1、艾滋病自然史及抗病毒有效艾滋病自然史及抗病毒有效治療概論治療概論 艾滋病病毒艾滋病病毒HIVHuman Immunodeficiency VirusH=Human（人類）I=Immunodeficiency（免疫缺陷）V=Virus（病毒）艾滋病艾滋病AIDSA= Acquired, not inherited（獲得性）I= Weakens the Immune system（免疫缺陷）D=Deficiency of certain white blood cells in the immune system（免疫功能缺陷）S=Syndrome, a group of symptoms or

2、illnesses as a result of HIV infection（綜合癥）HIV的結(jié)構(gòu)AIDS viruses: Colored scanning electron micrograph of a T-lymphocyte blood cell (green) infected with HIV (red). 電鏡下結(jié)構(gòu)HIV病毒體呈球形，直徑約病毒體呈球形，直徑約100120nm。成熟的成熟的HIV-1呈現(xiàn)一致密的圓錐狀核心和一個病毒包膜呈現(xiàn)一致密的圓錐狀核心和一個病毒包膜HIV結(jié)構(gòu) HIV呈20面體立體對稱球形顆粒 表面有刺突狀結(jié)構(gòu)的糖蛋白GP41,GP120 分為包膜與核心兩

3、部分GP41蛋白橫跨類脂雙層，GP41外端連接GP120包膜下有一層基質(zhì)蛋白P17附著脂質(zhì)雙層膜的內(nèi)層（起穩(wěn)定作用）P 17類脂雙層類脂雙層HIV 核衣殼核心蛋白P24 基因組genomeRNA:和其它逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組一樣為二倍體基因，核心內(nèi)有兩條相同的單鏈RNA鏈 由氫鍵將兩個RNA分子連接成70sRNA逆轉(zhuǎn)錄酶（P66/51）和整合酶P32 HIV的類型和亞類 目前發(fā)現(xiàn)的HIV有：HIV-1和HIV-2 HIV-1是最常見的類型 HIV-2主要在西非流行 兩種類型的HIV病毒都可以通過性接觸，血液和母嬰途徑傳播 HIV-2和HIV-1相比，不易引起傳播，從感染到發(fā)病的時間通常較長HIV-1

4、 因為它的高復(fù)制率，HIV-1很快突變?yōu)閬嗩?目前有10種遺傳性獨特的亞類 這些亞類在全球的分布不均衡 這些亞類遺傳成分的差異可以影響到不同傳播途徑的易感性和對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的反應(yīng) 全球新發(fā)HIV感染者一半是亞類CHIV感染的病理機制感染的病理機制HIV-1的生命周期的生命周期HIV在體內(nèi)的播散過程 HIV暴露 24內(nèi)，攻擊或被皮膚或粘膜的樹突狀細胞俘獲 暴露5天后，感染細胞進入淋巴結(jié)，最終進入血循環(huán)，在血中病毒增殖速度加快 感染HIV的宿主細胞最終死亡 HIV 利用宿主細胞持續(xù)復(fù)制 每天病毒復(fù)制的數(shù)量達千萬以上HIV感染的自然史感染的自然史下列每一期都有傳染性下列每一期都有傳染性血清轉(zhuǎn)換期

5、血清轉(zhuǎn)換期無癥狀期無癥狀期癥狀期癥狀期艾滋病期艾滋病期HIV感染的自然史 血清轉(zhuǎn)換期血清轉(zhuǎn)換期急性感染癥狀：感染病毒約一月左右出現(xiàn)癥急性感染癥狀：感染病毒約一月左右出現(xiàn)癥狀，如發(fā)熱、疲乏、頭痛、腹瀉、關(guān)節(jié)痛等。狀，如發(fā)熱、疲乏、頭痛、腹瀉、關(guān)節(jié)痛等。3-143-14天后自然消失天后自然消失窗口期窗口期 人體在感染了人體在感染了HIVHIV后，通常后，通常1-31-3個月發(fā)生個月發(fā)生HIVHIV抗體抗體轉(zhuǎn)陽轉(zhuǎn)陽 從感染從感染HIVHIV到產(chǎn)生抗體稱為到產(chǎn)生抗體稱為“窗口期窗口期” 一般認為一般認為“窗口期窗口期”為為1-31-3個月，有些可達個月，有些可達6 6個月個月HIV感染的自然史 無癥狀

6、感染期無癥狀感染期此期病人無明顯癥狀，從表面上看與正常人此期病人無明顯癥狀，從表面上看與正常人無異，但具有傳染性無異，但具有傳染性部分病人可出現(xiàn)持續(xù)性全身性淋巴腺病部分病人可出現(xiàn)持續(xù)性全身性淋巴腺病(PGL)(PGL)此期可達此期可達2 21515年以上，平均在年以上，平均在7 71010年間年間HIV感染的自然史艾滋病前期艾滋病前期 出現(xiàn)癥狀，如鵝口瘡，口腔毛狀白斑，出現(xiàn)癥狀，如鵝口瘡，口腔毛狀白斑，全身性癥狀等全身性癥狀等HIV感染的自然史艾滋病期艾滋病期 免疫系統(tǒng)被嚴重破壞，出現(xiàn)各種免疫系統(tǒng)被嚴重破壞，出現(xiàn)各種 機會性感染和其他艾滋病指征性疾病機會性感染和其他艾滋病指征性疾病 HIV感染

7、的自然病史Source: Fauci， A.， Pantaleo， D.， Stanley S.， Weismann， D. Annals of Internal 藥物藥物 124: 6754-3， 1996周周年年CD4+T淋巴細胞數(shù)淋巴細胞數(shù)(/mmm3)HIV/RNA拷貝數(shù)拷貝數(shù)/ml血漿血漿1071061051041031020 3 6 9 121 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111200110010009008007006005004003002001000原發(fā)感染原發(fā)感染急性急性HIV綜合征綜合征病毒播散病毒播散淋巴器官種植淋巴器官種植臨床潛伏期臨床潛伏期自身癥狀自身癥狀

8、機會性感染機會性感染死亡死亡 并發(fā)癥與CD4細胞數(shù)的關(guān)系（Arch Intern Med,1995,155） CD4細胞數(shù) 感染性并發(fā)癥 非感染性并發(fā)癥 500/mm3 急性逆轉(zhuǎn)錄病毒綜合征 持續(xù)性全身淋病腺病 念珠菌性陰道炎 吉蘭-巴雷綜合征 肌病 無菌性腦膜炎 200500/mm3 肺炎球菌和其它細菌性肺炎 子宮頸上皮肉瘤 宮頸癌 肺結(jié)核 帶狀皰疹 鵝口瘡 特異性B 細胞淋巴瘤 隱孢子蟲病 貧血 多發(fā)性單神經(jīng)炎 卡波濟肉瘤 口腔毛壯白斑病 特發(fā)性血小板減少性紫癜 何奇金淋巴瘤 淋巴細胞間質(zhì)肺炎 200/mm3 卡氏肺孢子蟲肺炎 消瘦 周圍神經(jīng)紊亂 HIV相關(guān)癡呆 組織孢漿菌病 球孢子菌病

9、心肌病 空泡性脊髓炎 粟粒性/肺外結(jié)核 進行性多發(fā)性神經(jīng)根病 多發(fā)性多灶性腦白質(zhì)病 何奇金淋巴瘤 100/mm3 彌漫性單純皰疹 弓形體病 隱球菌病 慢性陰孢子充病 微孢子充病 念珠菌食道炎 50/mm3 彌漫性巨細胞病毒感染 中樞神經(jīng)淋巴瘤 鳥分枝桿菌綜合征世界衛(wèi)生組織成年人HIV臨床分期臨床臨床1期期 無癥狀期無癥狀期 1,無癥狀,2,持續(xù)性、全身性的淋巴結(jié)病臨床臨床2期期 輕度病情輕度病情,1,體重減輕5102,唇周潰爛或皸裂（口角炎）3,瘙癢性皮疹（脂溢性皮炎或癢疹）4,帶狀皰疹5,反復(fù)發(fā)生的上呼吸道感染，（鼻竇炎，扁桃體炎，咽炎，舌炎，耳炎）6,復(fù)發(fā)性口腔潰瘍7，灰指甲WHO臨床臨床

10、3期期 中度病情中度病情1,體重下降102, 慢性腹瀉一個月以上，3，頑固性發(fā)熱一個月以上，4，頑固的口腔念珠菌感染，毛狀粘膜白斑病5, 肺結(jié)核6, 嚴重細菌性感染（肺炎、胸膜炎，盆腔炎，膿腫，細菌性敗血癥，肌炎）7，急性壞死潰瘍性胃炎，腹腔炎，腹膜炎8，無原因的貧血（低于8 g/dl l）中性粒細胞減少（below 0.5 x 109/l） ，血小板減少 (below), neutropenia () and/or chronic (below 50 x 109/l)WHO臨床臨床4期期 重度病情重度病情 艾滋病期艾滋病期1，HIV消耗性綜合征2，卡氏肺囊蟲肺炎3，復(fù)發(fā)的嚴重細菌性肺炎、4，

11、慢性單純皰疹感染、5，念珠菌性食道炎（或者氣管、支氣管、肺真菌感染）6，肺外結(jié)核、7，卡波濟肉瘤、8，巨細胞病毒感染（視網(wǎng)膜炎或除了肝脾淋巴結(jié)之外的其他器官感染）、9，腦弓形體病、HIV腦病、10，肺外隱球菌感染（包括胸膜炎）,11，彌漫的非結(jié)核分支桿菌感染（MAC）、12，進行性多灶性腦白質(zhì)病（PML）、13，彌漫性真菌感染、14，復(fù)發(fā)性的敗血癥（包括非傷寒沙門氏菌）、15，淋巴瘤（腦淋巴瘤或B細胞非何杰金氏淋巴瘤）、16，侵襲性宮頸癌、17，HIV相關(guān)性腎病或HIV相關(guān)性心肌病。艾滋病抗病毒治療（艾滋病抗病毒治療（Antiretroviral therapy ART） 艾滋病抗病毒治療（A

12、ntiretroviral therapy ART） 又稱高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（Highly Active Antiretroviral Therapy HAART），是艾滋病研究中最突出的進展。使艾滋病的管理由姑息治療和臨終關(guān)懷轉(zhuǎn)變?yōu)榉e極的抗病毒治療。ART后發(fā)病、死亡率下降后發(fā)病、死亡率下降死亡率死亡率發(fā)病率發(fā)病率012345671996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003每年每每年每 100 人發(fā)病人數(shù)人發(fā)病人數(shù)051015201996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003每年每每年每 100 人死亡人數(shù)人死亡人數(shù)4月月1

13、1 月月CD4+ T 細胞細胞血漿病毒量血漿病毒量檢測下限檢測下限是否能持久是否能持久 ?抗病毒治療的目標 減少HIV相關(guān)的發(fā)病率和死亡率 改善生活質(zhì)量 重建或者維持免疫功能 抑制病毒載量小于50copies/ml 預(yù)防母嬰傳播 減少免疫重建綜合癥 較少非艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率 獲得正常的期望壽命 減少HIV的傳播抗病毒治療藥物研發(fā)思路核苷類似物核苷類似物NRTIsTenofovir (TDF) 替諾福韋替諾福韋Abacavir (ABC) 阿巴卡韋阿巴卡韋Didanosine (ddI)去羥肌苷去羥肌苷Emtricitabine (FTC)恩曲他濱恩曲他濱Lamivudine (3T

14、C) 拉米夫定拉米夫定Stavudine (d4T) 司他夫定司他夫定Zidovudine (ZDV) 齊多夫定齊多夫定Zalcitabine (ddC) 扎西他濱扎西他濱 withdrawn 2005 （已淘汰）（已淘汰） 3TC/ABC 3TC/ABC/ZDV 3TC/ZDV FTC/TDFTDF/FTC/EFVD4T/3TC/NVP非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑名稱名稱 劑量劑量 常見的副作用常見的副作用地拉韋定（地拉韋定（DLVDLV） 服藥片數(shù)多，且每天三次服藥，皮疹發(fā)生率高，很少使服藥片數(shù)多，且每天三次服藥，皮疹發(fā)生率高，很少使用用奈韋拉平奈韋拉平NNRTI 2OOm

15、g/NNRTI 2OOmg/日日連服兩周連服兩周 皮疹一般為自限性，發(fā)生于皮疹一般為自限性，發(fā)生于(Nevirapine) (Nevirapine) 然后然后400mg/400mg/日日 40%40%的病人的病人,(10%,(10%為為/* *) )施多寧（依非韋倫）施多寧（依非韋倫）600mg,600mg,每日一次每日一次 頭暈、失眠，多夢等頭暈、失眠，多夢等 EtravirineEtravirine 400mg 400mg，每日二次，每日二次 皮疹，頭暈等，但程度較輕，皮疹，頭暈等，但程度較輕， （TMC 125TMC 125） 耐受性較好耐受性較好 NNRTIs單獨使用與長期毒性無明顯關(guān)

16、系，相反單獨使用與長期毒性無明顯關(guān)系，相反Pis和和NRTIs合用合用與脂質(zhì)營養(yǎng)不良（與脂質(zhì)營養(yǎng)不良（lipodystrophy）有關(guān)）有關(guān)EtravirineEtravirine耐藥屏障高于其他的耐藥屏障高于其他的NNRTIsNNRTIs類藥物，可用于對前兩者類藥物，可用于對前兩者耐藥的患者。耐藥的患者。 蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑 (PIs) first land 商品名商品名通用名通用名生產(chǎn)廠家生產(chǎn)廠家日期日期Agenerase安潑那韋安潑那韋amprenavir, APVGlaxoSmithKline99Aptivus 5替拉那韋替拉那韋tipranavir, TPVBoehringer

17、 Ingelheim05Crixivan 2茚地那韋茚地那韋indinavir, IDV,Merck96Fortovase沙奎那韋沙奎那韋saquinavir (no longer marketed)Hoffmann-La Roche97Invirase 4沙奎那韋沙奎那韋saquinavir mesylate, SQVHoffmann-La Roche95Kaletra 6克力芝克力芝lopinavir and ritonavir, LPV/RTVAbbott Laboratories00Lexiva 1福沙那韋福沙那韋Fosamprenavir Calcium, FPVGlaxoSmith

18、Kline03Norvir 3利托那韋利托那韋ritonavir, RTVAbbott Laboratories96Prezista 9地瑞那韋地瑞那韋darunavirTibotec, Inc.06Reyataz 7阿扎那韋阿扎那韋atazanavir sulfate, ATVBristol-Myers Squibb03Viracept 8那非那韋那非那韋nelfinavir mesylate, NFVAgouron Pharmaceuticals97進入抑制劑進入抑制劑（Entry-Ins） 類別類別藥品名藥品名商品名商品名日期日期附著抑制劑概念性階段，無上市藥物輔助受體拮抗劑（CCR5拮

19、抗劑）馬拉韋羅馬拉韋羅maraviroc，MVCSelzentry07融合抑制劑 恩夫韋肽恩夫韋肽enfuvirtide，T-20Fuzeon03整合酶抑制劑（INIs） 商品名商品名通用名通用名廠家廠家日期日期Isentress（艾生特）拉替拉韋拉替拉韋raltegravir默沙東默沙東07GS 9193埃替拉韋埃替拉韋elvitegravirGilerd未上市未上市成熟抑制劑 在HIV復(fù)制周期的晚期抑制HIV復(fù)制，例如：抑制新病毒顆粒出芽。 Bevirimat（PA-457）、UK-201844，還在臨床研究中，未上市。免疫療法 療效不確切，臨床未顯示益處，僅可嘗試作為輔助手段使用。ARV

20、治療原理治療原理抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的治療（ART）方案變遷1，單一藥物治療。 美國于1987年應(yīng)用AZT進行單種藥物進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART），治療初期有療，幾乎100%的患者在治療12周后出現(xiàn)病毒的反跳。2，二種核苷類藥物聯(lián)合治療。1995年提出了2種核苷類藥物聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單核苷類藥物的療效。3，1996年 HAART。組合方案分為2種：NRTIs + PIs AZT=3TC+IND 最早HAART治療組合。目前已不用單一的PI治療，建議用2種PI，其中的一種作為激動劑。最常見的Krletra（Lopinavir +Ritonavir）。在服用的過程中不再受食物的限制. NRTIs +

21、1NNRTI。 d4T +3TC+EFV 服藥次數(shù)和服藥量優(yōu)于上一組合方案， 療效相仿. 4，單劑量組合fixed-dose combinations Atripla TDF,FTC,EFV 歐美，臺灣，香港一線藥方向：有效，安全，方便方向：有效，安全，方便不同時期抗病毒策略病毒學療不同時期抗病毒策略病毒學療效效時間時間19871991: 單核苷單核苷19911995: 雙核苷雙核苷1996至今至今 HAARTHIV RNA Log變化變化 HAART + 良好依從性良好依從性標準抗病毒治療方案標準抗病毒治療方案2NRTI第三種藥第三種藥2NRTI第三種藥第三種藥第四種藥第四種藥骨骨干干藥藥N

22、RTI抗病毒藥物配伍抗病毒藥物配伍2 NRTI 1 NNRTI 2 NRTI 1 PI2 NRTI1 RTL骨干藥骨干藥第三種藥第三種藥骨干藥骨干藥2NRTI第三種藥第三種藥第四種藥第四種藥特殊情況也可使用特殊情況也可使用四聯(lián)四聯(lián)五聯(lián)治療五聯(lián)治療骨干藥骨干藥 3TC(FTC)+AZT(D4T) 3TC(FTC)+ddi(ABC,TDF)2 NRTI我國免費治療時機我國免費治療時機2011年年臨床標準臨床標準實驗室標準實驗室標準處理意見處理意見急性感染期急性感染期任何任何CD4+T淋巴細胞水平淋巴細胞水平可以考慮治療可以考慮治療*WHO分期分期、期期任何任何CD4+T淋巴細胞水平淋巴細胞水平治療治療WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴細胞淋巴細胞 350/mm3治療治療WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴細胞計數(shù)在淋巴細胞計數(shù)在350-500/mm3之間之間當患者符合以下任何一種情況時：當患者符合以下任何一種情況時： 1、高病毒載量（、高病毒載量（10