1、-block 在高血壓治療中的定位烏魯木齊市中醫(yī)院趙曉華2015.8.2912021/7/20 星期二抗高血壓一線藥物2013ESH/ESC JNC-8 噻嗪類利尿劑 CCBACEI 和ARB-block噻嗪類利尿劑 CCBACEI 和ARB-block22021/7/20 星期二-block的爭(zhēng)論點(diǎn)Cochrane 的meta分析：在總死亡率和心血管事件方面可能劣于其他種類藥物（但不是所有藥物），尤其是卒中方面。Law的meta分析：在預(yù)防冠脈預(yù)后轉(zhuǎn)歸方面作用等同其他藥物。對(duì)新近心肌梗死和心衰患者，預(yù)防心血管事件極為有效。32021/7/20 星期二-block的應(yīng)用顧慮預(yù)防卒中效果略差副作

2、用較多（哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯）逆轉(zhuǎn)或延遲器官損害方面差于RAS或CCB （左室肥大、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚、主動(dòng)脈僵硬和小動(dòng)脈重塑）增加體重影響糖脂代謝42021/7/20 星期二 2006年英國(guó)指南明確提出阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選降壓治療藥物。 該指南推薦：在高血壓患者的初始藥物治療中，對(duì)于55歲以上患者，首選鈣通道阻斷劑（CCB）或噻嗪類利尿劑治療；而對(duì)于55歲以下患者，首選ACE抑制劑（ACEI）；如果單藥治療不滿意，第二步應(yīng)采用CCB+ACEI或利尿劑+ACEI治療；第三步將ACEI、CCB和利尿劑三種藥物聯(lián)合使用；如果三藥聯(lián)合治療仍然不能控制，考慮采用第四步治療，具體措施包括增加利尿

3、劑劑量、換用其它利尿劑、阻滯劑或阻滯劑。52021/7/20 星期二二、關(guān)于阻滯劑用于治療高血壓的質(zhì)疑然而，英國(guó)指南也同時(shí)指出，對(duì)于年輕高血壓、存在ACEI/ARB應(yīng)用的禁忌證、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性明顯升高或懷孕的患者，應(yīng)考慮使用阻滯劑。指南還指出，由于既往阻滯劑的絕大部分研究數(shù)據(jù)均來(lái)源于阿替洛爾，而其它阻滯劑治療高血壓的研究資料很少，所以將從阿替洛爾得到的結(jié)論推廣至所有的阻滯劑，還存在著不確定性，因此，需要設(shè)計(jì)良好的應(yīng)用其他阻滯劑治療高血壓的臨床研究來(lái)更新目前的指南。62021/7/20 星期二-block在高血壓治療中的定位 交感神經(jīng)過(guò)度激活與高血壓 受體阻滯劑是高血壓治療一線用藥 受體阻滯劑

4、在高血壓患者中的優(yōu)選應(yīng)用 受體阻滯劑在高血壓治療的定位72021/7/20 星期二腎上腺髓質(zhì)-腎上腺素交感神經(jīng)末梢-去甲腎上腺素aa1a2bb1b3b2兒茶酚胺：腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺交感神經(jīng)介質(zhì)及相應(yīng)受體82021/7/20 星期二腎上腺素能受體 1:心臟-產(chǎn)生變力性和變時(shí)性作用2:支氣管.內(nèi)臟血管床.子宮.胰島細(xì)胞 周圍血管壁 1:突觸后和血管壁1,產(chǎn)生血管收縮2 :突觸前2受體 92021/7/20 星期二腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng)器官主要受體生理學(xué)效應(yīng)心肌1 2刺激收縮，加快心率支氣管平滑肌2支氣管擴(kuò)張血管平滑肌1血管收縮2血管收縮2血管擴(kuò)張1血管擴(kuò)張（冠狀動(dòng)脈）生殖泌尿道

5、平滑肌1平滑肌收縮2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪組織2抑制脂肪分解2 1刺激脂肪分解102021/7/20 星期二腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng)器官主要受體生理學(xué)效應(yīng)骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原生成胰 2抑制胰島素釋放2刺激胰島素釋放腎1腎素釋放眼2增加眼內(nèi)壓交感神經(jīng)末稍2抑制去甲腎上腺素釋放1 2刺激去甲腎上腺素釋放112021/7/20 星期二-阻滯劑：心血管領(lǐng)域重要的治療藥物 -受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是20世紀(jì) 藥物治療學(xué)上重大進(jìn)展 諾貝爾評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)在授予James Black 爵 士1988年生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)時(shí)評(píng)論：“自從 200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來(lái)，-受體阻滯劑 是藥物防治

6、心臟疾病的最偉大的突破”122021/7/20 星期二(Partial Agonist activity) - 受體阻滯劑作用模式圖-受體接受刺激-受體被阻斷內(nèi)在擬交感作用兒茶酚胺b受體阻滯劑132021/7/20 星期二-受體阻滯劑的分類 主要分三大類 - 高度心臟選擇性的1 - 受體阻滯劑 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心臟選擇性的 - 受體阻滯劑 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受體阻滯作用的 - 受體阻滯劑 (carvedilol labetalol)142021/7/20 星期二-受體阻滯劑的藥理學(xué)差異 三種主要差異

7、 - 心臟選擇性（1） - 脂溶性 - 內(nèi)在擬交感活性（ISA） 這些差異可表達(dá)為死亡率的高低 - 親脂性 / 心臟選擇性 / 無(wú)ISA 152021/7/20 星期二1-阻滯劑的作用機(jī)制降低交感神經(jīng)張力抑制異常、過(guò)度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高降低心率（55 to 60 beats/minute)降低心肌收縮力降低血壓減少心肌耗氧，緩解心肌缺血，縮小梗死面積抑制RAS活性減少心律失常（包括復(fù)雜室性心律失常）提高心室顫動(dòng)閾值162021/7/20 星期二心理社會(huì)應(yīng)激事件防御反應(yīng)-猝死Wikstrand & Kendall. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120.

8、blad et al. JACC 1991;17:165A1. 導(dǎo)致迷走抑制 (中樞神經(jīng)系統(tǒng))2. 增加交感張力 (心臟)b1b1 增加心血管疾病和猝死發(fā)生的危險(xiǎn)性 降低心臟電穩(wěn)定性 心率 收縮力 收縮壓 缺血發(fā)生172021/7/20 星期二心理社會(huì)應(yīng)激 交感神經(jīng)激活心理社會(huì)應(yīng)激血壓心率血流改變 內(nèi)皮細(xì)胞損傷血小板活化，生長(zhǎng)因子釋放血管壁通透性增加膽固醇積聚增加內(nèi)皮細(xì)胞損傷血小板活化(PDGF)脂質(zhì)運(yùn)輸平滑肌細(xì)胞和纖維組織增生膽固醇堆積泡沫細(xì)胞形成動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)展加快動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展 182021/7/20 星期二SNA增強(qiáng)是高血壓的始動(dòng)、維持因素AVP 血管收縮 心率加快負(fù)荷增強(qiáng)阻力增加

9、水鈉渚留 ET腎素分泌ATIISNASNASNA192021/7/20 星期二高血壓交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)去甲腎上腺素腎上腺素血管緊張素 II竇房結(jié)、心肌收縮12受體血管收縮1受體、血管緊張素受體球旁細(xì)胞1受體血管擴(kuò)張2受體 心搏輸出量末梢血管阻力交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素血管緊張素系統(tǒng)是調(diào)節(jié)血壓的重要因素 202021/7/20 星期二Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1994;3(6):627-8.血壓= 心排血量 x 周圍血管阻力外源性鈉攝入高血壓 = 心排血量增加 和/或 周圍血管阻力增加 前負(fù)荷 體液容量腎臟：鈉潴留遺傳因素 心肌收縮力

10、 心率血管收縮腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)過(guò)度激活與高血壓的形成關(guān)系密切交感神經(jīng)系統(tǒng)212021/7/20 星期二交感神經(jīng)激活促腎素釋放 激活RAAS促抗利尿激素分泌導(dǎo)致水鈉潴留外周血管阻力增加心排血量增加高血壓1. 腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識(shí).中華心血管病雜志.2009;37(3):195-209.2. 吳學(xué)思. 心率在心血管疾病中的意義.中華內(nèi)科雜志.2006;45(7):601-602.222021/7/20 星期二交感神經(jīng)活動(dòng)心率/心輸出量心臟做功左心室肥厚心律失常發(fā)生胰島素抵抗血脂異常血小板活化 紅細(xì)胞壓積血管肥厚內(nèi)皮功能障礙血管重構(gòu)動(dòng)脈粥樣硬化

11、形成Na潴留腎血管收縮RAAS激活朱大年.生理學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2001交感神經(jīng)過(guò)度激活對(duì)各系統(tǒng)的影響 232021/7/20 星期二交感神經(jīng)的激活是高血壓持續(xù)和發(fā)展的獨(dú)立因素1.張江蓉,等. 交感神經(jīng)與高血壓關(guān)系的研究現(xiàn)狀.中國(guó)心血管雜志.1999;4(3):181-183.2.吳學(xué)思. 心率在心血管疾病中的意義.中華內(nèi)科雜志.2006;45(7):601-602.交感神經(jīng)激活刺激細(xì)胞和血管平滑肌生長(zhǎng)，加快心血管結(jié)構(gòu)改變?cè)黾有募『难趿考巴庵苎茏枇Ω淖冄簞?dòng)力學(xué)，加速動(dòng)脈粥樣硬化各種靶器官損傷發(fā)生高血壓242021/7/20 星期二主要特征：心率 心率的變化更易觀測(cè)和察覺(jué)，因此被視為評(píng)價(jià)交

12、感神經(jīng)活性的“窗口”. 1. 吳學(xué)思. 中華內(nèi)科雜志.2006;45(7):601-602.2. 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì). 中華高血壓雜志. 2011;19(8):701-43.3. 范曉霞, 等. 心血管病學(xué)進(jìn)展. 2011; 32(2):257-9.4. 崔斌昌, 等. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新. 2009;6(33):46-7.發(fā)汗障礙4瞳孔散大、視物模糊4牙齦增生2腳踝水腫2心率加快1呼吸增快3頭痛、頭暈4交感激活狀態(tài)下的高血壓患者252021/7/20 星期二心率80次/分是高血壓患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素 一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列分析研究，包括了60343例伴或不伴心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者，評(píng)估各種

13、危險(xiǎn)因素與高血壓患者遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性，該研究結(jié)果顯示，心率大于80次/分時(shí)高血壓患者遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素。心率80次/分吸煙體重指數(shù)28kg/m2總膽固醇2.5g/L糖尿病高血壓危險(xiǎn)因素4.Hypertension.2001;37:1256-1261.262021/7/20 星期二-block在高血壓治療中的定位 交感神經(jīng)過(guò)度激活與高血壓 受體阻滯劑在高血壓治療的一線地位 受體阻滯劑在高血壓患者中的優(yōu)選應(yīng)用 受體阻滯劑在高血壓治療的定位272021/7/20 星期二-受體阻滯劑的可能降壓機(jī)制 減慢心率 + 降低心肌收縮力降低心輸出量 中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用減少交感輸出 抑制腎素釋放減少血管緊張素

14、阻滯突觸前膜上-受體減少NA的釋放 重建壓力感受器的敏感性 減少靜脈回流和血漿容量 外周血管阻力的適應(yīng)性降低 改善血管順應(yīng)性 減弱運(yùn)動(dòng)或應(yīng)激時(shí)兒茶酚胺的增壓作用 增加血管組織中前列環(huán)素等舒血管物質(zhì)水平282021/7/20 星期二JNC7：降壓治療的目標(biāo) 降壓治療的最終目標(biāo)是減少CVD和腎臟疾病的病死率和病殘率； 對(duì)于大多數(shù)高血壓病人，特別是50歲以上者，一旦SBP達(dá)標(biāo)，DBP即可達(dá)標(biāo)，因此應(yīng)將降壓主要集中在控制SBP水平。血壓控制在140/90或130/80的目標(biāo)水平，可減少CVD的發(fā)生。292021/7/20 星期二JNC7：降壓藥物的選擇 經(jīng)大規(guī)模臨床研究證實(shí)能減少高血壓并發(fā)癥的降 壓藥

15、物包括： A ACEI，ARBs B -blockers：-受體阻滯劑 C CCBs：鈣拮抗劑 D Diuretics：噻嗪類利尿劑 噻嗪類利尿劑是大多數(shù)高血壓臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)藥 能增加其他藥物的降壓效應(yīng)，應(yīng)作為大多數(shù)高血 壓病人的初始基礎(chǔ)藥物，單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物。302021/7/20 星期二JNC7：降壓藥物的選擇 大多數(shù)高血壓病人需要2種或以上的降壓藥物才可使血壓達(dá)標(biāo)；足夠劑量的單一藥物不能使血壓達(dá)標(biāo)時(shí)應(yīng)當(dāng)加用另一類不同的降壓藥物；如果血壓水平超過(guò)目標(biāo)值20/10mmHg，初始治療就應(yīng)當(dāng)給予2種藥物聯(lián)合使用，或采用固定劑量的復(fù)方制劑；初始即聯(lián)合用藥注意觀察糖尿病和某些老年人體位性低血壓的發(fā)

16、生；只有當(dāng)血壓控制時(shí)才采用小劑量阿司匹林治療，否則增加出血性卒中的發(fā)生。 312021/7/20 星期二 JNC7：強(qiáng)制性適應(yīng)癥的降壓治療 缺血性心臟病 最常見(jiàn)的高血壓靶器官損害形式高血壓并穩(wěn)定型心絞痛： 一線用藥：-受體阻滯劑，不能耐受時(shí)：CCBs高血壓并急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定心絞痛或AMI） 一線用藥：-受體阻滯劑和ACEI，可再加用其他高血壓并心梗后二級(jí)預(yù)防： 一線用藥：ACEI，-受體阻滯劑和安體舒通； 同時(shí)應(yīng)加用 強(qiáng)化調(diào)脂和阿司匹林治療 322021/7/20 星期二JNC7：強(qiáng)制性適應(yīng)癥的降壓治療 心力衰竭無(wú)癥狀性心衰：ACEI和-受體阻滯劑有癥狀性心衰或終末期心臟?。?ACEI，

17、-受體阻滯劑，ARBs和醛固酮拮抗劑，一般需與攀利尿劑合用。 332021/7/20 星期二JNC7：強(qiáng)制性適應(yīng)癥的降壓治療 糖尿病為獲得靶目標(biāo)血壓低于130/80mmHg，通常需要2種或以上降壓藥物聯(lián)合使用。噻嗪類利尿劑， -受體阻滯劑， ACEI，ARBs和CCBs可減少糖尿病的CVD和卒中的發(fā)生。ACEI或ARBs可延緩糖尿病性腎病，減輕白蛋白尿；ARBs可減輕微量白蛋白尿。 342021/7/20 星期二2010年中國(guó)高血壓防治指南推薦受體阻滯劑用于高血壓的初始和維持治療中國(guó)高血壓防治指南2010.中華心血管雜志.2011;29(7):579-616.352021/7/20 星期二20

18、09年ESC/ESH高血壓指南再評(píng)價(jià)重申：受體阻滯劑降壓效果與其他類降壓藥物無(wú)顯著差異Mancia G, et al. Journal of Hypertension.2009, 27:21212158.指南推薦所有高血壓患者需進(jìn)行脈搏觸診以了解心率，并發(fā)現(xiàn)是否存在心律失常，尤其是房顫監(jiān)測(cè)血壓時(shí)應(yīng)同時(shí)監(jiān)測(cè)心率，因?yàn)殪o息心率可獨(dú)立預(yù)測(cè)嚴(yán)重情況下的心血管致死性事件的發(fā)生率，包括高血壓。362021/7/20 星期二2014 CHEP高血壓管理指南 -block一線降壓藥物地位無(wú)合并癥：年齡 90%)，容易透過(guò)血腦屏障，直接進(jìn)入中樞行抑制的作用親水性受體阻滯劑：胃腸道的吸收率低，主要以原形或活性代謝

19、產(chǎn)物從腎臟排泄，藥物甚少透過(guò)血腦屏障 近些年許多大型研究顯示：水溶性受體阻滯劑阿替洛爾在降低主要心血管事件，特別是腦卒中，其效果不如對(duì)照組脂溶性受體阻滯劑如美托洛爾，可以明顯降低心血管死亡率彭應(yīng)心 中華高血壓雜志, 2012, 20(1):14-16432021/7/20 星期二1. J Hypertens 1987;5:561-72; 2. JAMA 1988;259:1976-82.HAPPHY vs. MAPHY 顯示了阿替洛爾 vs. 美托洛爾的差異HAPPHY Study1MAPHY Study2發(fā)表時(shí)間1987年1988年研究對(duì)象40-60歲輕度到中度的高血壓男性病患DBP=100

20、-130 mmHg為HAPPHY試驗(yàn)的研究后擴(kuò)展試驗(yàn)，3,234例40-60歲輕度到中度的高血壓男性病患DBP=100-130 mmHg研究設(shè)計(jì)隨機(jī)分組 : 利尿劑組(n=3,272)-阻滯劑組(n=3,297), 含阿替洛爾及美托洛爾隨訪平均3.75年，目標(biāo)血壓值為DBP95 mmHg隨機(jī)分組 :利尿劑組-阻滯劑組 :美托洛爾隨訪平均4.16年，目標(biāo)血壓值為DBP75次/分的中青年患者)目標(biāo)血壓140/90mmHg目標(biāo)心率 6075次/分加用二氫吡啶類CCB或ACEI(或ARB)+利尿劑如患者可耐受受體阻滯劑，可逐漸增加受體阻滯劑劑量血壓不達(dá)標(biāo)受體阻滯劑或ACEI或ARB血壓75次/分血壓70次/分高血壓合并心力衰竭患者心率70次/分目標(biāo)靜息心率 5060次/分目標(biāo)靜息心率 5560次/分目標(biāo)血壓130/80mmHg受體阻滯劑或ACEI或ARB逐漸增加受體阻滯劑劑量心率不達(dá)標(biāo)高血壓合并冠心病或心力衰竭患者的阻滯劑應(yīng)用流程中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）. 2013; 5(4):58-66.受體阻滯劑在高血壓患者的應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)血壓心率雙達(dá)標(biāo)522021/7/20 星期二最新權(quán)威指南推薦短效1受體阻滯劑用于冠心病患者的高血壓治療2015年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)