1、妊娠孕婦用藥安全一、合理用藥概述 合理使用藥物是藥物治療中的重要問(wèn)題世界衛(wèi)生組織（WHO）定義： 患者能夠得到適合于他們的臨床需要和符合個(gè)體需要的藥品以及正確的用藥方法（給藥途徑、劑量、給藥間隔和療程）。這些藥物必須是質(zhì)量可靠、可獲得。2020/11/32 國(guó)際公認(rèn)的醫(yī)學(xué)倫理的基本原則-尊重自主 切勿傷害醫(yī)療行善 公平正義藥物治療-兩重性任何醫(yī)療措施- 都是與病人的健康利益及醫(yī)療傷害相伴而來(lái)醫(yī)務(wù)人員恪守的基本原則把醫(yī)療的傷害性降低到最小限度。合理用藥的核心安全、有效、經(jīng)濟(jì)2020/11/33藥品治療風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源已知風(fēng)險(xiǎn)（ADR）治療風(fēng)險(xiǎn)用藥錯(cuò)誤（ME）-無(wú)法避免的-可以避免的 其他不確定因素 潛

2、在的、未知的風(fēng)險(xiǎn) 信息缺失，如年齡、性別、人種、藥物與藥物之間、藥物與疾病之間的相互作用等損傷或死亡藥品缺陷假劣藥品可預(yù)防的AES2020/11/34合理用藥的生物醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)藥物正確無(wú)誤用藥指征適宜療效，安全性，使用，價(jià)格對(duì)病人適宜劑量，用法，療程妥當(dāng)用藥對(duì)象適宜，無(wú)禁忌癥，不良反應(yīng)小調(diào)配無(wú)誤（包括信息提供）病人依從性良好2020/11/35合理用藥的含義安全、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥用藥是一個(gè)完整的過(guò)程正確診斷對(duì)癥下藥正確的開(kāi)處方妥善的調(diào)配病人遵從醫(yī)囑負(fù)責(zé)的隨訪治療效果。2020/11/36妊娠期合理用藥藥物治療的兩面性：治病和不良反應(yīng) 孕婦用藥必需考慮到藥物對(duì)胎兒的影響藥物引

3、起的出生缺陷： 引起胚胎和胎兒損害的環(huán)境化學(xué)因素之一 由藥物引起的出生缺陷兒占2%-3%。藥源性胎兒畸形： 指藥物及其代謝產(chǎn)物在胎兒器官形成期對(duì)敏感器官產(chǎn)生的不可逆損害作用。2020/11/37妊娠期合理用藥概念 指在給孕、產(chǎn)婦用藥前充分考慮其現(xiàn)處于圍產(chǎn)期，要兼顧孕產(chǎn)婦、胎兒乃至新生兒損害的同時(shí)，對(duì)孕產(chǎn)婦所患疾病最有效的藥物治療。 妊娠期和哺乳期用藥目的 有效地治療孕、產(chǎn)婦的疾病 盡可能得減少藥物對(duì)胎兒和新生兒影響 減少藥物所導(dǎo)致的出生缺陷2020/11/38藥物不良反應(yīng) 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法明確規(guī)定： 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)，即為藥品不良反應(yīng)，簡(jiǎn)稱(chēng)A

4、DR (Adverse drug reactions)。 ADR不是醫(yī)療糾紛、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。ADR質(zhì)量事故ADR醫(yī)療事故ADR個(gè)體差異2020/11/39藥物不良反應(yīng)（ADR）的具體類(lèi)型過(guò)度作用首劑效應(yīng)副作用毒性反應(yīng)撤藥反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)后遺效應(yīng)耐藥性藥物依賴(lài)性變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）特應(yīng)性反應(yīng)（特異質(zhì)反應(yīng)）致癌作用致畸作用致突變作用藥物不良相互作用2020/11/3101根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球每年在住院患者中有10%-20%發(fā)生ADR，其中5%因嚴(yán)重ADR死亡藥源性損害致死占社會(huì)人口死亡的第46位， 約占社會(huì)人口的1/2200。據(jù)統(tǒng)計(jì)每年在5000多萬(wàn)住院患者中至少有250萬(wàn)人因AD

5、R而入院，其中 2550萬(wàn)人屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)，約19萬(wàn)人因此而死亡。 國(guó) 際國(guó)內(nèi)外ADR發(fā)生概況23 美 國(guó) 我 國(guó)2020/11/31120世紀(jì)60年代初期的反應(yīng)停事件2020/11/312氨基糖苷類(lèi)藥物導(dǎo)致的聽(tīng)力殘疾 我國(guó)5千萬(wàn)殘疾人中，1/3為聽(tīng)力殘疾，病因的6080%是氨基糖苷類(lèi)抗生素使用不當(dāng)。21位演員有17位是抗生素所致聾啞。2020/11/313藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因藥物方面機(jī)體方面用藥方面（一）藥物方面 藥物及代謝產(chǎn)物；添加劑、穩(wěn)定劑、增溶劑等賦形劑；雜質(zhì)等。（二）機(jī)體方面種族、性別、年齡、生理、血型、合并癥等。（三）用藥方面藥物相互作用；用藥途徑2020/11/314二、妊娠

6、期用藥-（一）妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)血容量、體液總量藥物分布容積血藥濃度2、藥物的分布 弱酸性藥物吸收減少弱堿性藥物的吸收增多藥物吸收延緩1、藥物的吸收胃酸分泌減少胃排空時(shí)間延長(zhǎng)腸蠕動(dòng)減慢吸入性藥物：吸收加快，增多；局部給藥：吸收增多、加快；晚期下肢血流減慢2020/11/315膽汁淤積，藥物排出減慢； 妊娠期肝微粒體酶活性會(huì)有較大變化：苯妥英鈉（增強(qiáng)），茶堿（減弱）藥物與蛋白結(jié)合白蛋白減少被內(nèi)分泌素占據(jù)藥物與蛋白結(jié)合減少游離藥物增多藥效增高3、藥物的代謝 脂肪 脂溶性藥物分布容積顯著增大2020/11/3164、藥物的排泄 早期：腎小球?yàn)V過(guò)率增加，藥物排泄加快晚期：仰臥或妊高癥，藥物排泄減慢肝

7、腸循環(huán)：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性降低2020/11/317（二）妊娠期胎兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)1、胎兒體內(nèi)藥物的吸收 藥物主要以游離態(tài)存在；妊娠12周，形成羊水腸道循環(huán)。2、胎兒的藥物分布 胎兒肝腦血流量多，肝臟、心臟、腦的藥物濃度較高。 3、胎兒體內(nèi)藥物的代謝 由于胎兒肝藥酶缺乏，對(duì)藥物的代謝能力低：某些藥物胎兒的血濃度高于母體，代謝產(chǎn)物活性或毒性增加。妥英綜合癥：苯妥英鈉4、排泄 腎小球?yàn)V過(guò)率低，排泄慢 水溶性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積（如沙利度胺事件）2020/11/318（三）胎盤(pán)的功能氣體交換營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)排出胎兒的代謝產(chǎn)物防御功能：病毒，抗體可通過(guò)，細(xì)菌、衣原體等可形成病灶合成功能：維持妊娠所需的激素和酶

8、2020/11/319藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝1. 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)功能 部位：血管合體膜 方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲、濾過(guò) 影響因素： 胎盤(pán) 膜厚度、膜表面積、胎盤(pán)血流量 藥物 脂溶性、分子量、解離度、蛋白結(jié)合力2020/11/320藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝2.藥物代謝功能 存在多種亞型藥物代謝酶，能代謝內(nèi)源物(如甾體類(lèi)激素)和外源物(環(huán)境毒物、藥物)等。地塞米松不經(jīng)胎盤(pán)代謝，用于治療胎兒疾病； 潑尼松經(jīng)胎盤(pán)代謝活性降低，用于治療孕婦疾病2020/11/321藥物對(duì)胎兒的不良影響因素 （1）藥物性質(zhì) 脂溶性藥物滲透性大和分子量小的藥物易透過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。離子化程度越高和分子量越大的藥物不易通過(guò)胎

9、盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。（2）藥物劑量小劑量藥物有時(shí)只造成暫時(shí)的影響大劑量藥物可致胎兒死亡用藥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和重復(fù)使用均會(huì)加重對(duì)胎兒的危害2020/11/322藥物對(duì)胎兒的不良影響因素（3）藥物的親和性藥物對(duì)胎兒的危害與遺傳有關(guān)不同人或不同種類(lèi)動(dòng)物胚胎對(duì)藥物反應(yīng)不同 如反應(yīng)停，對(duì)人類(lèi)比動(dòng)物敏感60700倍（4）與胎齡的關(guān)系 胚胎發(fā)育各階段對(duì)藥物作用有不同的敏感期2020/11/323藥物對(duì)胎兒的不良影響因素（4）與胎齡的關(guān)系受精后兩周內(nèi) 兩種結(jié)局： 藥物毒性大導(dǎo)致胎兒死亡、流產(chǎn) 或?qū)μ喊l(fā)育影響不大，妊娠繼續(xù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有50%的胚胎在這個(gè)時(shí)期被各種因素致死， 又稱(chēng)最大毒性期。 2020/11/324藥物對(duì)

10、胎兒的不良影響因素（4）與胎齡的關(guān)系 受精后38周（停經(jīng)510周）胚胎主要器官系統(tǒng)形成的時(shí)期，對(duì)藥物的致畸作用最敏感 。 稱(chēng)為藥物致畸敏感期2020/11/325（4）與胎齡的關(guān)系 受精8周以后（受精后57天至足月） 多數(shù)器官已分化完成，功能逐漸完善， 藥物不大可能引起明顯的先天畸形。 此期如有有害藥物影響，可以影響胎兒以后的生長(zhǎng)發(fā)育和器官、組織正常功能的形成。 主要導(dǎo)致功能缺陷和發(fā)育遲緩胎兒的發(fā)育階段與藥物敏感性2020/11/326藥物對(duì)妊娠的影響“全”或“無(wú)”的影響，即自然流產(chǎn)或無(wú)影響。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會(huì)造成

11、某些畸形（腭和生殖器）。主要表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。藥物2020/11/327各種畸形發(fā)生時(shí)間與胎齡關(guān)系2020/11/328妊娠期用藥 有資料表明，妊娠期間每個(gè)孕婦由于誤用藥物或治療疾病用藥平均用藥三至四種，甚至有用過(guò)十多種藥物的。一般情況下，母體肝臟和腎臟具有解毒功能，能將藥物及時(shí)分解和排出體外，進(jìn)入胎盤(pán)的藥物只是一小部分。胎盤(pán)對(duì)母血中的藥物有一定的屏障作用和解毒作用，胎兒不一定致病。當(dāng)進(jìn)入胎兒體內(nèi)的藥物濃度大、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，則會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生傷害。2020/11/329藥物對(duì)胎兒的不良影響 * 畸形：沙立度胺(反應(yīng)停)可引起胎兒肢體、耳、內(nèi)臟畸形 雌激素、孕激素和雄激素常引起胎兒性

12、發(fā)育異常 葉酸拮抗劑如氨甲蝶呤，可致顱骨和面部畸形、腭裂 * 神經(jīng)中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害：妊娠婦女服用鎮(zhèn)靜、安定、 麻醉、止痛、抗組織胺或其他抑制中樞神經(jīng)的制劑，可 抑制胎兒神經(jīng)的活動(dòng)，并影響腦發(fā)育。 * 溶血：臨產(chǎn)期使用某些藥物如抗瘧藥、磺胺類(lèi)、硝基呋喃類(lèi) 解熱鎮(zhèn)痛藥如氨基比林、大劑量脂溶性維生素K等，對(duì) 紅細(xì)胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶者可引起溶血。2020/11/330藥物對(duì)胎兒的不良影響*出血：妊娠后期妊娠婦女使用雙香豆素類(lèi)抗凝藥，大劑量苯 巴比妥或長(zhǎng)期服用阿斯匹林，可導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重出血*其他：氨基糖苷類(lèi)抗生素可致胎兒永久性耳聾及腎臟損害； 妊娠5個(gè)月后用四環(huán)素可使嬰兒牙齒黃染，牙釉質(zhì)發(fā)

13、 育不全，骨生長(zhǎng)障礙； 噻嗪類(lèi)利尿藥可引起死胎，胎兒電解質(zhì)紊亂 氯喹可引起視神經(jīng)損害、智力障礙和驚厥 喹諾酮類(lèi)與軟骨損壞2020/11/331妊娠期用藥注意事項(xiàng)了解妊娠時(shí)期藥物對(duì)胎兒的影響 應(yīng)權(quán)衡利弊，盡量選用對(duì)妊娠婦女及胎兒 比較安全的藥物，凡屬于臨床試驗(yàn)或驗(yàn)證 的藥物，或療效不確定的藥物，都禁止用 于妊娠婦女。慎重使用可致子宮收縮的藥物2020/11/332妊娠期用藥注意事項(xiàng)多數(shù)畸形是由遺傳和環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致對(duì)胎兒有害的藥物不一定對(duì)母體有害嚴(yán)格意義上，沒(méi)有一種藥物對(duì)胎兒是絕對(duì)安全的給孕婦用藥時(shí)必須權(quán)衡利弊2020/11/333妊娠期用藥注意事項(xiàng)致畸原引起的胚胎發(fā)育異常存在劑量-效應(yīng)的

14、關(guān)系大多數(shù)有致畸的閾作用劑量，在一定的劑量范圍內(nèi)，胚胎毒性反應(yīng)隨接觸劑量增大而呈正比增加 不同給藥方式也影響致畸性致畸原的特性決定著對(duì)胎兒的影響大小2020/11/334三、藥物的妊娠安全性分類(lèi)藥物的妊娠安全性分類(lèi)是根據(jù)藥物對(duì)胎兒的危險(xiǎn)性而進(jìn)行危害等級(jí)（即A、B、C、D、X級(jí)）的分類(lèi)，便于孕婦用藥時(shí)查閱。危害等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)： 由美國(guó)藥物和食品管理局（FDA）頒布，大部分藥物的危害性級(jí)別均由制藥廠按上述標(biāo)準(zhǔn)擬定；有少數(shù)藥物的危害性級(jí)別由專(zhuān)家擬定；某些藥物標(biāo)準(zhǔn)有兩個(gè)不同的危害性級(jí)別，是因?yàn)槠湮：π钥梢蛴盟巹┝?、持續(xù)時(shí)間不同或不同妊娠期所致。2020/11/335藥物的妊娠安全性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)A級(jí)：在

15、有對(duì)照組的研究中，在妊娠3個(gè)月的婦女未見(jiàn)到對(duì)胎兒危害的跡象（并且也沒(méi)有對(duì)其后6個(gè)月的危害性的證據(jù)），可能對(duì)胎兒的影響甚微。B級(jí)：在動(dòng)物繁殖性研究中(并未進(jìn)行孕婦的對(duì)照研究),未見(jiàn)到對(duì)胎兒的影響。在動(dòng)物繁殖性研究中表現(xiàn)有副作用，這些副作用并未在妊娠3個(gè)月的婦女得到證實(shí)（也沒(méi)有對(duì)其后6個(gè)月的危害性的證據(jù)）。 （如青霉素、磺胺類(lèi)、地高辛等）2020/11/336藥物的妊娠安全性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)C級(jí)：在動(dòng)物的研究證明它有對(duì)胎兒的副作用（致畸或殺死胚胎）但并未在對(duì)照組的婦女進(jìn)行研究，或沒(méi)有在婦女和動(dòng)物并行地進(jìn)行研究。本類(lèi)藥物只有在權(quán)衡了對(duì)婦女的好處大于對(duì)胎兒的危害之后，方可應(yīng)用。 如慶大霉素、氯霉素等。D級(jí)：有

16、對(duì)胎兒的危害性的明確證據(jù)，盡管有危害性，但孕婦用藥后有絕對(duì)的好處（例如孕婦受到死亡的威脅或患有嚴(yán)重的疾病，因此需用它，如應(yīng)用其他藥物雖然安全但無(wú)效）。 如苯妥英鈉。2020/11/337藥物的妊娠安全性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) X級(jí)：在動(dòng)物或人的研究表明它可使胎兒異常。或根據(jù)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為在人，或在人及在動(dòng)物，是有危害性的。在孕婦應(yīng)用這類(lèi)藥物顯然是無(wú)益的。 本類(lèi)藥物禁用于妊娠或?qū)⑷焉锏幕颊摺?如利巴韋林，已烯雌酚，沙利度胺妊娠期用藥可參考表中分類(lèi)，以及用藥后患者的受益程度及可能的風(fēng)險(xiǎn)，充分權(quán)衡后決定。2020/11/338藥物對(duì)胎兒危害的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)A: 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未見(jiàn)對(duì)胎兒有危害，最安全；B: 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未顯示

17、對(duì)胎仔有危害，但臨床研究未能證實(shí)；C: 僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸或殺胚胎作用，但在人類(lèi) 缺乏研究資料證實(shí)；D: 臨床有一定資料表明對(duì)胎兒有危害，但療效肯定，又無(wú)替 代藥；X: 證實(shí)對(duì)胎兒有危害，禁用。2020/11/3392020/11/3402020/11/341妊娠期用藥的基本原則.明確診斷，確定用藥指征.權(quán)衡對(duì)孕婦好處與對(duì)胎兒損害間的利弊 3. 慎重制定用藥的具體方案（藥物種類(lèi)、劑量、途徑和時(shí)間）.盡量用單藥，療效肯定的藥，避免使用新藥 必要時(shí)終止妊娠2020/11/342妊娠期用藥問(wèn)題早期用藥 著床前可短療程應(yīng)用少量藥物；妊娠3-12周,最敏感時(shí)期，用藥要特別慎重。中期和晚期 致畸

18、可能性減少，但應(yīng)注意對(duì)胎兒牙、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有影響的藥物。2020/11/343妊娠期常用藥物抗菌藥物：多數(shù)青霉素、頭孢菌素屬于B類(lèi)，相對(duì)安全、C類(lèi) 四環(huán)素類(lèi)：影響牙齒、骨骼發(fā)育氨基苷類(lèi)：耳毒性氯霉素：灰嬰綜合征氟喹諾酮類(lèi)：骨關(guān)節(jié)磺胺類(lèi)藥物：臨產(chǎn)前應(yīng)用可發(fā)生黃疸2020/11/344妊娠期常用藥物抗真菌藥：灰黃霉素、酮康唑等均有致畸性抗寄生蟲(chóng)藥：甲硝唑（孕早期最好不用）抗病毒藥物胎兒宮內(nèi)感染：死胎、畸胎、發(fā)育遲緩等乙肝、艾滋病等患者：阻斷垂直傳播2020/11/345妊娠期常用藥物強(qiáng)心藥和抗心律失常藥物：地高辛抗癲癇：苯妥英鈉、卡馬西平等，最小有效劑量治療止吐藥：對(duì)癥處理為主，VitB

19、6性激素：己烯雌酚（禁用）；口服避孕藥：媽富?。ǘ绦В?，左炔諾孕酮片 （緊急避孕藥）一般認(rèn)為沒(méi)有明顯致畸作用；長(zhǎng)效避孕藥（停藥3-6個(gè)月）疫苗：避免用活的病毒疫苗2020/11/346四、哺乳期用藥 藥物經(jīng)母乳進(jìn)入新生兒的量取決于：藥物分布到母乳中的數(shù)量（一般12%）與分子量、解離度、脂溶性、弱堿性有關(guān)新生兒從母乳中攝入的藥量新生兒特點(diǎn)：白蛋白少，代謝活性低，排泄能力弱2020/11/347哺乳期用藥藥物在乳汁中的排泄 藥物由母體血漿通過(guò)血漿-乳汁屏障進(jìn)入乳汁中，而后經(jīng)嬰兒吮吸后通過(guò)消化道吸收。 藥物可通過(guò)乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)到嬰兒體內(nèi)，但其含量一般不超過(guò)母親攝入量的1%2%，通常不致于給哺乳兒帶來(lái)危害。 一些藥物在乳汁中的排泄量較大，如磺胺甲基異惡唑、紅霉素、巴比妥類(lèi)和安定等，母親服用時(shí)應(yīng)考慮對(duì)哺乳嬰兒的危害，避免濫用。2020/11/348新生兒藥物代謝特點(diǎn)新生兒血漿白蛋白含量少，與藥物結(jié)合的能力差。新生兒肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，使新生兒對(duì)多種藥物的代謝能力低，易致藥物中毒。新生兒腎小球?yàn)V過(guò)率低，消除能力低，易至蓄積。2020/11/349新生兒藥