臨床藥代動力學(xué)第1頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三臨床藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)是以動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量研究人體內(nèi)藥物量（濃度）隨時間變化的規(guī)律。即研究某一時間人體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量（濃度）。第一節(jié)概述第2頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三臨床應(yīng)用：根據(jù)測定出的藥動學(xué)參數(shù)設(shè)計與調(diào)整給藥方案（給藥劑量、給藥速度、間隔時間）；生物等效性與生物利用度；疾病及特殊人群對藥物體內(nèi)的過程的影響；藥物相互作用；第3頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程及其影響因素肝臟等腎臟等血液循環(huán)結(jié)合型游離型用藥部位吸收組織分布排泄代謝第4頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三一、吸收概念：藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。影響藥物吸收的因素：藥物的理化性質(zhì)給藥途徑劑型吸收部位的血流量第5頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三（一）藥物的理化性質(zhì)除血管內(nèi)給藥外，大多數(shù)藥物經(jīng)被動轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜吸收。影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：1、脂溶性脂溶性藥物易吸收。2、解離度非解離藥物易吸收。（酸性藥物中毒時，用碳酸氫鈉洗胃，苯巴比妥）3、分子量分子量小的易吸收。第6頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三（二）給藥途徑靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

氣霧→腹腔注射→吸入→舌下→肌注→皮下注射→口服→直腸→皮膚第7頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三吸收途徑消化道內(nèi)吸收非消化道內(nèi)吸收口服給藥舌下給藥直腸給藥皮膚黏膜肌注或皮下鼻黏膜、支氣管、肺泡第8頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三1、口服給藥

吸收部位在胃腸道，影響藥物吸收的因素：1）藥物方面：1、藥物的理化性質(zhì)

脂溶性、解離度、分子量2、劑型

吸收速度：顆粒劑>膠囊劑>片劑3、藥物相互作用

口服氫氧化鋁凝膠，使地美環(huán)素的吸收減少。第9頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三2）機(jī)體方面：1.胃腸道pH值（影響解離度）弱酸性藥物在胃易吸收，弱堿性藥物在小腸易吸收2.胃排空速率和腸蠕動胃排空或腸蠕動快時藥物吸收減少3.胃內(nèi)容物一般情況，胃腸中的食物可減少藥物的吸收4.首關(guān)效應(yīng)：口服時藥物通過胃腸吸收進(jìn)入門靜脈，入肝后某些藥物大部分被肝臟代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。如硝酸甘油，首過滅活約95%。

第10頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三2、舌下給藥優(yōu)點(diǎn)：舌下血流豐富、吸收快；可經(jīng)舌下靜脈直接進(jìn)入體循環(huán)，避免首關(guān)效應(yīng)。缺點(diǎn)：吸收面積小，給藥量有限；硝酸酯類藥物第11頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三3、直腸給藥優(yōu)點(diǎn)：防止藥物對上消化道的刺激性；部分藥物可避開肝臟的首關(guān)效應(yīng)（通過肛管、直腸下靜脈吸收進(jìn)入直腸下靜脈）但藥物如進(jìn)入直腸上靜脈則進(jìn)入門靜脈而不能避開首關(guān)效應(yīng)。（直腸栓劑正確的給藥應(yīng)塞入肛門2厘米左右）缺點(diǎn)：吸收面積小、腸腔液體少、PH8.0左右；第12頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三二、分布

藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，到達(dá)各臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布。藥物分布不僅與藥物效應(yīng)有關(guān)，而且與藥物毒性有關(guān)。如大環(huán)內(nèi)酯類很難透過血腦屏障，不能治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；氨基糖苷類濃集于腎小管，是造成腎毒性的原因之一。第13頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三影響藥物分布的因素：1、血漿蛋白結(jié)合率2、細(xì)胞膜屏障（血腦屏障、胎盤屏障）3、器官血流量與膜的通透性4、體液的PH和藥物解離度第14頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三1.血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。①酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合；②堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合；③許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合第15頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三游離型藥物結(jié)合型藥物可逆平衡有藥理活性無藥理活性結(jié)合型藥物的特點(diǎn)：1、無藥理活性；2、不能通過血腦屏障；3、不能被肝代謝；4、不能被腎排泄；5、藥物之間可競爭血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合力強(qiáng)的藥物可置換出結(jié)合力弱的藥物。第16頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三注意：對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時，再增加給藥量，血藥濃度驟增兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。（華法林99%+保泰松98%，導(dǎo)致出血）當(dāng)血漿蛋白過少（如慢性腎炎、肝硬化、尿毒癥）時，可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，容易發(fā)生中毒。結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；結(jié)合率低于0.2，則藥物與血漿蛋白結(jié)合低。第17頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三

對血漿蛋白結(jié)合率高、分布容積小、消除慢或治療指數(shù)低的藥物，在臨床應(yīng)注意進(jìn)行調(diào)整劑量華法林、甲苯磺丁脲、阿司匹林、吲哚美辛、甲氨蝶呤、保泰松、硫噴妥鈉等第18頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三2．細(xì)胞膜屏障

血腦屏障：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。第19頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三血腦屏障水溶性藥物大分子藥物解離型藥物脂溶性藥物小分子藥物非解離型藥物第20頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三藥物轉(zhuǎn)運(yùn)一般以被動擴(kuò)散為主通透性主要取決于藥物脂溶性和解離度下列情況血腦屏障通透性可以增加：急性高血壓、靜脈注射高滲溶液、炎癥顱內(nèi)感染應(yīng)選擇脂溶性高的藥物：三代頭孢、磺胺嘧啶第21頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers

）孕婦服藥應(yīng)非常慎重第22頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三3、器官血流量與膜的通透性肝、腦、腎、肺等高血流量器官，藥物分布快而且含量較多

皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)腔、前列腺等低血流量器官，藥物分布慢且含量較少細(xì)胞膜對藥物的通透性也影響藥物的分布，一般認(rèn)為分子量200～800之間的藥物容易透過血管微孔。第23頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三三、代謝定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化。也可稱為生物轉(zhuǎn)化。藥物被代謝后：①多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)；②也可能從原來無藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物（環(huán)磷酰胺）；③有時生成不同活性的代謝物；④甚至有時可能生成有毒物質(zhì)；代謝過程并不等于解毒過程第24頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三（一）藥物代謝的方式

分2個時相進(jìn)行：Ⅰ相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細(xì)胞色素P450)以及存在于細(xì)胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。Ⅱ相反應(yīng)：為結(jié)合反應(yīng)，藥物分子中暴露的極性基團(tuán)與體內(nèi)的葡萄糖醛酸、乙?；⒏拾彼?、硫酸等結(jié)合，生成易溶于水的代謝物，以利迅速排除體外。第25頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三(二)代謝的部位及其催化酶代謝的部位:生物轉(zhuǎn)化的主要部位在肝臟；肝外組織如胃腸道、腎、肺、皮膚、腦、腎上腺、卵巢等也能代謝某些藥物；催化酶分兩類：專一性酶：膽堿酯酶、單胺氧化酶非專一性酶：肝微粒體酶（肝藥酶）

第26頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三肝微粒體酶（肝藥酶）即肝臟微粒體細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochromeP450,CYP），一種混合功能氧化酶系統(tǒng)，能促進(jìn)數(shù)百種藥物的轉(zhuǎn)化，人體已分離出七十余種CYP。第27頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三(三)代謝的影響因素1、遺傳因素2、環(huán)境因素3、生理因素4、病理因素第28頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三1、遺傳因素

不同種族、不同個體間由于遺傳因素的因素的影響，同一藥物的代謝存在極為顯著的差異

如：異煙肼進(jìn)入體內(nèi)需經(jīng)過乙?；蟊淮x，根據(jù)乙?；乃俣龋梢苑譃榭臁⒙齼煞N。白種人為慢滅活者，因藥物蓄積可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)炎；黃種人為快滅活者，容易發(fā)生藥物性肝損害。第29頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三2、環(huán)境因素

環(huán)境中存在的化學(xué)物質(zhì)可以使藥酶活性增強(qiáng)或減弱，改變生物轉(zhuǎn)化速度，進(jìn)而影響藥物作用的強(qiáng)度與持續(xù)時間。

肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶抑制劑第30頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三酶誘導(dǎo)劑：某些化學(xué)物質(zhì)能提高肝微粒體酶的活性，從而提高生物轉(zhuǎn)化的速率。如巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等促進(jìn)自身代謝，連續(xù)用藥可因自身誘導(dǎo)而使藥效降低；加速另一種藥物代謝而使其藥效降低；癲癇患兒長期服用苯巴比妥與苯妥英鈉易出現(xiàn)佝僂?。ù龠M(jìn)維生素D代謝）。利福平使服用口服避孕藥的人避孕失敗。第31頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三酶抑制劑：某些化學(xué)物質(zhì)能抑制肝微粒體酶的活性，從而減慢生物轉(zhuǎn)化的速率。如氯霉素、西咪替丁、異煙肼和保泰松等使另一種藥物代謝減慢，從而導(dǎo)致其作用加強(qiáng)或延長。環(huán)丙沙星與茶堿合用導(dǎo)致茶堿中毒。氯霉素與降糖藥合用發(fā)生低血糖休克。第32頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三3、生理因素胎兒和新生兒肝藥酶發(fā)育不成熟、活性低（灰嬰綜合征）老年人肝藥酶活性降低，70歲老年人的血藥濃度可4倍于40歲者。4、病理因素肝炎患者肝藥酶活性降低，肝炎患者對乙酰氨基酚的半衰期比正常患者延長33%。第33頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三四、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄。途徑：藥物可通過腎、膽汁、肺、唾液、乳腺、汗腺排泄。第34頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三腎排泄的三種方式：(1)腎小球濾過：(2)腎小管分泌：(3)腎小管的重吸收：（一）腎排泄第35頁，共37頁，2023年，2月20日，星期三(1)腎小球濾過：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球濾過進(jìn)入腎小管。影響因素：與血漿蛋白結(jié)合的藥物分子量大，難以通過；腎小球濾過率降低（如腎病、新生兒、老年人）；第36頁，共37頁，2023年，2月20日