中性粒細胞缺乏血液疾病本身白細胞減少免疫抑制化療或放療移植感染高危因素ZhaoYS,etal.IntJLabMed.2013;34(16):2176-2077.血液病患者是感染的特殊人群

第一頁，共33頁。粒缺伴發(fā)熱是血液科的常見病情患者在≥1個療程化療后，發(fā)生與中性粒細胞缺乏有關的發(fā)熱的比例1：FreifeldAG,

etal.ClinInfectDis.

2011;52(4):e56-93胡龍華.中華醫(yī)院感染學雜志.2002年;12(3)：191-192deNauroisJ,

etal.AnnalsofOncology.2010;21(Supplement5):v252–v256在國內醫(yī)療條件下，當外周血WBC＜0.5×109/L時，感染發(fā)生率可能達到95.3%~98.1%2造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者粒缺感染相關死亡率高達11%3第二頁，共33頁。當發(fā)生細菌感染時進行病區(qū)病原菌及耐藥情況分析規(guī)范血培養(yǎng)的流程CRP/PCT的應用結合指南規(guī)范經驗治療提高針對性治療患者的比例提高經驗性治療有效率第三頁，共33頁。權威指南1、2012年中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南。中華血液學雜志2012,33（8）：693-6972、FreifeldAG,etal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93.3、PreventionandTreatmentofCancer-RelatedInfections,V.2.2009,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTM.4、HuangXJ,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2005;26S:S128-S132.美國感染病學會中性粒細胞缺乏腫瘤患者抗菌藥物應用臨床實踐指南(2010)癌癥相關感染防治指南(2009)亞太癌癥患者伴中性粒細胞缺乏和不明原因發(fā)熱治療指南(2005)中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南(2012)歐洲白血病抗感染指南（ECIL-4）（2013）第四頁，共33頁。中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的治療策略-預防-“先發(fā)制人”-目標治療第五頁，共33頁。一.關于預防性治療-慎重使用，以使耐藥性降至最低-適當預防性治療的獲益高于風險-適用人群如下：高危中性粒細胞減少癥重度中性粒細胞減少癥危險長期中性粒細胞減少癥危險出現明顯的潛在并發(fā)癥第六頁，共33頁。二.抗菌藥物在治療中性粒細胞減少

伴發(fā)熱中的作用-早期治療可提供最佳的照料，減少死亡率-有效預防中性粒細胞減少并發(fā)癥第七頁，共33頁。三.治療中性粒細胞減少伴發(fā)熱的抗菌藥物選擇標準(1)-對可能的病原菌，抗菌藥物必須具有活性，應涵蓋：革蘭陽性菌：

-葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、草綠色鏈球菌革蘭陰性菌：

-假單胞菌、腸桿菌科第八頁，共33頁。IDSA指南中常見病原菌凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌，包括甲氧西林耐藥菌株腸球菌屬，包括萬古霉素耐藥菌株草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌大腸埃希菌克雷伯菌屬腸桿菌屬銅綠假單胞菌檸檬酸桿菌屬不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌我國指南中常見病原菌凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌（含MRSA）腸球菌（含VRE）鏈球菌屬大腸埃希菌肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌

常見革蘭陽性菌

常見革蘭陰性菌第九頁，共33頁。G-菌是血液科患者感染的主要致病菌一項來自天津第一中心醫(yī)院，納入2005年-2011年血液科病房感染患者分離菌株的回顧性研究，7年間共分離病原菌1453株鄧琦,等.中華血液雜志.2012,33(12):994-999N=1453血液科患者感染的主要致病菌為G-菌，占所有感染的60.2%第十頁，共33頁。2007-2013CARES:血液內科病原譜N=586株第十一頁，共33頁。大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌產ESBL株檢出率高常見致病菌大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，產ESBL株的檢出率在我國分別高達54.0%與31.8%胡付品,等.中國感染與化療雜志.2014;14(5):365-374檢出率(%)N=16794N=121212013年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測第十二頁，共33頁。中國2005-2013年CHINET耐碳氫酶烯細菌的檢出率耐藥率以美羅培南為例2005-2013年4種常見G-菌碳青霉烯耐藥趨勢第十三頁，共33頁。粒缺發(fā)熱患者經驗性藥物選擇思考碳青霉烯頭孢菌素酶抑制劑復合制劑初始經驗性治療治療調整初始經驗性治療治療調整治療2-4天后持續(xù)發(fā)熱，考慮聯合抗G+菌藥物或抗真菌治療以前現在：隨著MDR致病菌檢出率的升高，如何更好的選擇經驗性治療藥物？初始經驗性治療時，首先評估耐藥菌感染的風險因素初始治療48-72小時后，及時評估初始方案，根據患者情況采用升階梯或降階梯方案。第十四頁，共33頁。-需要評價個體宿主危險因素，兼顧感染部位：肺炎軟組織感染尿路感染三.治療中性粒細胞減少伴發(fā)熱的抗菌藥物選擇標準(2)第十五頁，共33頁。每位患者在所有危險下進行分層：高危：重度；低血壓；肺病；曾患有真菌感染；

脫水；年齡＞60高危患者需要強大的靜脈廣譜抗菌藥物三.治療中性粒細胞減少伴發(fā)熱的抗菌藥物選擇標準(3)第十六頁，共33頁?！读Ｈ敝改稀芬髮χ行粤＜毎狈Π榘l(fā)熱患者在治療開始前進行風險評估：有客觀指標包括嚴重中性粒細胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或預計期中性粒細胞缺乏持續(xù)＞7天也有主觀判斷指標，如血流動力學改變、神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等異常。第十七頁，共33頁。2010年IDSA指南

--粒缺伴發(fā)熱患者進行重度感染風險評估根據風險評估確定患者是否需要入院接受靜脈給藥治療高風險患者低風險患者風險評估指標粒減持續(xù)時間>7天ANC≤0.1*109/L和/或伴有明顯的并發(fā)癥，如低血壓、肺炎、新出現的腹痛或神經病學改變粒減持續(xù)時間≤7天或無并發(fā)癥或并發(fā)癥不明顯推薦治療方案入院給予經驗性治療經驗性口服給藥FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93特征分值粒缺伴發(fā)熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓(收縮壓>90mmHg)5無慢性阻塞性肺疾病4實體瘤或血液惡性腫瘤且無霉菌感染史4不伴有需靜脈補液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3無需入院治療3年齡<60歲2高風險患者：MASCC評分<21分，應入院給予經驗性治療低風險患者：MASCC評分≥21分，應口服給藥和/或門診經驗性治療臨床評分MASCC評分第十八頁，共33頁。-高?；颊哽o脈應用廣譜抗菌藥物如果沒有明顯MRSA危險，應用抗假單胞菌的β-內酰胺類如果有MRSA危險，或伴有嚴重的共患病，加用萬古霉素四.中性粒細胞減少伴發(fā)熱的治療指南推薦(1)第十九頁，共33頁。-低?；颊呷绻∏椴粐乐?，中性粒細胞絕對計數適宜，則可在門診采用氟喹諾酮+/-阿莫西林-克拉維酸鉀治療如果需要住院，則采用氟喹諾酮+β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑治療四.中性粒細胞減少伴發(fā)熱的治療指南推薦(2)第二十頁，共33頁。初始經驗性治療發(fā)熱（≥38.3℃）和中性粒細胞減少（≤0.5×109/L）低危預期中性粒細胞減少≤7天且病情穩(wěn)定無內科合并癥高危預期中性粒細胞減少＞7天病情不穩(wěn)定或有臨床合并癥門診應用抗菌藥物如能耐受和吸收，口服藥物有看護，電話，交通工具患者和醫(yī)師共同決定口服環(huán)丙沙星聯合阿莫西林/克拉維酸左氧氟沙星門診觀察4-24小時，以保證經驗性抗菌藥物耐受且患者病情穩(wěn)定才能進行門診治療住院靜脈應用抗菌藥物確診感染需要靜脈應用抗菌藥物胃腸道不耐受患者和醫(yī)師共同決定如有效且滿足出院治療標準住院靜脈應用抗菌藥物經驗性抗菌藥物單藥治療（以下任一種）哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯類頭孢吡肟頭孢他啶根據特定的病情，X線攝片和/或培養(yǎng)結果調整抗菌藥物。例如：萬古霉素或利奈唑胺用于蜂窩織炎或肺炎治療添加氨基糖胺類并改用碳青霉烯類用于肺炎或革蘭陰性菌血癥治療甲硝唑用于腹部感染或疑有艱難梭菌感染的治療中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南.中華血液學雜志.2012；33:693-696.第二十一頁，共33頁。五.“盡早經驗性使用抗菌藥物治療”

已經成為共識

（權威指南一致推薦）因為在中性粒細胞缺乏期間出現發(fā)熱的患者常常感染部位不明確細菌培養(yǎng)陽性率較低感染可能進展很快，甚至威脅生命第二十二頁，共33頁。對粒細胞缺乏的感染患者建議診斷后1h內開始抗菌治療起始經驗性治療的最佳時間通常分為緊急、迫切和延遲三大類緊急：1小時內需要開始進行抗生素治療迫切：6-8小時內需要抗生素治療延遲：24小時內需要抗生素治療淺藍色部分表示起始使用抗生素治療的最遲時間TextorisJetal.AntiInfect.Ther.2011;9(1)97–109緊急(emergent)迫切(urgent)延遲(delayed)粒細胞缺乏患者應在診斷后1h內給予經驗性抗菌治療第二十三頁，共33頁。未及時使用有效抗生素治療顯著增加粒缺患者死亡率未及時使用有效抗生素vs及時使用有效抗生素，死亡率增加18倍未及時進行有效抗生素治療指未同時滿足以下3個條件：抽取血液樣本后24小時內經靜脈途徑給藥血液標本分離菌株在體外對抗生素敏感依據桑福德抗生素治療指南定義，抗生素對分離菌株的臨床療效應為有效或中度有效LinMY,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2008;52(9):3188–3194.一項在1523例血流感染患者中進行的回顧性研究，未及時使用有效抗生素治療對重度中性粒細胞缺乏患者死亡率的影響第二十四頁，共33頁。六.經驗性選擇什么抗菌藥物？

“所有血液腫瘤患者化療后發(fā)熱或中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的初始治療都要選用高級別抗菌藥物或聯合用藥”？回答是否定的因為不是所有患者都存在嚴重粒缺，或長時間粒缺，或有嚴重的臨床合并癥，這樣做會導致過度治療或增加醫(yī)療成本，甚至會篩選出耐藥菌株?！读Ｈ敝改稀芬笤诮涷炐灾委熐耙獙颊哌M行風險評估，尤其是要甄別出高風險患者，及時住院接受靜脈抗菌藥物治療。第二十五頁，共33頁。初始經驗性治療的選擇成為最佳選擇的考慮因素病原菌評估革蘭氏(+)或(-)？耐藥性評估腸桿菌或非發(fā)酵菌？腸桿菌是否產ESBLs、AmpC?非發(fā)酵菌對碳青霉烯耐藥可能性？第二十六頁，共33頁。病原菌判斷為革蘭氏(-)腸桿菌科非發(fā)酵菌三代頭孢碳青霉烯、酶抑制劑合劑碳青霉烯、四代頭孢藥敏選擇或聯合25%-30%

CRPA>55%CRAB天然耐藥碳青霉烯耐藥率第二十七頁，共33頁。七.需要重視的問題既往90天內使用過碳青霉烯類抗生素亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南碳青霉烯暴露第二十八頁，共33頁。①血液動力學不穩(wěn)定或有其他嚴重血流感染證據；②X線影像學確診的肺炎；③在最終鑒定結果及藥敏結果報告前，血培養(yǎng)為G+菌；④臨床疑有嚴重導管相關感染；⑤任一部位的皮膚或軟組織感染；⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦已預防應用氟喹諾酮類藥物且經驗性應用頭孢他啶治療時出現嚴重黏膜炎。粒缺伴發(fā)熱患者應用抗G+菌藥物的指征第二十九頁，共33頁。金葡菌對萬古霉素MIC值穩(wěn)定“采用歷史數據去檢測細微的MIC漂移是會被誤導的”