抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催第一頁，共五十三頁，2022年，8月28日日常生活事件考試面試戀愛…疾病困擾感冒癌性疼痛…環(huán)境因素夫妻關系重大災難…焦慮失眠第二頁，共五十三頁，2022年，8月28日指睡眠的始發(fā)和睡眠維持發(fā)生障礙，導致睡眠質量不能滿足個體生理需要而明顯影響患者白天活動的一種睡眠障礙綜合征。

入睡困難入睡后多次覺醒早醒失眠定義：基本癥狀：第三頁，共五十三頁，2022年，8月28日

我們該怎么辦……

尋找原因

采用藥物對癥第四頁，共五十三頁，2022年，8月28日概述鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）能引起安靜和近似生理性睡眠的藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有劑量依賴性的抑制作用。同一藥物在小劑量時可引起安靜或嗜睡狀態(tài)，稱為鎮(zhèn)靜作用；較大劑量時引起類似生理性睡眠的催眠作用。第五頁，共五十三頁，2022年，8月28日概述抗焦慮藥（Anxiolytics）是指能緩解焦慮癥的藥物。焦慮是指在缺乏相應的客觀因素下出現(xiàn)的惶惶不安，坐立不定，精神緊張的不愉快情緒狀態(tài)。有明顯的軀體癥征侯和精神狀態(tài)，患者多有心率加快，呼吸改變，出汗，恐懼、緊張、憂慮、失眠等癥狀。第六頁，共五十三頁，2022年，8月28日睡眠生理學人一生中有三分之一的時間是在睡眠中度過，五天不睡眠人就會死去，睡眠是人的生理需要。睡眠作為生命所必須的過程，是機體復原、整合和鞏固記憶的重要環(huán)節(jié)，是健康不可缺少的組成部分。據(jù)世界衛(wèi)生組織調查，27%的人有睡眠問題。第七頁，共五十三頁，2022年，8月28日睡眠生理學正常生理性睡眠可分為三種時相：

非快動眼睡眠期：NREMS

（non-rapid-eyemovementsleep）

快動眼睡眠期：REMS

（rapid-eyemovementsleep）慢波睡眠期：SWS

（slowwavesleep）為NREMS的3、4期第八頁，共五十三頁，2022年，8月28日非快動眼睡眠期：NREMS循環(huán)系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動水平降低，且相當穩(wěn)定全身肌張力明顯下降血壓下降、心率和呼吸頻率減慢，腦血流減慢，腦代謝降低，機體總能量消耗減少，而垂體的促激素分泌增多第九頁，共五十三頁，2022年，8月28日快動眼睡眠期：REMS全身肌緊張進一步下降交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能失調：呼吸不均勻，心率和心輸出量進一步減慢減少，血壓下降、腦血流量增加，有助于兒童腦生長和成人腦修復與近期的學習能力、記憶和理解尤為密切。第十頁，共五十三頁，2022年，8月28日慢波睡眠期：SWS生長激素的分泌達到高峰，而腎上腺類固醇分泌達到最低有助于軀體休息和能量儲備，與機體的合成代謝有關有利于機體的發(fā)育和疲勞的消除第十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日睡眠時相第十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日巴比妥類顯著縮短REMS和SWS，長期用藥驟停可引起REMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠和多夢；苯二氮類則延長NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕；甲丙氨酯（meprobamate）則抑制REMS。藥物對睡眠時相的影響各不相同第十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日19世紀：水合氯醛，副醛，烏拉坦20世紀：1912年苯巴比妥1961年氯氮

（利眠寧）苯二氮類21世紀從苯二氮類向非苯二氮類發(fā)展綠色食品，中藥鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展史第十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日兩類鎮(zhèn)靜催眠藥的比較

巴比妥類苯二氮類鎮(zhèn)靜 ＋

＋催眠 ＋

＋抗驚厥 ＋

＋

麻醉 ＋

—安全度 較小 大（＋：有；—：無）第十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日鎮(zhèn)靜催眠藥的分類㈠苯二氮類：地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮、三唑侖㈡巴比妥類：苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥鈉㈢其他類：丁螺環(huán)酮、水合氯醛、甲丙氨酯第十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)苯二氮類長效類：地西泮、氟西泮、氟胺西泮中效類：氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮短效類：三唑侖具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，是目前臨床最常用的抗焦慮藥。

第十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日苯二氮類母核第十八頁，共五十三頁，2022年，8月28日CH2a

bbenzodiazepinesR1R2R3R7R2＇chlordiazepoxide(－)－NHCH3－H－Cl－Hclonazepam－H＝O－H－NO2－Clclorazepate－H＝O－COO－Cl－Hdiazepam－CH3＝O－H－Cl－Hestazolam[fusedtriazoloring]a－H－Cl－Hflurazepam－CH2CH2N(C2H5)2＝O－H－Cl－Florazepam－H＝O－OH－Cl－Clnitrazepam－H＝O－H－NO2－Hoxazepam－H＝O－OH－Cl－Hprazepam－CH2－CHCH2＝O－H－Cl－Hquazepam－CH2CF3＝S－H－Cl－Ftriazolam[Fusedtriazoloring]b－H－Cl－Cl第十九頁，共五十三頁，2022年，8月28日

地西泮Diazepam

安定，為BZs類的代表藥物，也是目前臨床上常用的鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮藥。藥理作用與臨床應用作用機制體內過程不良反應藥物相互作用第二十頁，共五十三頁，2022年，8月28日藥理作用與臨床應用一）抗焦慮作用焦慮癥（Anxiety）小劑量機理：選擇性抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動的發(fā)放和傳遞。第二十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日藥理作用與臨床應用二）鎮(zhèn)靜催眠作用

明顯縮短入睡時間，顯著延長睡眠持續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)。主要延長NREMS的第2期，明顯縮短SWS期。臨床應用時治療指數(shù)高，對呼吸影響小，安全范圍較大，大劑量時對呼吸中樞抑制不明顯；第二十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日藥理作用與臨床應用二）鎮(zhèn)靜催眠作用選擇性高、安全范圍大、無麻醉作用；呼吸抑制小，不易致呼吸停止；長期應用致耐受性和依賴性發(fā)生率低。催眠特點第二十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日藥理作用與臨床應用三）抗驚厥、抗癲癇對破傷風、子癇、小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥有效對癲癇大發(fā)作能迅速緩解癥狀，對癲癇持續(xù)狀態(tài)療效顯著，為首選藥物。第二十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日藥理作用與臨床應用四）中樞性肌肉松弛有較強的肌肉松弛作用可用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強直，緩解局部關節(jié)病變、腰肌勞損及內鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強全麻藥的肌松作用。第二十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日藥理作用與臨床應用5.其他較大劑量可致暫時性記憶缺失。較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時可致呼吸性酸中毒，對慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加劇。較大劑量可降低血壓、減慢心率。常用作心臟電擊復律及各種內窺鏡檢查前用藥。第二十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日作用機制BZ類的中樞作用與藥物作用于不同部位的GABAA受體密切相關。GABAA是一個大分子復合體，為配體-門控性氯通道。第二十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日作用機制我國學者顏光美的貢獻第二十八頁，共五十三頁，2022年，8月28日第二十九頁，共五十三頁，2022年，8月28日作用機制在Cl-通道周圍含有5個結合位點：γ-氨基丁酸（GABA）、BZ類、巴比妥類（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）乙醇（ethanol）

GABAA受體含有14個不同的亞單位第三十頁，共五十三頁，2022年，8月28日作用機制GABA作用于GABAA受體，使細胞膜對Cl-通透性增加，Cl-大量進入細胞膜內引起膜超級化，使神經(jīng)元興奮性降低。

BZ類與GABAA受體結合，可以誘導受體發(fā)生構象變化，促進GABA與GABAA受體結合，增加Cl-通道開放的頻率而顯示中樞抑制效應。

第三十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日作用機制Diazepam等藥物與BZ類位點的結合可被GABA促進，而被GABA阻斷藥比庫庫林（bicuculine）阻斷.杏仁核和海馬等邊緣系統(tǒng)結構中的GABAA受體介導BZ類藥物的抗焦慮作用，而鎮(zhèn)靜催眠作用與腦干核內的受體有關。

第三十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日作用機制BDZ+BDZ1-R

BDZ+BDZ1-R復合物

促GABA與GABAR結合

Clˉ通道開放頻率↑

Clˉ通道內流↑

細胞內超極化第三十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日體內過程

口服吸收良好易透過血腦屏障與胎盤屏障與血漿蛋白結合率高達95%

在肝代謝，代謝產(chǎn)物有活性由尿排出第三十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日氯氮卓去甲氯氮卓*地莫西泮*去甲地西泮*奧沙西泮*結合物三唑侖α-羥代謝物氟西泮羥乙基氟西泮去烷基氟西泮腎排泄圖14-1苯二氮卓類的代謝Diazepam地西泮第三十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日不良反應

連續(xù)用藥：嗜睡、頭暈、乏力和記憶力下降

大劑量：偶致共濟失調長期用藥：產(chǎn)生耐受性；甚至成癮過量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受體拮抗劑

氟馬西尼flumazenil。第三十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日其他苯二氮類氯氮Chlordiazepoxide奧沙西泮Oxazepam硝西泮Nitrazepam艾司唑侖Estazolam氟西泮Flurazepam三唑侖Triazolam勞拉西泮Lorazepam特點？第三十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日第三節(jié)苯二氮受體拮抗劑氟馬西尼flumazenil

能與BZ特異位點結合。能競爭性拮抗BZ受體激動劑和反向激動劑的中樞效應。第三十八頁，共五十三頁，2022年，8月28日苯二氮受體拮抗劑主要用途1、BZ類過量的治療，能有效地催醒患者和改善BZ類中毒所致的呼吸和循環(huán)抑制。2、BZ類過量的診斷，如對懷疑BZ類中毒的患者使用flumazenil累積劑量達5mg而不起反應者，則該患者的抑制狀態(tài)并非由BZ類所引起。3、用于改善酒精性肝硬化患者的記憶缺失等癥狀。第三十九頁，共五十三頁，2022年，8月28日第四節(jié)5-HT1A受體激動劑丁螺環(huán)酮（buspirone)

抗焦慮藥，無鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和順行性健忘作用。起效慢，服藥后1～2周才顯現(xiàn)。非苯二氮類，激動突觸前5-HT1A5-HT釋放抗焦慮。第四十頁，共五十三頁，2022年，8月28日第五節(jié)巴比妥類構效關系巴比妥酸的巴比妥類衍生物短鏈羥基取代，顯效慢維持時間長長鏈羥基取代，顯效快維持時間短C2位的O被S取代，立即生效維持時間更短第四十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日亞類藥物顯效時間作用維持時間主要用途（小時）（小時）長效苯巴比妥0.5~16~8抗驚厥巴比妥0.5~16~8鎮(zhèn)靜催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗驚厥異戊巴比妥0.25~0.53~6鎮(zhèn)靜催眠短效可可巴比妥0.252~3抗驚厥鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥iv立即0.25靜脈麻醉巴比妥類作用與用途比較第四十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日劑量

小劑量

中劑量

大劑量

中毒量

中樞抑制

作用部位

抑制網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)

左、右大腦皮層

中樞廣泛抑制

中樞廣泛深度抑制、致延腦麻痹

作用/應用

鎮(zhèn)靜

催眠、抗癲癇、抗驚厥、麻醉前給藥基礎麻醉

麻醉

巴比妥類藥的作用、應用淺深第四十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日藥理作用和臨床應用鎮(zhèn)靜催眠小劑量鎮(zhèn)靜，中等劑量催眠，縮短REM抗驚厥、抗癲癇苯巴比妥麻醉前給藥及麻醉增強中樞抑制藥作用第四十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日作用機制1、增強GABA作用：

（非麻醉劑量）

延長Cl-通道開放時間2、擬GABA作用：（較高濃度）即在無GABA時也能直接增加Cl-內流。第四十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日不良反應后遺效應（宿醉現(xiàn)象）耐受性依賴性（習慣性、成癮性）急性中毒誘導肝藥酶第四十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日巴比妥類藥物中毒的搶救對因治療上吐（高錳酸鉀洗胃）下瀉（硫酸鈉導瀉）

堿化尿液（碳酸氫鈉/乳酸鈉）

強迫利尿（飲水/輸液/利尿藥）

血液透析

對癥治療

維持呼吸及血循環(huán)的功能（如人工呼吸、吸氧、輸液、升壓藥、保溫等）。第四十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日禁忌證支氣管哮喘和顱腦損傷所致的呼吸抑制嚴