsy/seizures (2.24, 1.60 to 3.15) Trazodone Mirtazapine Venlafaxine,Coupland C, et al. BMJ, 2011, 2: 343,神經(jīng)外科,頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)癇性發(fā)作是頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥，發(fā)生率為

24、0.4%-1%，顯著低于卒中后的發(fā)生率。 病理生理機(jī)制：手術(shù)部位的栓子引起皮質(zhì)缺血性梗死；內(nèi)膜切除導(dǎo)致慢性腦血管自動調(diào)節(jié)障礙，突然變化的結(jié)果引起局部的高灌注，局部癇性發(fā)作閾值可能減低。,再灌注損傷誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài),Silverman IE，Restrepo L,. Mathews G.Poststroke Seizures.Arch Neurol. 2002;59:195-202,Carotidartery stenting: Seizures are related predominantly to hypoperfusion and also occur in 1% of cases.,H

25、igher incidence of in-hospital complications in patients with clipped versus coiled ruptured intracranial aneurysms.,Of the 931 patients, 548 (59%) were clipped and 383 (41%) coiled. Compared with patients with coiled aneurysms, patients with clipped aneurysms had a higher incidence of in-hospital c

26、omplications (37.2% versus 24.5% of patients; P0.0001). Higher incidences were observed for seizure (P=0.01).,Vergouwen MD, et al. Stroke, 2011; 42(11): 3093-8.,治療,中國腦血管病防治指南卒中需緊急處理的情況： 嚴(yán)重高顱壓 消化道出血 癲癇 血糖異常 發(fā)熱,治療,治療時機(jī) 是否應(yīng)在首次卒中后癲癇發(fā)作開始AEDs治療? 藥物選擇 哪種AEDs最適合卒中患者? 何時停藥 2年？,治療,到目前為止，尚沒有針對卒中后癲癇發(fā)作和癲癇癥患者抗癲癇治

27、療的最佳時機(jī)和類型進(jìn)行的專門評述。首次或第二次卒中后癲癇發(fā)作后開始抗癲癇藥物（AEDs）治療的決定應(yīng)個體化，主要取決于首次癲癇發(fā)作對功能的影響以及患者的優(yōu)先選擇。 卒中后癲癇的發(fā)作頻率以及預(yù)測因素（卒中部位、亞型和嚴(yán)重性）對于決定一名卒中患者何時接受抗癲癇治療是很重要的。,Ryvlin P, Montavont A, Nighoghossian N. Neurlology 2006;67(S4):S3S9,2008 ESO卒中并發(fā)癥的處理,預(yù)防性的抗驚厥治療并無效果。 卒中發(fā)生時有癇性發(fā)作的患者，如果神經(jīng)功能缺損與急性腦缺血有關(guān)，可以靜脈使用rtPA (IV類證據(jù)，優(yōu)良臨床實踐)。 2009年

28、未更新,2009 AHA/ASA動脈瘤性SAH的治療指南,20%以上的SAH患者伴有癲癇,通常發(fā)生在出血后24 h內(nèi)。 可在SAH后的超急性期,對患者預(yù)防性應(yīng)用抗驚厥藥(b類，B級證據(jù)) 。 不推薦對患者長期使用抗驚厥藥( 類，B級證據(jù))。 但若患者有以下危險因素,如大腦中動脈瘤、腦實質(zhì)內(nèi)血腫、腦梗死以及高血壓史等則可考慮使用抗驚厥藥( b類，B級證據(jù)) 。,2011 AHA/ASA腦靜脈血栓形成指南,對于有幕上腦實質(zhì)損傷且出現(xiàn)癇性發(fā)作一次的CVT患者，推薦盡早啟動抗癲癇治療并持續(xù)一段時間，以預(yù)防癲癇進(jìn)一步發(fā)展（，B）。 對于無幕上腦實質(zhì)損傷，有癇性發(fā)作過一次的CVT患者，推薦盡早啟動抗癲癇治

29、療并持續(xù)一段時間，可能預(yù)防癲癇進(jìn)一步發(fā)展（a，C）。 對于無癲癇的CVT患者，不推薦行常規(guī)抗癲癇治療（，C）。,2011 AHA/ASA腦出血指南,有臨床發(fā)作的癇樣發(fā)作需要抗癲癇治療(級推薦，A級證據(jù))；(Revised from the previous guideline) 精神狀態(tài)的改變伴EEG癲癇波的患者，應(yīng)給予抗癲癇治療(級推薦，C級證據(jù))； 不推薦預(yù)防性抗癲癇治療(級推薦，B級證據(jù))；(New recommendation) 卒中后23個月再次發(fā)生的癇樣發(fā)作，按癲癇的常規(guī)治療進(jìn)行長期藥物治療(級推薦，D級證據(jù))。,藥物一級與二級預(yù)防,2010年系統(tǒng)綜述評價AEDs預(yù)防卒中后癲癇的療

30、效 檢索并分析19502009年隨機(jī)對照研究的數(shù)據(jù) 評價藥物對卒中后癲癇的預(yù)防作用,Kwan J, Wood E. Antiepileptic drugs for the primary and secondary prevention of seizures after stroke. Cochrane Database Syst Rev, 2010, (1):CD005398.,藥物一級與二級預(yù)防,沒有隨機(jī)對照研究評價AEDs與安慰劑比較對預(yù)防卒中后癲癇的療效 有三項RCT評價不同藥物之間對卒中后癲癇的二級預(yù)防的療效： 一項在老年患者（mean age 72）中的研究評價CBZ，LTG (

31、lamotrigine)，GPB(gabapentin)的療效 SANAD研究 一項卒中后癲癇的LTG與CBZ的隨機(jī)對照研究,三項RCT評價,目前仍沒有充分的證據(jù)支持常規(guī)應(yīng)用AEDs用于一級及二級預(yù)防卒中后癲癇。,2011 荷蘭 隨機(jī)對照安慰劑試驗,卒中7天內(nèi)口服左乙拉西坦1500mg/d，3個月 結(jié)論：預(yù)防卒中后癲癇不可行 入組率低：Only 16 patients were included in this trial. 癲癇發(fā)作的評估、合并用藥、出院后治療、藥物不良反應(yīng),van Tuijl JH,et al. Early treatment after stroke for the pr

32、evention of late epileptic seizures: a report on the problems performing a randomised placebo-controlled double-blind trial aimed at anti-epileptogenesis.Seizure, 2011,20(4):285-91.,預(yù)防,積極對腦血管疾病進(jìn)行一級、二級預(yù)防以降低腦卒中發(fā)病率是預(yù)防腦卒中后癲癇最有效的措施（2010中國急性缺血性卒中診治指南） Gilad等進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)缺血性卒中早期癲癇發(fā)作接受2年治療的患者癲癇再發(fā)的風(fēng)險下降，但停止治療后癲癇

33、風(fēng)險與未接受治療的患者比較無顯著差異。,Gilad R, Lampl Y, Eschel Y, Sadeh M. Antiepileptic treatment in patients with early postischemic stroke seizures: a retrospective study. Cerebrovasc Dis 2001;12:3943.,Effects of epilepsy and selected antiepileptic drugs on risk of myocardial infarction, stroke, and death in patie

34、nts with or without previous stroke: a nationwide cohort study Denmark,Compared with Carbamazepine monotherapy： Valproate with a decreased risk of stroke (HR, 0.86; 95%CI, 0.76-0.96) Oxcarbazepine with increased risk of stroke (HR, 1.21; 95%CI, 1.10-1.34) Phenobarbital with increased risk of cardiov

35、ascular death (HR, 1.08; 95%CI, 1.00-1.17) .,Olesen JB, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2011,20(9):964-71.,AEDs選擇的影響因素,幾項研究結(jié)果共同表明，大部分第一代AEDs（尤其是苯妥英）并不是卒中患者最適合的治療選擇，因為它們可能對功能恢復(fù)和骨骼健康帶來有害影響，藥代動力學(xué)特點不理想，與抗凝藥或水楊酸鹽類藥物存在相互作用，耐受性欠佳，并且缺少針對老年患者的A級證據(jù)。,AEDs藥物影響卒中后恢復(fù)的可能性：苯妥英和苯二氮卓類藥物可能影響腦梗死后的功能預(yù)后。 AEDs與抗凝藥和抗血小板

36、藥物之間的相互作用：第一代AEDs與缺血性卒中二級預(yù)防藥物之間存在藥物間相互作用。苯巴比妥、苯妥英和卡馬西平均是肝酶誘導(dǎo)劑，而苯妥英、苯二氮卓類藥物和丙戊酸與血漿蛋白高度結(jié)合，從而導(dǎo)致下列現(xiàn)象的發(fā)生：苯妥英和華法林的血漿濃度相互影響，從而使兩種藥物均很難維持在穩(wěn)定的治療范圍。 相比之下，新型AEDs（包括拉莫三嗪、加巴賁丁、奧卡西平、托吡酯和左乙拉西坦）與抗凝藥或抗血小板藥物之間無顯著的相互作用。,AEDs選擇的影響因素,根據(jù)目前有限的臨床數(shù)據(jù)，我們似乎更應(yīng)該關(guān)注傳統(tǒng)AEDs對卒中恢復(fù)潛在的損害，而不是寄望于新型AEDs神經(jīng)保護(hù)作用的假說。,7 Principles of therapy in the epilepsies.173 Principles of management