第十二章生存分析及COX回歸在臨床醫(yī)學(xué)中，對(duì)病人治療效果的考查.一方面可以看治療結(jié)局的好壞，另一方面還可以通過(guò)治療時(shí)間的長(zhǎng)短來(lái)衡量。例如某種疾病治愈的時(shí)間，某癌癥病人手術(shù)后的存活時(shí)間等，把這類(lèi)與時(shí)間有關(guān)的資料統(tǒng)稱(chēng)為生存資料。生存資料一般通過(guò)隨訪收集，從某標(biāo)準(zhǔn)時(shí)刻（發(fā)病、手術(shù)或出院等）開(kāi)始，按某種相等或不等時(shí)間間隔，對(duì)觀察對(duì)象定期觀察預(yù)定項(xiàng)目所得的資料，它的結(jié)局是死亡，治愈、復(fù)發(fā)、陽(yáng)性等。但在臨床上，往往由于各種原因：（1）因遷移原因失去聯(lián)系；（2）死于其他原因而造成失訪；（3）預(yù)定終止結(jié)果遲遲不發(fā)生，致使在一定時(shí)期內(nèi)，一部分病例得不到確切的生存期，但它們提供了其生存期長(zhǎng)于觀察期的信息，這種數(shù)據(jù)稱(chēng)為刪失數(shù)據(jù)，也稱(chēng)截尾數(shù)據(jù)或終檢值（censoreddata），包含終檢值的數(shù)據(jù)即為不完全數(shù)據(jù)。處理這類(lèi)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法稱(chēng)為生存分析。它包括三個(gè)方面的內(nèi)容1）生存過(guò)程的描述，主要是生存率的估計(jì)；2）生存過(guò)程的比較；3）影響因素的分析。§12.1生存率的估計(jì)生存率估計(jì)常用的有兩種方法乘積極限法和壽命表法。1乘積極限法又稱(chēng)Kaplan-Meier法適用于小樣本資料?；舅枷耄簩⑸鏁r(shí)間由小到大依次排列，在每個(gè)死亡點(diǎn)上，計(jì)算其期初人數(shù)、死亡人數(shù)、死亡概率、生存概率和生存率。CHISS實(shí)現(xiàn)：點(diǎn)擊 重復(fù)測(cè)量f生存分析f乘積極限法應(yīng)用舉例：例12-1某療法治療白血病后的存活月數(shù)為：2+,13,7+,11+,6,1,11,3,17,7。試估計(jì)其生存率。 帶“+”為存活終檢值。解步驟：1進(jìn)入數(shù)據(jù)模塊此數(shù)據(jù)庫(kù)已建立在CHISS\data文件夾中，文件名為：a9_0生存分析.DBF。打開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)點(diǎn)擊數(shù)據(jù)f文件f打開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)表找到文件名為：a9_0生存分析.DBFf確認(rèn)2進(jìn)入統(tǒng)計(jì)模塊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算點(diǎn)擊 重復(fù)測(cè)量f生存分析f乘積極限法時(shí)間變量：time終檢值指標(biāo)：censorf確認(rèn)3進(jìn)入結(jié)果模塊查看結(jié)果點(diǎn)擊結(jié)果乘積限估計(jì)法生存分析，數(shù)據(jù)來(lái)自文件：C:\CHISS\Data\a9_0生存分析.DBF數(shù)據(jù)過(guò)濾條件：秩觀察死亡觀察生存率次時(shí)間序號(hào)數(shù)生存率標(biāo)準(zhǔn)誤(i)t⑴(j)n(i)S(j)Ss(j)000101.0000...1,11100.90000.09492,2+...9......3,3280.78750.13404,6370.67500.15515,7460.56250.16516,7+...5......7,11540.42190.17378,11+...3......9,13620.21090.172610,17710.0000...注：刪失數(shù)據(jù)為1。平均生存期=9.7750標(biāo)準(zhǔn)差=2.2664§12.2 時(shí)序檢驗(yàn)（logranktest）用于比較兩個(gè)或多個(gè)樣本生存期，即對(duì)各樣本不同時(shí)點(diǎn)生存率的綜合分析。其原理是計(jì)算出不同時(shí)期兩種療法的觀察人數(shù)和死亡人數(shù)，并由此根據(jù)兩種療法療效相同的假設(shè)計(jì)算出兩種療法在該日期的理論死亡數(shù)，若無(wú)效假設(shè)是對(duì)的，則實(shí)際值和理論值不會(huì)相差很大，如相差過(guò)大，則不象僅僅由于機(jī)遇所產(chǎn)生的差異，對(duì)此可作2檢驗(yàn)以推斷。CHISS實(shí)現(xiàn)：點(diǎn)擊 重復(fù)測(cè)量f生存分析f時(shí)序檢驗(yàn)例12-2兩種療法治療白血病后的存活月數(shù)如下：對(duì)照組：2+,13,7+,11+,6,1,11,3,17,7中藥組：10,2+,12+,13,18,6+,19+,26,9+,8+,6+,43+,9,4,31,24帶“+，，為終檢值試分析兩種療法治療的生存期有無(wú)差別解步驟：1進(jìn)入數(shù)據(jù)模塊此數(shù)據(jù)庫(kù)已建立在CHISS\data文件夾中，文件名為：a9_1生存分析（小樣本）.DBF。打開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)點(diǎn)擊數(shù)據(jù)f文件f打開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)表找到文件名為：a9_1生存分析（小樣本）.DBFf確認(rèn)2進(jìn)入統(tǒng)計(jì)模塊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算點(diǎn)擊 重復(fù)測(cè)量f生存分析f時(shí)序檢驗(yàn)時(shí)間變量：time 終檢值指標(biāo)：censor分組因素：gf確認(rèn)3進(jìn)入結(jié)果模塊查看結(jié)果點(diǎn)擊結(jié)果小樣本時(shí)序檢驗(yàn)（生存期比較，處理分組為g數(shù)據(jù)來(lái)自文件："C:\CHISS\Data\a9_1生存分析（小樣本）.DBF”）,

觀察時(shí)間期初觀察數(shù) 發(fā) 理論發(fā)生數(shù)1212小計(jì)數(shù)121...10162610.3850.6152+2+9162503...8152310.3480.652...47152210.3180.6826...7142110.3330.667...6+6142007...6121810.3330.6677+...512170...8+412160...94111510.2670.733...9+410140...10491310.3080.69211...481210.3330.66711+...38110...12+28100131327920.4441.55617...16710.1430.857...1806610.0001.000...19+0550...2404410.0001.000...2603310.0001.000...3102210.0001.000...43+0110注：刪失數(shù)據(jù)為1。實(shí)際發(fā)生數(shù)與期望發(fā)生數(shù)組別總例數(shù)刪失數(shù)實(shí)際發(fā)生理論發(fā)生g.110373.21g.2168811.79Log-Rank檢驗(yàn)，QPH=5.683自由度=1P=0.0171說(shuō)明兩種療法治療的生存期差別有顯著性?！?2.3COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型生存時(shí)間的長(zhǎng)短不僅與治療措施有關(guān)，還可能與病人的體質(zhì)，年齡，病情的輕重等多種因素有關(guān)，把這類(lèi)因素稱(chēng)為伴隨變量或協(xié)變量。由于失訪、試驗(yàn)終止、意外事故、改變治療方案等原因造成某些數(shù)據(jù)觀察不完全，這些數(shù)據(jù)稱(chēng)為刪失數(shù)據(jù)。這種數(shù)據(jù)顯然不服從正態(tài)分布和方差齊性，不能用多元線(xiàn)性回歸分析。1972年英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家CoxDR.提出了一種能處理多因素生存分析數(shù)據(jù)的比例危險(xiǎn)模型(Cox'sproportionalharzardmodel)。Cox回歸模型：在p個(gè)危險(xiǎn)因素同時(shí)影響生存過(guò)程的情況下，在時(shí)點(diǎn)t的危險(xiǎn)率模型為：H(t)=h0(t)exp(b1x1+b2x2+?.bpxp)其中h(t)--表示在時(shí)點(diǎn)t的死亡率；h0(t)--表示在時(shí)點(diǎn)t的基本死亡率；即不存在七一工因素影響時(shí)的死亡率；P1--回歸系數(shù)，其意義是：當(dāng)因素x1每改變一個(gè)測(cè)量單位時(shí)所引起的相對(duì)危險(xiǎn)度的自然對(duì)數(shù)改變量即夫火=exp(p］「。若乂^對(duì)生存無(wú)影響，則理論上P1=0。例12-3現(xiàn)有50例急性淋巴細(xì)胞性白血病病人的隨訪記錄在入院治療時(shí)，測(cè)得外周血中白細(xì)胞數(shù)x1和浸潤(rùn)淋巴結(jié)等級(jí)％，經(jīng)過(guò)治療達(dá)到完全緩解后，有的病人有鞏固治療有的沒(méi)有％,并隨訪取得每例病人的生存時(shí)間的資料如下。50例急性淋巴細(xì)胞性白血病病人的隨訪記錄病例號(hào)X 1——X 2—X——3—T(月)病例號(hào)X 1 X―2——X——3—T（月）12.5003.40264.70011.0021.2203.73276.00011.773173.0203.7328128.02111.8343.5003.83293.50111.835119.0204.003035.00011.97639.7004.033162.20013.16710.0204.17322.00014.83862.4004.203310.80115.179502.2204.20348.50118.23102.4005.003521.60118.23114.0005.27362.02119.1鏟1234.7005.67372.00120.17+1314.4017.07382.00120.17+1428.4207.26393.42120.17+152.0207.33404.30120.57160.9017.53415.10121.001740.0207.5342244.82121.871830.6207.60432.40023.77196.6007.67444.00126.00205.8017.67451.70128.332121.4218.30465.10131.33226.1018.33471.10137.77232.8008.334832.00166.83242.7218.804912.80173.57252.5009.23501.401124.17+表中“+”代表仍存活，X1代表白細(xì)胞數(shù)（千個(gè)/mm3）,乂2代表浸潤(rùn)淋巴結(jié)程度，分為0、1、2三級(jí)，X3代表是否有鞏固治療，1為有，0為無(wú)。試進(jìn)行COX回歸分析。解步驟：1進(jìn)入數(shù)據(jù)模塊此數(shù)據(jù)庫(kù)已建立在CHISS\data文件夾中，文件名為：a9_3cox模型.DBF。打開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)點(diǎn)擊 數(shù)據(jù)一文件一打開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)表找到文件名為：a9_3cox模型.DBF—確認(rèn)2進(jìn)入統(tǒng)計(jì)模塊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算點(diǎn)擊模型一數(shù)學(xué)模型一COX模型解釋變量 X1,x2,x3反應(yīng)變量：time刪失標(biāo)記變量：CENSOR-確認(rèn)3進(jìn)入結(jié)果模塊查看結(jié)果點(diǎn)擊結(jié)果Cox模型的估計(jì)參數(shù)（生存時(shí)間=TIME,刪失標(biāo)記=CENSOR,數(shù)據(jù)來(lái)自:C:\CHISS\Data\a9_3cox模型.DBF）參數(shù)名估計(jì)值標(biāo)準(zhǔn)誤u值p值RR95%CIX10.0010.0020.5910.55431.000.997~1.005X20.4560.2062.2110.02701.581.053~2.364X3-1.8850.3765.0080.00000.150.073~0.317G（卡方）=244.7115 自由度=3 p值=0.0000。Cox分析知，變SX2和X3有顯著