質子泵抑制劑-基礎與臨床大連市中心醫(yī)院王朝暉質子泵抑制劑-基礎與臨床大連市中心醫(yī)院王朝暉1質子泵抑制劑的發(fā)展史1、質子泵抑制劑（protonpumpinhibitor,PPI）2、20世紀70年代細胞受體的發(fā)現使得H2受體拮抗劑（H2RA）應用于臨床，酸相關性疾病治療的一次革命；3、1971年，GeorgeSachs和JohnForte首次報道了酸泵（H+-K+-ATPase）的基本特征，并一致認為是壁細胞分泌胃酸過程的最終環(huán)節(jié)；4、壁細胞質子泵（H+-K+-ATPase）的發(fā)現和認識對質子泵抑制劑的問世起了極大的促進作用；質子泵抑制劑的發(fā)展史1、質子泵抑制劑（protonpump21979年末，化學家們在歷經了無數次失敗和嘗試后終于合成了化合物H168/68，化學名為奧美拉唑（omeprazole），這是當時在試驗動物體內外及人體外組織測試中抑酸能力最強的化合物；研究結果于1982年在斯德哥爾摩召開的世界胃腸病大會上正式報道；1989年第一個質子泵抑制劑奧美拉唑問世并應用于臨床，從此酸相關性疾病的治療揭開了一個全新的篇章。1979年末，化學家們在歷經了無數次失敗和嘗試后終于合成了化3此后，1992-1994年間，蘭索拉唑和泮托拉唑相繼面世，1998年雷貝拉唑在日本研制成功并推向市場；上述4種質子泵抑制劑核心部分的化學結構均為苯并咪唑環(huán)，為含左旋和右旋兩種光學異構體的消旋體化合物；近年BarrySharpless等采用不對稱氧化合成技術合成了單一異構體化合物單純左旋奧美拉唑，即埃索美拉唑（esomeprazole）；此后，1992-1994年間，蘭索拉唑和泮托拉唑相繼面世，14不同質子泵抑制劑的特點不同質子泵抑制劑的分子結構類似，作用機制相同，研制不同藥物的目的是希望通過藥物結構的局部改變達到更好的藥代動力學結果；如蘭索拉唑在結構上呈現較強的親脂性，能迅速通過壁細胞膜發(fā)揮作用；泮托拉唑和雷貝拉唑很少與細胞色素P450代謝相作用，與其他藥物在肝內代謝干擾較少；埃索美拉唑比原來消旋體奧美拉唑有更好的生物利用度及代謝動力學特征，臨床療效也更優(yōu)越。不同質子泵抑制劑的特點不同質子泵抑制劑的分子結構類似，作用機5質子泵抑制劑的藥代動力學各種PPIs的分子結構相似，作用機制相同，因此具有相似的藥效學特征；不同PPIs的差異主要表現在其藥代動力學上；吸收：不同PPIs的口服生物利用度存在一定的差異，但這種差異不至于引起臨床療效上的不同，因為制定給藥劑量時已充分考慮了這種生物利用度的差異；質子泵抑制劑的藥代動力學各種PPIs的分子結構相似，作用機制6分布：PPIs與血漿蛋白的結合率均在95%以上，主要分布到細胞外液；所有PPIs均可通過胎盤，奧美拉唑難以通過血腦屏障；奧美拉唑和泮托拉唑在乳汁中分布較低，而蘭索拉唑在乳汁中的濃度幾乎與血濃度相當，因此PPIs應慎用于妊娠和哺乳期婦女；分布：PPIs與血漿蛋白的結合率均在95%以上，主要分布到7PPIs的代謝1、PPIs與細胞色素P450酶細胞色素P450酶是體內與藥物代謝相關的重要酶系；一個肝細胞中可含多種CYP酶，一種CYP酶可催化多個藥物代謝，而一個藥物大多通過一種酶（或以一種酶為主）進行代謝；眾多的CYP酶家族中，僅CYP1、CYP2、CYP3三個家族為重要的藥物代謝酶；PPIs的代謝1、PPIs與細胞色素P450酶82、PPIs在肝臟中的代謝所有PPIs都在肝臟大量代謝成無活性代謝物，催化PPIs代謝的酶主要是CYP2C19和CYP3A4；奧美拉唑80%經CYP2C19途徑，其次為CYP3A4途徑，其對CYP2C19親和力比CYP3A4高10倍，理論上容易與CYP2C19底物發(fā)生相互作用，如與地西泮、苯妥英鈉、華法林等藥物合用時應監(jiān)測血藥濃度或減少后者的劑量；2、PPIs在肝臟中的代謝9CYP3A4在蘭索拉唑代謝中占有相當比重；CYP2C19是泮托拉唑主要代謝途徑；雷貝拉唑由于部分藥物在體內可自動還原為硫醚化合物（非酶途徑），因而其代謝對CYP2C19和CYP3A4依賴程度均較低；不同PPIs代謝對CYP2C19依賴程度差別較大，按代謝對CYP2C19依賴程度由大到小依次為：奧美拉唑＞泮托拉唑＞蘭索拉唑＞雷貝拉唑；CYP3A4在蘭索拉唑代謝中占有相當比重；10CYP2C19的遺傳多態(tài)性1、慢代謝（poormetabolizers,PMs）快代謝（extensivemetabolizers,EMs）2、CYP2C19的遺傳多態(tài)性呈現出種族差異，PMs在白種人比例為3-5%，亞洲人13-23%，我國漢族人占19.8%CYP2C19的遺傳多態(tài)性113、CYP2C19的活性缺陷為常染色體隱性遺傳，受一對等位基因的調控；4、根據基因分型結果，PMs主要由3種基因型個體構成（即m1/m1,m2/m2,m1/m2），而EMs分為純合子（wt/wt）與雜合子（wt/m1或wt/m2）；中國人EMs的基因型中雜合子占有較大比例；而白種人EMs純合子占70%5、PMs的CYP2C19酶活性＜雜合子EMs＜純合子EMs，提示中國人對PPIs的總體代謝能力低于白種人。3、CYP2C19的活性缺陷為常染色體隱性遺傳，受一對等位126、不同的CYP2C19基因型個體對PPIs的代謝速率不同，導致相同劑量下PMs的血藥濃度比EMs高，藥物在體內駐留時間更長，濃度-時間曲線下面積（AUC）更大，最終表現為抑酸效應更強，效應強弱依次為PMs＞EMs雜合子＞EMs純合子；7、這種個體的差異程度在不同PPIs間有所不同，代謝對CYP2C19依賴程度越高，則個體間變異的幅度越大，奧美拉唑差異最大，雷貝拉唑最??；因此CYP2C19基因分型對各種PPIs的臨床治療效果有很大的影響6、不同的CYP2C19基因型個體對PPIs的代謝速率不同，13異構體PPI：埃索美拉唑1、埃索美拉唑是第一個上市的單一異構體PPI，為S奧美拉唑；2、埃索美拉唑不同于傳統(tǒng)意義上的優(yōu)勢異構體，后者表現為對效應靶點（受體）的選擇性更高、作用更強；而埃索美拉唑則表現為對代謝酶（CYP2C19和CYP3A4）的立體選擇性差異，清除率降低，結果是：（1）首過消除減弱，口服生物利用度提高；（2）血中峰濃度提高，AUC增大；埃索美拉唑總內在清除率僅相當于R異構體的1/3，抑酸活性比R異構體強4倍（3）對CYP2C19依賴性降低，個體間差異縮小，增加了療效的一致性。異構體PPI：埃索美拉唑1、埃索美拉唑是第一個上市的單一異構143、PPIs的作用方式是不可逆性抑制進入壁細胞分泌膜的活性質子泵，其抑酸效應與血藥濃度間并無相關性，而與AUC呈正比；這與H2受體阻滯劑明顯不同。埃索美拉唑抑酸效應的增強與其AUC的增大密切相關。3、PPIs的作用方式是不可逆性抑制進入壁細胞分泌膜的活性15PPIs的排泄1、所有PPIs均隨尿和糞便排出，半衰期較短（＜1.5小時），由于其高度代謝，PPIs排泄物中的原形藥物很少；2、腎功能損害一般不會影響PPIs的清除；3、嚴重的肝臟損害可使所有PPIs的AUC增加7-9倍，半衰期延長4-8小時PPIs的排泄1、所有PPIs均隨尿和糞便排出，半衰期較短（16PPIs的藥效學1、PPIs的作用部位：PPIs具有向酸性部位濃集的特性，PPIs作用的細胞內靶點部位是壁細胞中酸度極高（PH=1）的分泌小管；2、作用機制：現有的PPIs均為前藥，本身并不能直接抑制質子泵，它們均在酸性環(huán)境中轉化為帶有四環(huán)結構的永久陽離子化合物次磺酰胺，后者與質子泵α亞基中的半胱氨酸巰基形成二硫鍵，不可逆地抑制質子泵的活性；3、與一般前藥的活化過程不同，PPIs的活化無需酶的催化，僅需酸性環(huán)境即可完成，酸度越高，活化速率越快；PPIs作用對PH的依賴性可解釋PPIs抑酸作用具有自限性；PPIs→抑制質子泵→胃內PH升高→PPIs活化速率降低→抑制質子泵作用減弱PPIs的藥效學1、PPIs的作用部位：PPIs具有向酸174、不同PPIs活化過程對PH依賴程度具有差異性達到50%最大活化速率的PH，泮托拉唑為3.0，奧美拉唑和蘭索拉唑為4.0，雷貝拉唑為5.0；特定PH條件下不同PPIs的活化速度依次為雷貝拉唑＞奧美拉唑=蘭索拉唑＞泮托拉唑這種差異并非決定PPIs起效速度的主要原因，因為在壁細胞的分泌小管中，PH1.0左右，所有PPIs均很快活化，其速度相差不過2-3分鐘；但這種差異還是反映出不同PPIs作用自限性的不同；4、不同PPIs活化過程對PH依賴程度具有差異性18PPIs的作用步驟1、PPIs需經腸道吸收入血再轉運進入壁細胞的酸性分泌小管，因此口服制劑的PPIs在胃中不溶出是確保藥物到達十二指腸進而吸收的關鍵；2、在酸性分泌小管中，PPIs大量濃集、轉化為活性成分次磺酰胺；3、次磺酰胺與暴露在分泌小管管腔面上的質子泵半胱氨酸殘基反應，形成共價鍵抑制質子泵活性；4、質子泵α亞基中的cys822是PPIs抑制作用的必需位點；PPIs的作用步驟1、PPIs需經腸道吸收入血再轉運進入壁19PPIs作用的時間過程1、壁細胞的胞質小管泡和分泌小管均有質子泵分布，位于小管泡處的質子泵無泌酸活性，稱為靜止泵；位于分泌小管的質子泵為活性泵；來源于血液的PPIs只能在分泌小管中活化，抑制活性泵，而對胞質中的靜止泵無作用2、PPIs抑酸作用的消除機制（1）快消除：靜止泵進入分泌小管，泌酸恢復；（2）慢消除：質子泵的重新合成；PPIs達到穩(wěn)態(tài)后停藥，泌酸的恢復取決于質子泵的重新合成過程。PPIs作用的時間過程1、壁細胞的胞質小管泡和分泌小管均有質20PPIs作用的選擇性PPIs是一類藥理活性強而選擇性又極高的藥物，壁細胞中的H+-K+-ATPase是PPIs唯一作用的靶分子；（1）PPIs弱堿性，pKa=4.0左右，可在壁細胞分泌小管濃集；（2）PPIs為前藥，活化為次磺酰胺要求PH＜4環(huán)境，這僅見于胃壁細胞；雖然在腎臟和結腸也有H+-K+-ATPase，但PH近中性，PPIs不能活化；（3）次磺酰胺為永久性陽離子，高極性，一旦在分泌小管中生成后，不能跨越細胞膜作用于其他部位。PPIs作用的選擇性PPIs是一類藥理活性強而選擇性又極高的21質子泵抑制劑-基礎與臨床大連市中心醫(yī)院王朝暉質子泵抑制劑-基礎與臨床大連市中心醫(yī)院王朝暉22質子泵抑制劑的發(fā)展史1、質子泵抑制劑（protonpumpinhibitor,PPI）2、20世紀70年代細胞受體的發(fā)現使得H2受體拮抗劑（H2RA）應用于臨床，酸相關性疾病治療的一次革命；3、1971年，GeorgeSachs和JohnForte首次報道了酸泵（H+-K+-ATPase）的基本特征，并一致認為是壁細胞分泌胃酸過程的最終環(huán)節(jié)；4、壁細胞質子泵（H+-K+-ATPase）的發(fā)現和認識對質子泵抑制劑的問世起了極大的促進作用；質子泵抑制劑的發(fā)展史1、質子泵抑制劑（protonpump231979年末，化學家們在歷經了無數次失敗和嘗試后終于合成了化合物H168/68，化學名為奧美拉唑（omeprazole），這是當時在試驗動物體內外及人體外組織測試中抑酸能力最強的化合物；研究結果于1982年在斯德哥爾摩召開的世界胃腸病大會上正式報道；1989年第一個質子泵抑制劑奧美拉唑問世并應用于臨床，從此酸相關性疾病的治療揭開了一個全新的篇章。1979年末，化學家們在歷經了無數次失敗和嘗試后終于合成了化24此后，1992-1994年間，蘭索拉唑和泮托拉唑相繼面世，1998年雷貝拉唑在日本研制成功并推向市場；上述4種質子泵抑制劑核心部分的化學結構均為苯并咪唑環(huán)，為含左旋和右旋兩種光學異構體的消旋體化合物；近年BarrySharpless等采用不對稱氧化合成技術合成了單一異構體化合物單純左旋奧美拉唑，即埃索美拉唑（esomeprazole）；此后，1992-1994年間，蘭索拉唑和泮托拉唑相繼面世，125不同質子泵抑制劑的特點不同質子泵抑制劑的分子結構類似，作用機制相同，研制不同藥物的目的是希望通過藥物結構的局部改變達到更好的藥代動力學結果；如蘭索拉唑在結構上呈現較強的親脂性，能迅速通過壁細胞膜發(fā)揮作用；泮托拉唑和雷貝拉唑很少與細胞色素P450代謝相作用，與其他藥物在肝內代謝干擾較少；埃索美拉唑比原來消旋體奧美拉唑有更好的生物利用度及代謝動力學特征，臨床療效也更優(yōu)越。不同質子泵抑制劑的特點不同質子泵抑制劑的分子結構類似，作用機26質子泵抑制劑的藥代動力學各種PPIs的分子結構相似，作用機制相同，因此具有相似的藥效學特征；不同PPIs的差異主要表現在其藥代動力學上；吸收：不同PPIs的口服生物利用度存在一定的差異，但這種差異不至于引起臨床療效上的不同，因為制定給藥劑量時已充分考慮了這種生物利用度的差異；質子泵抑制劑的藥代動力學各種PPIs的分子結構相似，作用機制27分布：PPIs與血漿蛋白的結合率均在95%以上，主要分布到細胞外液；所有PPIs均可通過胎盤，奧美拉唑難以通過血腦屏障；奧美拉唑和泮托拉唑在乳汁中分布較低，而蘭索拉唑在乳汁中的濃度幾乎與血濃度相當，因此PPIs應慎用于妊娠和哺乳期婦女；分布：PPIs與血漿蛋白的結合率均在95%以上，主要分布到28PPIs的代謝1、PPIs與細胞色素P450酶細胞色素P450酶是體內與藥物代謝相關的重要酶系；一個肝細胞中可含多種CYP酶，一種CYP酶可催化多個藥物代謝，而一個藥物大多通過一種酶（或以一種酶為主）進行代謝；眾多的CYP酶家族中，僅CYP1、CYP2、CYP3三個家族為重要的藥物代謝酶；PPIs的代謝1、PPIs與細胞色素P450酶292、PPIs在肝臟中的代謝所有PPIs都在肝臟大量代謝成無活性代謝物，催化PPIs代謝的酶主要是CYP2C19和CYP3A4；奧美拉唑80%經CYP2C19途徑，其次為CYP3A4途徑，其對CYP2C19親和力比CYP3A4高10倍，理論上容易與CYP2C19底物發(fā)生相互作用，如與地西泮、苯妥英鈉、華法林等藥物合用時應監(jiān)測血藥濃度或減少后者的劑量；2、PPIs在肝臟中的代謝30CYP3A4在蘭索拉唑代謝中占有相當比重；CYP2C19是泮托拉唑主要代謝途徑；雷貝拉唑由于部分藥物在體內可自動還原為硫醚化合物（非酶途徑），因而其代謝對CYP2C19和CYP3A4依賴程度均較低；不同PPIs代謝對CYP2C19依賴程度差別較大，按代謝對CYP2C19依賴程度由大到小依次為：奧美拉唑＞泮托拉唑＞蘭索拉唑＞雷貝拉唑；CYP3A4在蘭索拉唑代謝中占有相當比重；31CYP2C19的遺傳多態(tài)性1、慢代謝（poormetabolizers,PMs）快代謝（extensivemetabolizers,EMs）2、CYP2C19的遺傳多態(tài)性呈現出種族差異，PMs在白種人比例為3-5%，亞洲人13-23%，我國漢族人占19.8%CYP2C19的遺傳多態(tài)性323、CYP2C19的活性缺陷為常染色體隱性遺傳，受一對等位基因的調控；4、根據基因分型結果，PMs主要由3種基因型個體構成（即m1/m1,m2/m2,m1/m2），而EMs分為純合子（wt/wt）與雜合子（wt/m1或wt/m2）；中國人EMs的基因型中雜合子占有較大比例；而白種人EMs純合子占70%5、PMs的CYP2C19酶活性＜雜合子EMs＜純合子EMs，提示中國人對PPIs的總體代謝能力低于白種人。3、CYP2C19的活性缺陷為常染色體隱性遺傳，受一對等位336、不同的CYP2C19基因型個體對PPIs的代謝速率不同，導致相同劑量下PMs的血藥濃度比EMs高，藥物在體內駐留時間更長，濃度-時間曲線下面積（AUC）更大，最終表現為抑酸效應更強，效應強弱依次為PMs＞EMs雜合子＞EMs純合子；7、這種個體的差異程度在不同PPIs間有所不同，代謝對CYP2C19依賴程度越高，則個體間變異的幅度越大，奧美拉唑差異最大，雷貝拉唑最??；因此CYP2C19基因分型對各種PPIs的臨床治療效果有很大的影響6、不同的CYP2C19基因型個體對PPIs的代謝速率不同，34異構體PPI：埃索美拉唑1、埃索美拉唑是第一個上市的單一異構體PPI，為S奧美拉唑；2、埃索美拉唑不同于傳統(tǒng)意義上的優(yōu)勢異構體，后者表現為對效應靶點（受體）的選擇性更高、作用更強；而埃索美拉唑則表現為對代謝酶（CYP2C19和CYP3A4）的立體選擇性差異，清除率降低，結果是：（1）首過消除減弱，口服生物利用度提高；（2）血中峰濃度提高，AUC增大；埃索美拉唑總內在清除率僅相當于R異構體的1/3，抑酸活性比R異構體強4倍（3）對CYP2C19依賴性降低，個體間差異縮小，增加了療效的一致性。異構體PPI：埃索美拉唑1、埃索美拉唑是第一個上市的單一異構353、PPIs的作用方式是不可逆性抑制進入壁細胞分泌膜的活性質子泵，其抑酸效應與血藥濃度間并無相關性，而與AUC呈正比；這與H2受體阻滯劑明顯不同。埃索美拉唑抑酸效應的增強與其AUC的增大密切相關。3、PPIs的作用方式是不可逆性抑制進入壁細胞分泌膜的活性36PPIs的排泄1、所有PPIs均隨尿和糞便排出，半衰期較短（＜1.5小時），由于其高度代謝，PPIs排泄物中的原形藥物很少；2、腎功能損害一般不會影響PPIs的清除；3、嚴重的肝臟損害可使所有PPIs的AUC增加7-9倍，半衰期延長4-8小時PPIs的排泄1、所有PPIs均隨尿和糞便排出，半衰期較短（37PPIs的藥效學1、PPIs的作用部位：PPIs具有向酸性部位濃集的特性，PPIs作用的細胞內靶點部位是壁細胞中酸度極高（PH=1）的分泌小管；2、作用機制：現有的PPIs均為前藥，本身并不能直接抑制質子泵，它們均在酸性環(huán)境中轉化為帶有四環(huán)結構的永久陽離子化合物次磺酰胺，后者與質子泵α亞基中的半胱氨酸巰基形成二硫鍵，不可逆地抑制質子泵的活性；3、與一般前藥的活化過程不同，PPIs的活化無需酶的催化，僅需酸性環(huán)境即可完成，酸度越高，活化速率越快；PPIs作用對PH的依賴性可解釋PPIs抑酸作用具有自限性；PPIs→抑制質子泵→胃內PH升高→PPIs活化速率降低→抑制質子泵作用減弱PPIs的藥效學1、PPIs的作用部位：PPIs具有向酸384、不同PPIs活化過程對PH依賴程度具有差異性達到50%最大活化速率的PH，泮托拉唑為3.0，奧美拉唑和蘭索拉唑為4.0，雷貝拉唑為5.0；特定PH條件下不同PPIs