1,從COPD治療指南到 噻托溴銨的臨床應(yīng)用,2,2011年GOLD的定義,COPD是一種常見的可以預(yù)防和可以治療的疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增強。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度。,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P2,3,風(fēng)險 （急性加重病史）, 2,1,0,mMRC, 0-1 CAT 10 或 CCQ, 0-1,4,3,2,1,mMRC 2 CAT 10 或 CCQ 1,風(fēng)險 （氣流受限的GOLD分級）,(C) 癥狀少，高風(fēng)險,(A) 癥狀少，低風(fēng)險,(B) 癥狀多，低風(fēng)險,(D) 癥狀多，高風(fēng)險,綜合評估（GOLD 2013年更新）,4,首次把急性加重寫入評估項目,COPD評估（判斷疾病的嚴重程度，指導(dǎo)治療） 癥狀評估 肺功能評價氣流受限程度 急性加重風(fēng)險評估 合并癥評估。,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P1213,5,COPD綜合評估的合理性,6,與社會脫節(jié),生活質(zhì)量變差,進一步加重,住院危險增加,極度焦慮,肺功能減退,癥狀加重,死亡率升高,COPD急性加重的影響,疾病負擔(dān)沉重,活動受限,7,GOLD 2011 如果存在上述合并癥需適當(dāng)治療并密切隨訪,主要合并癥，最常見，最重要,主要合并癥 診斷不足 健康狀態(tài)和預(yù)后差,COPD患者常見 輕度COPD最常見死亡原因,8,2010,2011,獲得當(dāng)前控制,減少未來風(fēng)險,緩解癥狀,改善運動耐量,改善生活質(zhì)量,Prevention of progression of disease,Prevention and treatment of complications and systemic effects,Prevention and treatment of exacerbation,降低死亡率,減少藥物不良反應(yīng),新的COPD管理目標,合并癥,急性加重,表型,急性加重,9,緩解癥狀 改善運動耐量 改善健康狀態(tài) 預(yù)防疾病進展 預(yù)防和治療急性加重 降低死亡率,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P32,GOLD提出穩(wěn)定期COPD的治療目標,減少當(dāng)前癥狀,降低未來風(fēng)險,10,COPD肺穩(wěn)定期治療藥物,11,Barnes PJ (1999; 2000),COPD發(fā)病機制： 包括氣道炎癥和迷走神經(jīng)通路,迷走神經(jīng)通路,肺泡巨噬細胞,中性粒細胞,肺泡壁受損 （肺氣腫）,氣道粘液過度分泌 （慢性支氣管炎）,細胞因子(IL-8),CD8+ 淋巴細胞,蛋白酶,有害物質(zhì),刺激迷走神經(jīng),乙酰膽堿釋放,平滑肌收縮 氣道痙攣,氣道炎癥通路,12,氣道上皮,氣道的膽堿能調(diào)節(jié),Peter J. Barnes，Chest，2000,13,穩(wěn)定期治療藥物分類,按需或規(guī)律使用可預(yù)防和減少癥狀（A級證據(jù)）,14,支氣管擴張劑是COPD癥狀控制的核心藥物 如何選擇抗膽堿能藥、2受體激動劑、茶堿類或聯(lián)合治療，取決于藥物有效性及病人對治療的反饋(癥狀是否能控制、不良反應(yīng)等),支氣管擴張劑：COPD穩(wěn)定期應(yīng)用（1）,GOLD Update 2013,15,預(yù)防或減少COPD癥狀應(yīng)按需使用或長期規(guī)律使用支氣管擴張劑 長效抗膽堿能藥物（LAMA）和長效2受體激動劑（LABA）使用方便，相比短效支氣管擴張劑，更有效持續(xù)緩解癥狀 相比使用一個支氣管擴張劑，聯(lián)合應(yīng)用不同機制的支氣管擴張劑能更好地改善療效，減少不良反應(yīng)風(fēng)險,GOLD Update 2013,支氣管擴張劑：COPD穩(wěn)定期應(yīng)用（2）,16,作用機制： 正常氣道有一定的膽堿能張力，使氣道輕微收縮 在COPD，氣道狹窄，同樣程度的膽堿能張力會導(dǎo)致氣道阻力明顯增加 抗膽堿藥通過阻斷乙酰膽堿和M受體的結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng),Poiseuille流體力學(xué)定律: R=8 L r4 R指流體流經(jīng)管道所遇到的阻力， 指某種流體的粘滯系數(shù)（在人體是空氣，應(yīng)視為不變量） L指管理長度（在某一人體應(yīng)視為不變量） r指流體流經(jīng)管道的半徑,抗膽堿能藥物,17,氣道內(nèi)膽堿受體亞型,1. M1 膽堿受體：氣道粘膜下腺體、肺泡壁、副交感神經(jīng)節(jié)；釋放乙酰膽堿；支氣管收縮反應(yīng),2. M2 膽堿受體：為抑制性反饋調(diào)節(jié)受體 ；抑制膽堿能神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿，,3. M3 膽堿受體：存在于大、小氣道平滑肌及氣道粘膜下腺體?？墒箽獾榔交∈湛s，選擇性M3 膽堿受體阻斷劑噻托溴胺，可松弛氣道平滑肌，,副交感神經(jīng)結(jié),節(jié)后膽堿能神經(jīng),氣道平滑肌,神經(jīng)肌肉接頭,節(jié)前膽堿能神經(jīng),18,噻托溴銨對M3選擇性更強,異丙托溴銨 0.11 0.035 0.26 噻托溴銨 14.60 3.600 34.70,中國倉鼠卵細胞上人毒蕈堿受體,解離半衰期 (小時) M1 M2 M3,Disse B et al. Life Sci (1999),19,噻托溴銨長效抗膽堿藥的藥理作用機制,M3介導(dǎo)Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多,副交感神經(jīng)節(jié),乙酰膽堿,直接擴張支氣管 氣道平滑肌,煙堿受體 (+) M1-受體 (+),M2-受體 () M3-受體 (+),M1起信息傳遞作用，促進膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮,M2抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張,噻托溴銨選擇性阻斷M1、M3受體,Tina Koumis，New Drug，2005：27:377-392 Peter J. Barnes，CHEST 2000; 117:63S 66S,20,基線,噻托溴銨,COPD患者,吸氣的高分辨率CT圖像,支氣管擴張反應(yīng)的CT形態(tài)測量學(xué),使用支氣管擴張劑后,使用支氣管擴張劑后,使用支氣管擴張劑前,21,健康相關(guān)生活質(zhì)量,致殘,疾病進展,死亡,生理機能失調(diào),活動減少,運動能力下降,急性加重,COPD,呼吸困難,噻托溴銨,噻托溴銨多環(huán)節(jié)阻斷惡性循環(huán),噻托溴銨,噻托溴銨,噻托溴銨,噻托溴銨,噻托溴銨,噻托溴銨,22,噻托溴銨長期維持治療：強效緩解氣體陷閉,膽堿能神經(jīng)張力增高是COPD發(fā)病機理中的可逆因素 持續(xù)非特異性炎癥致膽堿能張力增高 COPD患者氣道中M受體表達增加 噻托溴銨是一個強效、長效抗膽堿支氣管擴張劑 針對性抗膽堿作用機制，強效擴張氣道，緩解氣體陷閉 針對性抗膽堿作用機制，支擴療效優(yōu)于LABA/LABA+ICS 用藥安全性優(yōu)于LABA/LABA+ICS 其他支擴劑缺少氣體陷閉研究，沒有完整研究數(shù)據(jù),23,1,2,3,4,2013 GOLD 關(guān)于噻托溴銨的描述,24,聯(lián)合使用作用機制不同的支氣管舒張劑，具有協(xié)同作用，提高療效，降低不良反應(yīng)。,協(xié)同作用,提高療效,2013GOLD 關(guān)于噻托溴銨聯(lián)合用藥的描述,減少ICS用量,25,ICS可改善癥狀、生活質(zhì)量、減少急性加重 不主張單獨應(yīng)用ICS，建議與LABA等聯(lián)合應(yīng)用 建議用于高風(fēng)險（肺功能重度下降或急性加重頻繁）的患者 對肺部和全身炎癥的療效存有爭議，在穩(wěn)定期COPD的治療中作用局限,2013GOLD 關(guān)于ICS的描述,26,支氣管舒張劑是控制癥狀的核心用藥,不推薦長期單一口服或吸入糖皮質(zhì)激素 推薦用于FEV150%預(yù)計值，以及頻繁急性加重且長效支氣管舒張劑不能很好控制癥狀（A級證據(jù)）,2013 GOLD,27,Brusasco V et al. Thorax 2003;58:399-04,COPD急性加重：長效支擴劑的作用,28,噻托溴銨30min顯著改善FEV1, 噻托溴銨 (n=356) 第1天 第8天 -第364天 異丙托溴銨 (n=179),P0.05,首次給藥30min后，顯著改善FEV1,治療1年，F(xiàn)EV1谷值顯著提高，未出現(xiàn)耐受現(xiàn)象,用藥后時間（分鐘）,30,W. Vincken，Eur Respir J 2002; 19: 209216,29,*,第 30天 (穩(wěn)態(tài)),*,*,*,*,*,*,*,*,0,6,12,18,24,30,36,42,48,0,1,月,*,*,*,*,*,*,*,*,*,支氣管擴張后FEV1 Tio vs. control = 52 82 mL,支氣管擴張前FEV1 Tio vs. control = 100 119 mL,噻托溴銨持續(xù)4年穩(wěn)定改善中度COPD患者肺功能,*P0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Means are adjusted for baseline measurements. Baseline SGRQ Total Score (observed mean) = 45.035. Patients with 2 acceptable SGRQ Total Scores after month 6 were included in the analysis.,30,噻托溴銨提高運動耐受時間,P=0.002,P0.001,P0.001,評價方法：6分鐘步行距離,Chest， 2005;128;1168-1178,31,SGRQ改善大于4分比例,S GRQ評分,異丙托溴銨,噻托溴銨,P0.001,P0.05,治療天數(shù),治療天數(shù),噻托溴銨顯著改善SGRQ評分,n=553，雙盲雙模擬RCT,異丙托溴銨,噻托溴銨,Eur Respir J 2012 39:265-271;,32,0,6,12,18,24,30,36,42,48,0,月,*,*,*,*,*,*,*,*,改善值, = 2.3 to 3.3 units,*P0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Means are adjusted for baseline measurements. Baseline SGRQ Total Score (observed mean) = 45.035. Patients with 2 acceptable SGRQ Total Scores after month 6 were included in the analysis.,噻托溴銨持續(xù)4年顯著穩(wěn)定改善患者健康相關(guān)生活質(zhì)量,33,噻托溴銨急性加重風(fēng)險降低17% POET-COPD 研究,P0.001,沙美特羅,噻托溴銨,P0.001,急性加重,急性加重住院,N Engl J Med . 2011;364:1093-103.,34,噻托溴銨降低全因病死率、心血管事件風(fēng)險,Chest, 2010;137;20-30 COPD，2008;5:229234,心血管事 件,存活率,天數(shù), 噻托溴銨 LABA,噻托溴銨較LABA降低20%全因病死率 n = 7218,匯總分析30個試驗 4周，RCT n=19545, 噻托溴銨 LABA,35,時間：周,肺炎發(fā)生率,噻托溴銨肺炎發(fā)生率低 INSPIRE 研究,沙美特羅 氟替卡松,噻托溴銨,P0.01,Chest, 2011;139;505-512;,36,噻托溴銨減少急性加重全身激素和抗生素使用,全身激素合用抗生素,全身使用 激素,使用抗生素,P0.001,噻托溴銨,沙美特羅 氟替卡松,P=0.028,P=0.004,N Engl J Med . 201