1、抗血管生成藥物在控制腫瘤中的價(jià)值,內(nèi)容,抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素 貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過(guò)多種作用控制腫瘤 貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制,2,抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素,在多個(gè)腫瘤類(lèi)型中，血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素1,腫瘤直徑2mm時(shí)，其存活與生長(zhǎng)需要獨(dú)立的血液供應(yīng) 14 腫瘤血管生成，為腫瘤細(xì)胞提供血氧，使腫瘤不斷發(fā)展、轉(zhuǎn)移,1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC De

2、cker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3.Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990,腫瘤,血管,4,影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常,腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常,1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011,腫瘤內(nèi)血管壁的細(xì)胞功能異常1,2 有效藥物無(wú)法到達(dá)腫瘤組織,A 正常血管,B 異常血管,5,血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素是VEGF和其受體的相

3、互作用15，高VEGF水平與不佳的臨床預(yù)后相關(guān)619,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6.Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2

4、005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004;

5、6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al.

6、Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF受體,促進(jìn)現(xiàn)有內(nèi)皮細(xì)胞的存活1,2,68,有助于血管異?；?,2,6,7,9,刺激新血管生長(zhǎng)1,2,68,10,增加血管通透性11,12,6,內(nèi)容,抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素 貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過(guò)多種作用控制腫瘤 貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制,7,貝伐珠單抗精準(zhǔn)靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1,2,貝伐珠單抗,VEGF 受體,VEGF,1. Avastin Summary of Product Charac

7、teristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf,貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結(jié)合 1,2 貝伐珠單抗的清除半衰期長(zhǎng)（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤3,8,對(duì)比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效120,1. Baluk, et al. Curr Opin Ge

8、net Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferr

9、ara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Be

10、llati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的 退化13,抑制 新血管的生長(zhǎng)13,8,改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的 抗通透性1113,9,現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化,貝伐珠單抗導(dǎo)致現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化12,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 2002,11,無(wú)貝伐珠單抗,有貝伐珠單抗,11,臨床前證據(jù) 1: 治療開(kāi)始時(shí)加入抗

11、VEGF抗體的非常重要1,抗VEGF治療后，給藥48小時(shí)內(nèi)，血管和腫瘤體積明顯降低 1,1. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009,Figure reprinted with permission from OConnor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:667482, Figure 1B,人結(jié)直腸癌移植瘤模型中，進(jìn)行抗VEGF抗體G6-31治療，采用微型計(jì)算機(jī)血管造影評(píng)估體外腫瘤血管系統(tǒng),12,臨床前證據(jù) 2: 降低MVD1,在帶有人結(jié)腸腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究貝伐珠單抗*對(duì)MVD的作用1

12、 受試動(dòng)物接受0.2mL(492g/mL)貝伐珠單抗或生理鹽水 i.p.或 i.v.推注；在治療后6小時(shí)到11天的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估 與對(duì)照組相比，抗VEGF治療顯著降低 LS174T腫瘤的血管通透性及血管體積(p0.05)，血管迅速退化,1. Yuan, et al. PNAS USA 1996,對(duì)照,抗VEGF治療,治療前,3天,7天,*臨床前療效評(píng)估采用的是貝伐珠單抗的小鼠替代品A4.6.1MVD=微血管密度,Figure reprinted from Yuan F, et al. PNAS USA 1996;93(25):1476570. Copyright 2009 National

13、 Academy of Sciences, USA,13,I期臨床研究證據(jù): 減少腫瘤血流與體積1,1. Willett, et al. Nat Med 2004,6例原發(fā)性局部晚期直腸腺癌患者，接受5mg/kg貝伐珠單抗治療，2周后接受貝伐珠單抗聯(lián)合5-FU及外照射放療；治療完成7周后進(jìn)行手術(shù) 對(duì)5例患者中的4例進(jìn)行分析，貝伐珠單抗使腫瘤血流減少4044%，腫瘤血管體積減少1639% 1例患者在貝伐珠單抗治療后12天行乙狀結(jié)腸鏡檢，顯示腫瘤縮小30%,實(shí)線(xiàn)表示顯著減少(p0.05) Figure reprinted by permission from Macmillan Publisher

14、s Ltd: Willett, et al. Nat Med;10(2):1457, copyright 2004,14,抑制新生血管,貝伐珠單抗抑制新血管生長(zhǎng)12，持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)37,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008，3Blazer, et al. JCO 2008; 4. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. Wild, et al. I

15、nt J Cancer 2004; 7. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008,無(wú)貝伐珠單抗,有貝伐珠單抗,16,應(yīng)用VEGF 抑制劑（1天）,應(yīng)用VEGF抑制劑（2天）,應(yīng)用VEGF抑制劑（7天）,基 線(xiàn),持續(xù)使用VEGF抑制劑，能持續(xù)控制腫瘤血管,17,改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性,降低現(xiàn)存血管通透性，進(jìn)行抗腫瘤作用1,2,血管直徑降低4,組織間隙 液壓下降13,1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007;

16、4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010,有效藥物到達(dá) 腫瘤組織,19,臨床前證據(jù) 1:接受貝伐珠單抗治療后，血管通透性下降1，超過(guò)50%,1. Prager, et al. Mol Oncol 2010,暴露于腫瘤VEGF中的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，接受貝伐珠單抗治療后，滲透率顯著下降,*p0.05,存在乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB231)的VEGF時(shí)，貝伐珠單抗降低血管滲通性1,20,對(duì)比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效

17、的提高120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al.

18、 Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesi

19、ano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的 退化13,抑制 新血管的生長(zhǎng)13,8,對(duì)現(xiàn)存血管系統(tǒng)的 抗通透性1113,腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正常,腫瘤組織血管功能正常,21,內(nèi)容,抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素 貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過(guò)多種作用控制腫瘤 貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制,22,持續(xù)使用貝伐珠單抗抑制

20、血管生成，持續(xù)控制腫瘤13,一線(xiàn)并持續(xù)抑制VEGF是轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的重要治療策略16,1. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 2. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 3. Grothey, et al. JCO 2008; 4. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 5. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 6. Vosseler, et al. Cancer Res 2005,貝伐珠單抗一線(xiàn)治療： 獲得腫瘤控制,貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用： 維持腫

21、瘤控制,23,VEGF在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程中持續(xù)表達(dá)15,腫瘤發(fā)展過(guò)程中，VEGF持續(xù)表達(dá)，甚至在出現(xiàn)次要通路時(shí)2,3,6,7,VEGF,VEGF bFGF TGF-1,VEGF bFGF TGF-1 PLGF,VEGF bFGF TGF-1 PLGF PD-ECGF,VEGF bFGF TGF-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin,VEGF持續(xù)表達(dá)3,1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenber

22、g, eds. Cancer: Principles 9. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 2004,24,不同于直接作用于腫瘤組織的藥物，貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境，很少出現(xiàn)獲得性耐藥1,1。Robert S Kerbel, carcinogenesis vol.21 No.3 pp505-515.2000； 2.Luis A. Diaz Jr， Nature 11219， 3. Sandra Misale, Nature 11156； 4 Wilkins; 2005; 5. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer B

23、iol 2004,作用于腫瘤細(xì)胞： 基因不穩(wěn)定，持續(xù)使用EGFR抑制劑5-6月后使KRAS狀態(tài)發(fā)生改變2、3,生長(zhǎng)因子,EGFR,RAS,RAF,MEK,ERK,PI3K,AKT,mTOR,VEGF遺傳學(xué)穩(wěn)定8、9,其他,血管內(nèi)皮細(xì)胞,VEGF,貝伐珠單抗,作用于腫瘤微環(huán)境： VEGF基因穩(wěn)定4、5,25,臨床前證據(jù):使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，腫瘤得到長(zhǎng)期控制1,與對(duì)照組相比，使用抗VEGF治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，腫瘤抑制和生存期的顯著延長(zhǎng),26,1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010,Figures reprinted with permission fro

24、m Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887900, Figures 2A and B,小鼠人結(jié)腸癌移植瘤模型1,26,臨床證據(jù)：持續(xù)使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效1,2,NO16966研究中，中位PFS的顯著延長(zhǎng)主要見(jiàn)于貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用直至疾病進(jìn)展的患者1,2,1. Saltz, et al. ASCO GI 2007(Abstract); 2. Saltz, et al. JCO 2008,27,隨機(jī)III期研究顯示，一線(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療后維持治療顯著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS1,1. Koopman M, et al.

25、2013 ASCO Abstract 3502.,CAIRO-3研究1,28,觀察性研究和隨機(jī)III期研究均證明，進(jìn)展后使用貝伐珠單抗治療仍有顯著生存獲益1-3,在一項(xiàng)非隨機(jī)、觀察性研究（BRiTE）中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療mCRC，與疾病進(jìn)展即停用貝伐珠單抗的患者相比，進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗治療者的中位OS更長(zhǎng)（分別為31.8個(gè)月和19.9個(gè)月，HR=0.48, p0.001）1,1. Grothey, et al. JCO 2008; 2. Grothey, et al. ASCO 2007(Abstract and poster)；3。Bennouna J, et al. Lancet

26、Oncol 2012; doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.,期望得到目前正在進(jìn)行的前瞻性III期臨床研究的確認(rèn),TLM研究3,29,貝伐珠單抗抑制血管，控制腫瘤得到廣泛應(yīng)證,1, Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Gray, et al. JCO 2009; 6. Avastin SmPC 7. Escudier, et al. Lancet 2007; 8. Rini,

27、et al. JCO 2008, 9. Friedman et al. J Clin Oncol 2009; 10. Burger et al ASCO 2010: 11. Perren et al., ESMO 2010 12. Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502. 13. Published online November 16, 2012 14. Lopez-Chavez, et al. J Thorac Oncol 2012; 15. Gridelli, et al. Clin Lung Cancer 2011; 16. www.clin

28、NCT01250379; 17. NCT01706120; 18.Burger, et al. NEJM 2011,mCRC,mNSCLC,mBC,mRCC,AVF2107g1 OS:+4.7 月 HR=0.66p0.001,NO 16966 PFS: HR=0.83p=0.0023,E45993 OS:+3.9月 HR=0.79p=0.003,E21005 PFS:+5.3 月 HR=0.48p0.0001,AVOREN7 PFS:+4.8月 HR=0.63p=0.0001,AVAiL4 PFS: HR=0.75 p=0.003,AVADO6 PFS: HR=0.67p=0.0002,CALGB 902068 PFS: HR=0.71p0.0001,BRAIN9 6 月 PFS: 50% vs. 15% in historical controls,rGBM,OC,GOG 21810 PFS:+6.2 月 HR=0