1、中國慢性淋巴細(xì)胞白血病診治指南中國慢性淋巴細(xì)胞白血病診治指南 近年，慢性淋巴細(xì)胞白血?。ń?，慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的基礎(chǔ)研）的基礎(chǔ)研究、新的預(yù)后標(biāo)志、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了究、新的預(yù)后標(biāo)志、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大進(jìn)展，為提高我國臨床醫(yī)生對巨大進(jìn)展，為提高我國臨床醫(yī)生對CLL診斷、鑒別診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會和診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會和中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會制定了此指南。中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會制定了此指南。中華血液學(xué)雜志,2011,32(7):507簡介簡介定義定義l 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SL

2、L）是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。l 所謂的T-CLL現(xiàn)歸為T幼稚淋巴細(xì)胞白血病（T-PLL）。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) l 中位發(fā)病年齡在65歲左右，起病緩慢隱襲，可有疲乏無力、體力下降、盜汗、食欲減退和虛弱等表現(xiàn)，疾病晚期可出現(xiàn)體重減輕、反復(fù)感染、出血和嚴(yán)重的貧血癥狀。l 80%以上患者有淋巴結(jié)腫大，50%的患者有輕到中度的脾臟腫大，部分患者疾病晚期可有肝臟腫大。胸骨壓痛罕見。部分患者可出現(xiàn)皮損。l CLL易并發(fā)自身免疫性疾病，20%的患者直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，其中近半數(shù)有自身免疫性溶血性貧血（AIHA）表現(xiàn)。l 少數(shù)合并免疫性血小板減少癥

3、（ITP）、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）。l 10%15%患者轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤/白血病，最常見轉(zhuǎn)化為大細(xì)胞淋巴瘤，稱為Richter綜合征。診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) l 外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)數(shù) 5 109/L，且且 3個(gè)月個(gè)月。B細(xì)胞5109/L，存在CLL細(xì)胞骨髓浸潤所致血細(xì)胞減少，也可診斷CLL；l 血涂片中的白血病細(xì)胞特征性的表現(xiàn)為小的、成熟淋巴細(xì)胞，胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集。涂抹細(xì)胞也是CLL的特征。外周血淋巴細(xì)胞中幼稚淋巴細(xì)胞55%；l 典型的免疫表型：CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白（sIg）

4、、CD20、CD22及CD79b弱表達(dá)（dim）。白血病細(xì)胞限制性表達(dá)或輕鏈。備注：B淋巴細(xì)胞5109/L，存在CLL細(xì)胞骨髓浸潤所致血細(xì)胞減少，診斷CLL；免疫表型不典型CLL：sIgbright,CD20bright,CD23-/dim FMC7+、,IHC檢測CCND1或FISH檢測t(11;14)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)l SLL：與CLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)。具有CLL的組織形態(tài)與免疫表型特征。診斷標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)和/或脾、肝腫大；無骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少；外周血B細(xì)胞5109/L。l 單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）：MBL是指健康個(gè)體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞。診斷標(biāo)準(zhǔn)：B細(xì)胞克

5、隆性異常；B淋巴細(xì)胞5109/L；無肝脾淋巴結(jié)腫大（所有淋巴結(jié)1.5 cm）；無貧血及血小板減少；無LPD的其他臨床癥狀。根據(jù)免疫表型將分為二類：即根據(jù)免疫表型將分為二類：即CD5+MBL（CLL樣表型）或CD5-MBL（非CLL樣）。CLL積分系統(tǒng)積分系統(tǒng)MarkerScore points10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非CLL B-LPD：0-2分CLL典型免疫表型：典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,C

6、D20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378分期：分期：Rai和和Binet分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)RaiRai分期分期Binet分期分期危險(xiǎn)分組危險(xiǎn)分組生存期生存期( (年年) )0期. 僅有外周血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多 A期. 100g/L，PLT100109/L低危14-17期.淋巴細(xì)胞增多伴淋巴結(jié)腫大B期. 3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)腫大, Hb100g/L，PLT100109/L中危5-7期.淋巴細(xì)胞增多伴肝和/

7、或脾腫大期.淋巴細(xì)胞增多伴Hb110 g/LC期. Hb100 g/L, 和/或PLT100109/L, 不管淋巴結(jié)區(qū)域累及多少高危2-3期.淋巴細(xì)胞增多伴PLT15109/L（持續(xù)4周）和骨髓淋巴細(xì)胞40% 淋巴結(jié)區(qū)包括： 頭部和頸部，包括咽淋巴環(huán)；腋窩；腹股溝；可觸及的脾臟；可觸及的肝臟。 體檢！預(yù)后評估預(yù)后評估 預(yù)后良好預(yù)后良好 預(yù)后不良預(yù)后不良DNA測序：IGHV 2%突變 2%突變流式細(xì)胞術(shù) CD38 ZAP70 30% 30% 20% 20%預(yù)后不良預(yù)后不良預(yù)后中等預(yù)后中等預(yù)后良好預(yù)后良好del(11q)del(17p)正常+12單純del(13q)間期細(xì)胞遺傳學(xué)間期細(xì)胞遺傳學(xué)（F

8、ISH）IGHV基因突變及其流式替代標(biāo)志基因突變及其流式替代標(biāo)志VH3-21基因使用基因使用陽性標(biāo)準(zhǔn)？；治療前、換方案前重復(fù)陽性標(biāo)準(zhǔn)？；治療前、換方案前重復(fù)FISH檢查檢查鑒別診斷鑒別診斷B幼稚淋細(xì)胞白血?。ㄓ字闪芗?xì)胞白血?。≒LL）毛細(xì)胞白血?。?xì)胞白血?。℉CL）套細(xì)胞淋巴瘤（套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）脾邊緣區(qū)淋巴瘤（脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）濾泡淋巴瘤（濾泡淋巴瘤（FL）小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）：淋巴結(jié)：淋巴結(jié)/ /脾腫大、無骨脾腫大、無骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少及外周血髓浸潤所致的血細(xì)胞減少及外周血B細(xì)胞細(xì)胞 5 109/L。鑒別診斷鑒別診斷 形態(tài)學(xué)特征CLLB-PLL

9、HCLMCLSMZLFL 細(xì)胞大小小中中/大中小很小染色質(zhì)成塊致密疏松/棉絮狀斑點(diǎn)狀致密致密核仁無/小顯著無無/小無無核形規(guī)則規(guī)則腎形切跡規(guī)則核裂細(xì)胞質(zhì)甚少中豐富/絨毛中少甚少鑒別診斷鑒別診斷免疫表型免疫表型CLLB-PLLHCLMCL SMZLFL積分35020120201CD5+-/+陰性+-CD23+-/+陰性-/+-/+-/+sIg弱表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá) 強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)FMC7-/+CD79b弱表達(dá)強(qiáng)表達(dá)中等表達(dá)強(qiáng)表達(dá) 強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)CCND1陰性陰性弱表達(dá)陽性陰性陰性鑒別診斷鑒別診斷 FISHCLLB-PLLHCLMCL SMZLFLdel(13q)40%50%存在無存在存在無del(

10、11q)20%存在無存在存在無+1215%罕見罕見/無罕見無罕見del(17p)10%50%無存在罕見無/罕見t(11;14)無存在無無t(14;18)無無無存在del(7q)/+3無無存在無治療指征治療指征 不符合下述任何一項(xiàng)即開始治療。不符合下述任何一項(xiàng)即開始治療。符合治療指征的患者，每26個(gè)月隨訪：隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、臨床癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大等。1進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和/或血小板進(jìn)行性減少。2巨脾（如左肋緣下6cm）或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。3巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長直徑10cm）或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。4進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)增多50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間

11、（LDT）6個(gè)月。當(dāng)初始淋巴細(xì)胞30109/L，不能單憑 LDT作為治療指征。治療指征治療指征5淋巴細(xì)胞數(shù)200109/L，或存在白細(xì)胞淤滯癥狀。6自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和/或血小板減少（ITP）對皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。7至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：在以前6月內(nèi)無明顯原因的體重下降10%。嚴(yán)重疲乏如ECOG體能狀態(tài)2；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)。無感染證據(jù)，發(fā)熱38.0，2周。無感染證據(jù)，夜間盜汗1個(gè)月。8患者意愿。9臨床試驗(yàn)。治療前檢查評估：必需治療前檢查評估：必需 治療前必需進(jìn)行全面評估的參數(shù)，初診CLL患者必須進(jìn)行以下檢查項(xiàng)目：病史；體格檢查：特別是淋巴結(jié)包括咽淋巴環(huán)和肝脾

12、的大??；體能狀態(tài)：ECOG及疾病累積評分表（CIRS）評分；B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕；血常規(guī)檢測，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白等；血清生化檢測，包括肝腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶、2-微球蛋白等； 骨髓活檢涂片：治療前、療效評估及鑒別血細(xì)胞減少原因；HBV檢測；如擬采用蒽環(huán)類或蒽醌類藥物治療，超聲心動(dòng)圖檢查；育齡女性妊娠試驗(yàn)。特殊情況下檢測：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)和直接抗人球蛋白試驗(yàn)；治療前胸部/腹部/骨盆CT；生育和精子庫相關(guān)問題的討論等。（下頁具體）治療前檢查評估治療前檢查評估- -特殊情況需要特殊情況需要 免疫球蛋白定量檢測：反復(fù)感染時(shí)，指導(dǎo)IVIG。網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)和直接

13、抗人球蛋白試驗(yàn)：貧血時(shí)，AIHA?治療前胸部/腹部/骨盆CT，特別是外周存在淋巴結(jié)腫大和癥狀并且提示可能存在巨塊型淋巴結(jié)。2-微球蛋白。治療前單側(cè)的骨髓活檢（涂片）。生育和精子庫相關(guān)問題的討論等。對于懷疑存在Richter轉(zhuǎn)化的患者可以行PET/CT以指導(dǎo)淋巴結(jié)活檢的部位。體能狀態(tài)評分及疾病累積評分體能狀態(tài)評分及疾病累積評分 改良疾病累積評分表（改良疾病累積評分表（M-CIRSM-CIRS量表）量表）累及系統(tǒng)累及系統(tǒng) 評分（評分（0 04 4）心臟 _高血壓 _血管及血液系統(tǒng) _呼吸系統(tǒng) _ 眼耳鼻喉咽 _ 上消化道 _下消化道 _肝臟 _腎臟 _泌尿系統(tǒng) _肌肉骨骼系統(tǒng) _ 神經(jīng)系統(tǒng) _內(nèi)分

14、泌代謝 _精神心理 _總分總分 _體能狀態(tài)體能狀態(tài)ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組美國東部腫瘤協(xié)作組) )評分：評分： 0 正常生活正常生活 1 有癥狀，但不需臥床，生活可以自理有癥狀，但不需臥床，生活可以自理 2 50%以上時(shí)間不需臥床，偶需照顧以上時(shí)間不需臥床，偶需照顧 3 50%以上時(shí)間需臥床，需特殊照顧以上時(shí)間需臥床，需特殊照顧 4 臥床不起臥床不起注：合并癥的評價(jià)MCIRS量表包括14個(gè)方面，每個(gè)系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度均分為5級：0： I級 沒有損害1： II級 輕微損害，但不干擾正常活動(dòng)，無需治療，預(yù)后良好2：III級 中度損害，干擾正?；顒?dòng)，需要治療，預(yù)后良好3： IV級 重度損害，可能

15、致殘，立即需要治療，預(yù)后較差4： V級 致命性損害，需要緊急治療，預(yù)后嚴(yán)重。若同一系統(tǒng)同時(shí)出現(xiàn)一個(gè)以上疾病時(shí)，只需記錄最嚴(yán)重的疾病。Salvi F, et al. J Am Geriatr Soc,2008,56:1926 初治患者一線治療選擇初治患者一線治療選擇 l 需要根據(jù)FISH結(jié)果、年齡及身體適應(yīng)性分層治療： 無del(17p)或del(11q) 伴del(17p) 伴del(11q) 細(xì)胞遺傳學(xué)不明（未做FISH）：治療同無del(17p)或del(11q) 無無del(17p)或或del(11q)患者的治療推薦患者的治療推薦l 存在嚴(yán)重伴隨疾病的虛弱患者（不能耐受氟達(dá)拉濱類似物）苯

16、丁酸氮芥潑尼松環(huán)磷酰胺潑尼松單用利妥昔單抗皮質(zhì)類固醇沖擊療法無無del(17p)或或del(11q)患者的治療推薦患者的治療推薦 70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病 70歲的歲的患者患者l 苯丁酸氮芥潑尼松利妥昔單抗l 環(huán)磷酰胺潑尼松利妥昔單抗l 利妥昔單抗l 氟達(dá)拉濱利妥昔單抗l 氟達(dá)拉濱 70歲歲70歲但無嚴(yán)重伴隨疾歲但無嚴(yán)重伴隨疾病的患者：化學(xué)免疫治療病的患者：化學(xué)免疫治療l 氟達(dá)拉濱環(huán)磷酰胺利妥昔單抗l 氟達(dá)拉濱利妥昔單抗l 氟達(dá)拉濱環(huán)磷酰胺l 氟達(dá)拉濱 l 苯丁酸氮芥潑尼松利妥昔單抗l 環(huán)磷酰胺潑尼松利妥昔單抗 伴伴del(17p)患者的治療推薦患者的治療推薦l 氟達(dá)拉濱+

17、環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗l 氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗l 大劑量甲潑尼龍利妥昔單抗l 氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺l 氟達(dá)拉濱 l 苯丁酸氮芥潑尼松利妥昔單抗l 環(huán)磷酰胺潑尼松利妥昔單抗無有效方案，推薦首選臨床試驗(yàn)。無有效方案，推薦首選臨床試驗(yàn)。伴伴del(11q)患者的治療推薦患者的治療推薦70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病的歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病的70歲患者歲患者苯丁酸氮芥潑尼松利妥昔單抗環(huán)磷酰胺潑尼松利妥昔單抗減低劑量的氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗利妥昔單抗氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗氟達(dá)拉濱 伴伴del(11q)患者的治療推薦患者的治療推薦2年：重復(fù)一線治療方案。l 持續(xù)緩解2年且年齡70歲化學(xué)免疫治療： 減低劑量的氟達(dá)拉

18、濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗 大劑量甲潑尼龍利妥昔單抗 苯丁酸氮芥潑尼松 環(huán)磷酰胺潑尼松 劑量密集利妥昔單抗 新鮮冰凍血漿利妥昔單抗無無del(17p)或或del(11q)患者的治療推薦患者的治療推薦l 持續(xù)緩解1.5 cm無無4109/L增生正常,L100109/L110 g/L1.5109/L功能功能100109/L或較基線升高50%110 g/L或較基線升高50%1.5109/L或較基線升高50%較基線降低50% (繼發(fā)于CLL)較基線降低20 g/L (繼發(fā)于CLL) Hallek M, et al. Blood,2008,111:5446療效標(biāo)準(zhǔn)療效標(biāo)準(zhǔn)-2l CR：符合所有標(biāo)準(zhǔn)，無疾病相關(guān)全身癥狀；l CRi：符合CR，但骨髓恢復(fù)不完全；l PR：2個(gè)A組+ 1個(gè)B組標(biāo)準(zhǔn)；l SD：無PD+未達(dá)到PR；l PD： 1個(gè)A組或 1個(gè)B組標(biāo)準(zhǔn)。l 復(fù)發(fā)：患者達(dá)到C