1、深部真菌感染的診斷和治療 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 冷建春,1,一、真菌的分類,2,真菌按形態(tài)分類,霉菌（mold）組織內(nèi)、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長 如曲霉屬、毛霉屬、鐮孢霉,酵母菌（yeasts）以芽殖為主，多數(shù)為單細(xì)胞的一類真菌，在組織和培養(yǎng)基內(nèi)均為芽生孢子，一般無菌絲 如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬、絲孢酵母屬,3,真菌按形態(tài)分類,雙相型真菌（dimorphic fungus）同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)為病原性真菌 如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等,37 C 酵母相,27 C 菌絲,4,Can

2、dida （念珠菌）,5,Aspergillus（曲霉菌）,Blankophor,( G. Armstrong, Hope Hospital, Manchester.,( O. Zimmerman and R. Ruchel, Gottingen, Germany),6,二、真菌感染的流行病學(xué),7,深部真菌感染指真菌侵犯皮下組織、黏膜和內(nèi)臟所引起的感染性疾病，包括限局性的單一器官感染和2個(gè)或2個(gè)以上器官(組織)侵犯的系統(tǒng)性真菌感染。 院內(nèi)感染病原體占比：普通細(xì)菌約70%，真菌約20%，病毒約7%，寄生蟲及其他約3%。 近20年來，美國等深部真菌感染率呈持續(xù)增加趨勢；念珠菌血癥感染率增加近5倍。

3、 中國2001-2009年5家醫(yī)院監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示白色念珠菌仍然占主要比例，分離率穩(wěn)定在60%左右。,8,G.S. MARTIN et al., NEJM 2003,9,念珠菌感染在許多高危患者人群中的發(fā)病率持續(xù)升高,念珠菌屬已成為住院患者血液感染第4位最常見病原體1,2 念珠菌屬感染的粗計(jì)死亡率高達(dá)40%，在10種最常見臨床分離病原體中最高1,1. Edmond MB et al. Clin Infect Dis. 1999;29:239-244. 2. Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2001;39:3254-3259.,10,1995-1998年全美49家

4、醫(yī)院10000多例院內(nèi)血液感染調(diào)查顯示,1. Edmond MB et al. Clin Infect Dis. 1999; 29: 239-244.,念珠菌感染的粗計(jì)死亡率高,11,曲霉菌感染不同部位死亡率,1. Lin et al, Clin Infect Dis 2001; 32:358-366,12,真菌感染的新趨勢,深部真菌感染的病原菌主要為念珠菌、曲霉菌和隱球菌。但近年來白念珠菌減少,非白念珠菌和曲霉的比例升高。 值得重視的是,近年發(fā)現(xiàn)了一些以往不致病的少見菌種成為人類真菌病的新條件致病菌,且引起的感染呈上升趨勢，如酵母和酵母樣真菌、暗色孢科的腐生菌以及呈地域性流行的少見雙相真菌如

5、馬尼菲青霉等1。由于此類真菌引起的感染診斷困難，部分菌株對(duì)抗真菌藥物不敏感，故所引起的感染危害更大。 1.席麗艷.我國臨床新現(xiàn)的條件致病真菌感染.中國真菌學(xué)雜志,2006,1(5):257.,13,三、深部真菌感染的危險(xiǎn)因素,14,宿 主,抗 菌 藥,病 原,條件致病菌:（Conditional pathogen Opportunistic pathogen) 機(jī)會(huì)性感染(Opportunistic Infection),三方相互關(guān)系,15,重要的不是一個(gè)人患了什么病， 而是一個(gè)什么樣的人患病。,16,1、腫瘤性疾?。焊鞣N實(shí)體腫瘤和血液腫瘤性疾病 2、自身免疫性疾?。篠LE，AIHA ， RA

6、, 系統(tǒng)性硬化癥，白塞氏病等 3、感染性疾病：病毒感染如HIV， 麻疹， CMV， EBV， 流感 細(xì)菌感染如結(jié)核，慢性腸炎， 膿胸, SBE等 原蟲感染如血吸蟲病等 4、慢性消耗性疾?。郝愿尾?，慢性腎病，糖尿病， Cushions病 5、外傷和燒傷 6、大型手術(shù)：如肝臟，脾臟,胸腺等 7、器官移植（包括骨髓移植） 8、使用細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑,機(jī)體免疫功能低下的病因,17,9、長期接受糖皮質(zhì)激素治療 10、接受放射治療 11、移植物抗宿主?。℅VHD) 12、重度營養(yǎng)不良、低蛋白血癥 13、遺傳性疾病 14、年齡：老年患者和新生兒,機(jī)體免疫功能低下的病因,18,1、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞

7、缺乏 2、粘膜屏障破壞 3、非特異細(xì)胞免疫功能：吞噬功能， 調(diào)理功能; 呼吸爆發(fā)（respiratory burst) 4、特異性細(xì)胞免疫功能：T 淋巴細(xì)胞功能 5、體液免疫功能：免疫球蛋白和補(bǔ)體,免疫功能低下的機(jī)理,19,并非所有的深部真菌感染的病人都有 免疫功能低下的宿主因素 隱球菌性腦膜炎 隱球菌性肺炎 毛霉菌性肺炎,20,醫(yī)源性因素,侵入性醫(yī)療操作、治療方法：如： 長時(shí)間、大劑量廣譜抗生素的使用：臨床醫(yī)生在沒有做細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏之前盲目大劑量使用廣譜抗菌藥物,存在無指征聯(lián)合用藥,無針對(duì)性的用藥及長時(shí)間應(yīng)用廣譜抗菌藥物現(xiàn)象。使用3種抗菌藥，過多的聯(lián)合使用，特別是廣譜抗菌藥易導(dǎo)致體內(nèi)菌群失調(diào)

8、，引起深部真菌感染。,21,四.深部真菌感染的常見部位,22,最常見的是肺部、消化道、血液、泌尿道等。有報(bào)道醫(yī)院內(nèi)深部真菌感染不同部位發(fā)生率分別為消化道40.5%,呼吸道33.7%,泌尿道12.4%。 1.韋莉萍，桂希恩，楊自成，等.醫(yī)院內(nèi)部真菌深部感染調(diào)查及其危險(xiǎn)因素分析.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,1998，8(1):28-30.,23,女性，24歲，既往健康；發(fā)熱，噬酸性粒細(xì)胞增多；診斷為 隱球菌性肺炎，隱球菌性腦膜炎和隱球菌性敗血癥,24,五.深部真菌感染的診斷,25,國 外 中 國 確診 Proven 確 診 擬診 Probable 臨床診斷 疑診 Possible 擬 診,26,診斷方法

9、深部真菌感染的早期確診非常困難,診斷 宿主因素 臨床特征 微生物學(xué)檢查 組織學(xué)檢查 確診 + + + + 臨床診斷 + + + - 擬診 + + - -,補(bǔ)充指標(biāo)： 念珠菌病（甘露聚糖）；曲霉菌（半乳甘露聚糖）；真菌 （1,3-D葡聚糖，PCR）,27,宿 主 因 素,WBC10d 前30d 內(nèi)強(qiáng)效免疫抑制劑 激素3Ws 使用廣譜抗生素 留置靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、引流管 心血管手術(shù)操作等 IFI史 AIDS GVHD,28,臨 床 標(biāo) 準(zhǔn),29,30,臨床標(biāo)準(zhǔn),慢性播散性念珠菌病: 肝和脾的牛眼狀損傷 播散性真菌感染: 不明原因的丘疹或 結(jié)節(jié)等皮膚損傷 脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎 眼內(nèi)炎,31,微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),

10、痰BAL培養(yǎng)(+)(包括曲鐮接放等)或新生隱球菌(+) 痰或BAL鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)曲霉或隱球菌 鼻竇抽取液鏡檢或細(xì)胞學(xué)或培養(yǎng)呈真菌(+) 血清1,3-D葡聚糖抗原檢測（G試驗(yàn)）連續(xù)兩側(cè)陽性 BALCSF2份以上血GM(+)（血清半乳甘露聚糖抗原檢測) 血液CSF隱球菌抗原(+)(隱球菌莢膜多糖抗原） 無菌體液中經(jīng)鏡檢或細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)除隱球菌以外的真菌(+) 未留尿管，連續(xù)份尿培養(yǎng)酵母菌(+) 未留尿管，尿檢念珠菌管型 血培養(yǎng)酵母菌(+) 肺部異常，與下呼吸道相關(guān)的標(biāo)本中無法培養(yǎng)出任何致病細(xì)菌,包括：培養(yǎng)；生化；特異抗原等方面,32,真菌血癥確診,血液真菌培養(yǎng)陽性 臨床癥狀體征符合,33,深部組

11、織真菌感染確診,霉菌：針吸或活檢組織檢獲菌絲或球形體或培養(yǎng)(+) 酵母菌：針吸或活檢非黏膜組織檢獲酵母菌細(xì)胞或假菌絲；在通常無菌的部位無菌術(shù)下取得的標(biāo)本培養(yǎng) （）；CSF鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應(yīng)(+) 肺孢子菌：肺組織標(biāo)本染色，BAL或痰發(fā)現(xiàn)包囊滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體，臨床或影像學(xué)支持,無菌取材,鏡檢或培養(yǎng)(+),34,常需鑒別的幾種疾病,35,金葡菌肺炎,36,干酪性肺炎,37,CMV肺炎,38,CMV肺炎,39,卡氏肺囊蟲肺炎,40,SIRS合并ARDS,41,六、深部真菌感染的治療,42,深部真菌感染治療的五個(gè)原則,43,念珠菌菌血癥患者在確診后 48 h 內(nèi)治療，死亡率達(dá) 23%，總病死率5

12、7% 侵襲性曲霉菌病相關(guān)的總病死率為 58%。骨髓移植者 或播散性曲霉菌病的病人死亡率分別為 87% 和 88% 一旦確診深部真菌感染，治療周期長，原發(fā)病治療 也將被迫中斷,1. 深部真菌感染早期干預(yù)的迫切性,44,治療延遲與死亡率密切相關(guān),群 組 研 究,230 例患者1,157 例患者2,1. Garey et al. Clin Infect Dis 2006; 43:2531 2. Morrell M et al. AAC 2005; 49:3640-3645,2.IFI越早治療，預(yù)后越好,45,3.抗真菌治療要療程長，療程足,對(duì)于真菌血癥患者，一般治療大約2-3周，對(duì)于臨床診斷/確診I

13、FI的患者常需3-6個(gè)月 血液病/惡性腫瘤患者IFI診治指南（修訂版） 侵襲性肺曲霉病的抗真菌療程至少為6-12周；對(duì)免疫缺陷患者，應(yīng)持續(xù)治療直至病灶消散 曲霉病的治療：IDSA臨床實(shí)用指南 推薦無轉(zhuǎn)移病灶念珠菌血癥的治療療程是初次血培養(yǎng)陰性，相關(guān)癥狀、體征消失后（粒缺患者須在中性粒細(xì)胞恢復(fù)后）繼續(xù)治療周（A-） 念珠菌病的治療：IDSA臨床實(shí)用指南,46,4.抗深部真菌的分級(jí)治療策略,預(yù) 防 治 療,搶 先 治 療,確 診 治 療,針對(duì)IFI高?；颊撸A(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物以預(yù)防IFI的發(fā)生包括：實(shí)體器官移植術(shù)后早期；ICU高?；颊?；化療誘發(fā)粒細(xì)胞減少的粒細(xì)胞缺乏期；粒細(xì)胞缺乏的造血肝細(xì)胞移植受

14、者；IFI高發(fā)的嬰兒室,針對(duì)免疫缺陷；長期應(yīng)用激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱；廣譜抗生素治療7天無效者；或起初有效但37天后再出現(xiàn)發(fā)熱者，在積極尋找病因的同時(shí)應(yīng)予以經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,針對(duì)臨床診斷IFI患者的抗真菌治療 臨床診斷：持續(xù)粒缺或發(fā)熱+影像學(xué)改變或癥狀+微生物學(xué)陽性結(jié)果,針對(duì)確診IFI患者的抗真菌治療 組織活檢證據(jù)或臨床支持的通常無菌的感染部位標(biāo)本培養(yǎng)陽性,經(jīng) 驗(yàn) 治 療,47,5. 選擇療效確切的抗真菌藥物,抗菌譜廣 抗菌活性高 治療成功率高,48,合理使用抗真菌藥物,4,選擇性價(jià)比好的抗真菌藥物,1,選擇合適的時(shí)機(jī)、足療程抗真菌治療,2,選擇療效確切的抗真菌藥物,3,選擇安全性高的抗真

15、菌藥物,49,國內(nèi)常用抗真菌藥物,50,1,6 葡聚糖,1,3,PPL 雙分子層,chitin, 多烯類 - AmB - L-AMB 唑類 -氟康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑,麥角固醇,甘露糖蛋白,* Investigational,真菌,-1,3 葡聚糖合成酶, 棘白菌素類 - 米卡芬凈 - 卡泊芬凈,各種抗真菌藥物的靶向位點(diǎn),51,現(xiàn)有治療侵襲性真菌感染藥物的分類,52,抗真菌藥物的抗菌譜比較,白念 熱帶念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隱球菌 莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子菌 曲霉 毛霉 根霉 鐮刀霉,Fungal AmB Flu Itra Vori C

16、asp. Mycamine,53,注：加號(hào)表示毒性程度：-,無毒性,+，輕度；+中度；+，重度; NR為無研究數(shù)據(jù) a包括低鉀血癥和低鎂血癥;,Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S28-39.,抗真菌藥物毒性比較,54,IFI經(jīng)驗(yàn)治療藥物的臨床療效/安全性比較,療效差異不大，毒性反應(yīng)更應(yīng)關(guān)注,55,棘白菌素類安全性高,1. FDA藥品處方信息（） 10. Internal Medicine of China,Oct.2006,Vol.1,No.1:45-47.,56,抗真菌藥物的性價(jià)比 與氟康唑比較，無論是抗真菌的預(yù)防性治療還是經(jīng)驗(yàn)性治療，米卡芬凈均

17、有良好的成本-效果比1。 與L-AmB比較，米卡芬凈作為念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病的一線治療具有良好的成本-效果比2,1. Clinical Therapeutics.2008,30(5):964-973. 2 CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 24, NO. 6, 2008, 17431753.,選擇性價(jià)比高的抗真菌藥物,57,重視三類特殊人群,肝功能不全患者 腎功能不全患者 使用免疫抑制劑者,58,肝功能不全患者選擇抗真菌藥物時(shí)需要考慮的問題,避免肝毒性 已有肝功能不全，應(yīng)避免選用肝毒性明顯的藥物 避免使用經(jīng)肝CYP450酶系代謝藥物 肝功

18、能不全時(shí)CYP450酶系活性和數(shù)量下降，藥物代謝速率和程度減低，需監(jiān)測血藥濃度或調(diào)整用量 避免藥物間相互作用 盡量選擇藥物間相互作用少的抗IFI藥物，以減少藥物性肝損害,59,常用抗真菌藥物對(duì)肝功能的影響,9. FDA藥品處方信息（） 13. Clin Ther. 2007 Sep;29(9):1980-6. 14. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jan;16(1):46-52.,60,常用抗真菌藥物在肝功能不全患者中的應(yīng)用,9. FDA藥品處方信息（） 15. Pharmacology 2006;78:161-177. * 2009版熱病,肝功能分級(jí)均

19、采用Child-Pugh分級(jí)法：輕度（A級(jí)）5-6分，中度（B級(jí)）7-9分，重度（C級(jí)）10分,61,伴腎功能不全的患者選擇抗真菌藥物時(shí)需要考慮的因素,避免腎毒性 已有腎功能不全，應(yīng)避免選用腎毒性藥物，以減少進(jìn)一步的腎損害 腎排泄量少，無蓄積 盡量選擇經(jīng)腎臟排泄量少，在各種程度腎功能不全時(shí)無藥物體內(nèi)蓄積，無需調(diào)整劑量的抗IFI藥物 藥物間相互作用少 盡量選擇藥物間相互作用少的抗IFI藥物，避免增加合用藥物的腎毒性,62,常用抗真菌藥物對(duì)腎功能的影響 及在腎功能不全患者中的應(yīng)用,1. FDA藥品處方信息（） 18. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, M

20、ar. 2002, p. 739745 . 9. Pharmacology 2006;78:161177,63,使用免疫抑制劑者選擇抗IFI藥物時(shí)需要考慮的問題,減少對(duì)肝CYP450酶系代謝的影響 免疫抑制劑（如環(huán)孢霉素A、他克莫司）主要經(jīng)此酶系代謝 三唑類對(duì)此酶有抑制作用，與免疫抑制劑合用時(shí)可增加其血藥濃度 避免藥物間相互作用 三唑類與免疫抑制劑合用時(shí)需要監(jiān)測血藥濃度或調(diào)整劑量 部分抗IFI藥物與免疫抑制劑合用時(shí)會(huì)增加肝腎毒性 選擇安全性高的抗IFI藥物 免疫抑制劑不良反應(yīng)多，肝腎毒性明顯 部分抗IFI藥物不良反應(yīng)多，有明顯肝腎毒性,1. 環(huán)孢霉素A、他克莫司FDA藥品處方信息（）,64,唑

21、類藥物對(duì)CYP P450的抑制作用較多,65,七、2009IDSA指南的相關(guān)建議,66,2005美國傳染病協(xié)會(huì)(IDSA)念珠菌病治療指南的建議,67,2009 IDSA指南 確診念珠菌病的治療推薦：念珠菌血癥,念珠菌病類型,首選用藥,替代用藥,備注,念珠菌血癥 非中性粒細(xì)胞減少 患者,氟康唑(A-I) 負(fù)荷劑量 800 mg (12 mg/kg)，隨后 每日400 mg (6,mg/kg) 棘白菌素類如卡泊芬 凈 (A-I) 負(fù)荷劑量70 mg， 隨后50 mg/d,脂質(zhì)體劑型兩性酶素B (LFAmB) 35 mg/kg/d 兩性酶素B脫氧膽酸(AmB- d) 0.51.0 mg/kg/d,

22、伏立康唑400 mg (6 mg/kg)， 2次/d，共兩劑；隨后200 mg (3mg/kg) ，2次/d(A-I),對(duì)于近期有過唑類暴露史的 中重度患者選擇棘白菌素類; 初始選擇棘白菌素類治療后 可轉(zhuǎn)換為氟康唑;,盡可能拔掉所有導(dǎo)管. 念珠菌血癥治療療程,等首 次血培養(yǎng)陰性,和臨床癥狀 消失后再用14天 所有病人推薦眼部檢查,念珠菌血癥 中性粒細(xì)胞減少患 者, ,棘白菌素類如卡泊芬 凈： 負(fù)荷劑量70 mg，隨 后50 mg/d(A-II) 脂質(zhì)體劑型兩性霉素 B (LFAmB)：,35mg/kg/d(A-II),氟康唑(B-III) 負(fù)荷劑量800 mg(12 mg/kg) 隨后400

23、mg(6 mg/kg/d) 伏立康唑(B-III) 400mg (6 mg/kg)，2次/d，,共2劑,大部分患者優(yōu)先考慮棘白菌素類 或LFAmB; 氟康唑用于病情不嚴(yán)重或者近期 沒有唑類暴露史的患者; 伏立康唑推薦在需要額外覆蓋曲 霉時(shí); 建議拔掉導(dǎo)管但有爭議.,隨后200 mg (3mg/kg) ， 2次/d Clinical Infectious Diseases 2009; 48:000000,68,2009 IDSA指南 可疑念珠菌病的治療推薦：經(jīng)驗(yàn)性治療,指南,經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療推薦,替代用藥,首選用藥 念珠菌病管理指南可疑念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療, 非中性粒細(xì)胞減少患者 中性粒細(xì)

24、胞減少患者,氟康唑：負(fù)荷劑量800mg(12 mg/kg), 隨后每日400mg(6mg/kg)(B-III) 棘白菌素類如卡泊芬凈：負(fù)荷劑量70 mg，隨后50 mg/d (B-III) LFAmB：35 mg/kg/d (A-I) 卡泊芬凈：負(fù)荷劑量70 mg，隨后 50mg/d (A-I) 伏立康唑：6mg/kg，靜脈2次/d，共 兩劑；隨后3mg/kg，2次/d (B-I),如果患者對(duì)其他抗真菌藥不耐受或無法獲 得其他抗真菌藥，下列是替代選擇： AmB-d (0.51.0 mg/kg/d) 或 LFAmB (35 mg/kg /d) (B-III) 氟康唑：負(fù)荷劑量800mg(12mg

25、/kg),隨后每 日400mg(6mg/kg)(B-I) 伊曲康唑：每日200mg(3mg/kg)，2次/d AmB-d：有效的替代選擇，但是毒性危險(xiǎn) 高于 LFAmB (A-I),* 對(duì)于接受三唑類預(yù)防治療的患者不應(yīng)使用三唑類進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療(B-II) Clinical Infectious Diseases 2009; 48:000000,69,感染類型,治療,首選,備選,侵襲性肺曲霉病,伏立康唑（第一天 6mg/kgIV q12h,隨后 4mg/kg IV q12h；口服劑 量為200mg q12h 一次）,L-AMB (3-5 mg/kg/d IV),ABLC(5 mg/kg/d IV),卡 泊芬凈（第一天 70mg IV,隨后 50 mg/d IV),米卡芬凈（100,150 mg/d IV；尚未確定標(biāo)準(zhǔn)劑 量c),泊沙康唑（初始劑量 200mg QID,病情穩(wěn)定后改為 400mg BID po.d)伊曲康唑（劑 量根據(jù)不同的劑型來確定)e a 大部分類型曲霉病的最佳療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時(shí)，治療至所有的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)消失或穩(wěn)定。 b 備選（補(bǔ)救）治療用于首選治療無效或不能耐受的患者 c 已評(píng)價(jià)了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補(bǔ)救治療的療效，但這一適應(yīng)癥尚需進(jìn)一步研究，而且劑量尚未確定。 d 泊沙康唑已得到歐盟批準(zhǔn)可用于侵