迭力?

（加巴噴?。┲委熒窠?jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展南京軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科徐建國(guó)教授治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第1頁(yè)加巴噴丁研究進(jìn)程1993－1994年先后在英國(guó)／美國(guó)等20多個(gè)國(guó)家作為治療癲癇藥品上市，當(dāng)前已經(jīng)有50多個(gè)國(guó)家在使用該藥品加巴噴丁成為第一個(gè)被美國(guó)FDA同意治療PHN藥品11月加巴噴丁被推薦為治療各種神經(jīng)病理性疼痛一線藥品美國(guó)有50%以上神經(jīng)病理性疼痛患者（800萬(wàn)人以上）在使用加巴噴丁國(guó)產(chǎn)迭力?（加巴噴丁膠囊）獲準(zhǔn)上市新藥信息,中國(guó)醫(yī)藥網(wǎng),06,06.治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第2頁(yè)加巴噴丁化學(xué)特征結(jié)構(gòu)式：商品名：迭力?英文名：gabapentincapsules化學(xué)名：1-氨基甲基-環(huán)已烷乙酸性狀：本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色粉狀粉末規(guī)格與劑型：膠囊，100mg/粒生產(chǎn)企業(yè)：恩華藥業(yè)100mg*12S*4板治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第3頁(yè)加巴噴丁藥學(xué)研究治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第4頁(yè)加巴噴丁作用機(jī)制不直接改變鈉通道電流，也不改變神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环€(wěn)定性放電結(jié)構(gòu)與GABA同源，但對(duì)GABAA和GABAB受體均無(wú)親和力，可影響GABA合成和釋放，但不影響內(nèi)源性GABA攝取和代謝特異性結(jié)合位點(diǎn)是電壓依賴鈣通道α2δ亞單位，與α2δ1亞型有高度親和力治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第5頁(yè)加巴噴丁作用機(jī)制在培養(yǎng)感覺神經(jīng)元可抑制高閾值鈣電流，并經(jīng)過(guò)其與鈣通道反應(yīng)抑制興奮性氨基酸釋放在甘氨酸區(qū)位，加巴噴丁與NMDA受體復(fù)合物起反應(yīng)疼痛高敏與電壓依賴鈣通道相關(guān)，神經(jīng)病理性疼痛有NMDA受體參加，但確切作用機(jī)制仍不清楚治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第6頁(yè)加巴噴丁作用機(jī)制神經(jīng)病理性疼痛和癲癇均伴有與功效改變相關(guān)鈉和鈣通道亞單位表示改變電壓門控鈉通道分子和功效改變?cè)诎d癇模型上已被證實(shí)。在慢性神經(jīng)損傷也已證實(shí)鈉和鈣通道亞單位改變，并可造成感覺路徑異位自主放電。故抗癲癇藥和神經(jīng)病理性疼痛作用靶點(diǎn)可能類似治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第7頁(yè)加巴噴丁作用機(jī)制作用于電壓門控鈉通道藥品：phenytoin,carbamazepine,lamotrigine,topizamate,oxcarbazepine,zonisamide,felbamate不直接阻滯鈉通道，但最終作用于離子通道系統(tǒng)：GABAA激動(dòng)藥，苯巴比妥，苯安定，topizamate；GABAB轉(zhuǎn)氨酶阻滯藥，vigabatrinGABAA運(yùn)載阻滯藥（tiagabine）苯巴比妥和谷氨酸受體拮抗藥:felbamate,topizamate治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第8頁(yè)加巴噴丁作用機(jī)制作用于高電壓激活鈣通道：拉莫三嗪T型鈣通道：topizamate,ethosuximide改變?chǔ)?δ亞單位：gabapentin,pregabalin治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第9頁(yè)加巴噴丁作用機(jī)制抗驚厥藥：NNT（numberneededtotreat）卡馬西平（三叉神經(jīng)痛）2.5，（糖尿病痛）2.3加巴噴?。◣畎捳钔矗?.2，(糖尿病痛）3.8苯妥英鈉（糖尿病痛）2.1神經(jīng)病理性疼痛總效果：卡馬西平3.7（2.4-7.8）加巴噴丁2.5（2.0-3.2）苯妥英鈉3.2（2.1-6.3）Wiffenandcolleagues治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第10頁(yè)加巴噴丁藥理學(xué)試驗(yàn)大白鼠腹膜內(nèi)注射加巴噴丁可緩解燙傷誘發(fā)機(jī)械性痛覺過(guò)敏

在一項(xiàng)由福爾馬林誘發(fā)疼痛試驗(yàn)中,同時(shí)給予大鼠加巴噴丁和布洛芬,發(fā)覺二者治療疼痛過(guò)敏都有效,而且有相加作用

口服或鞘內(nèi)給藥治療大鼠疼痛異常,結(jié)果顯示加巴噴丁效果優(yōu)于嗎啡和阿米替林

Chen研究發(fā)覺大鼠鞘內(nèi)給予加巴噴丁可增加疼痛刺激誘發(fā)肢體回縮閾值,且呈劑量依賴性

加巴噴丁可抑制福爾馬林和角叉菜膠誘發(fā)傷害性感受過(guò)程中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)Jun;8(3)治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第11頁(yè)加巴噴丁藥理作用加巴噴丁在結(jié)構(gòu)上與神經(jīng)遞質(zhì)GABA相關(guān)，但不與GABA受體產(chǎn)生相互作用對(duì)許多常見受體位點(diǎn)無(wú)親和力，包含苯二氮卓受體、谷氨酸受體、NMDA受體、氨基乙酸受體、多巴胺受體、H1受體、5-羥色胺受體、阿片受體、尼群地平或地爾硫卓標(biāo)識(shí)電壓敏感鈣通道位點(diǎn)、蛙毒素A20-a-苯甲酸鹽標(biāo)識(shí)電壓敏感鈉通道位點(diǎn)迭力?（加巴噴丁膠囊）說(shuō)明書治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第12頁(yè)加巴噴丁有全新作用機(jī)制，阻擊病理性疼痛傳導(dǎo)拮抗NMDA受體，降低傷害感受系統(tǒng)興奮性含有中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道拮抗和外周神經(jīng)抑制作用，降低興奮性氨基酸釋放阻斷GABA介導(dǎo)傳入通路，降低興奮性傳入信號(hào)中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)Jun;8(3)治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第13頁(yè)加巴噴丁藥代動(dòng)力學(xué)特征吸收：食物極少影響加巴噴丁吸收速度和程度，達(dá)峰時(shí)間Tmax為2-4小時(shí)分布：加巴噴丁與血漿蛋白結(jié)合率<3%，平均分布容積達(dá)50.4(8.0)升，能夠快速經(jīng)過(guò)血腦屏障，約5%-35%集中于腦脊液中，80%分布于腦內(nèi)消除：加巴噴丁消除半衰期是5～7小時(shí)，90%以上以原形經(jīng)過(guò)腎臟排泄，在人體內(nèi)代謝不顯著迭力?（加巴噴丁膠囊）說(shuō)明書OjemannLMet.al,Epilepsia.1988;29:694.Abstract.

治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第14頁(yè)加巴噴丁藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)異，無(wú)藥品間相互作用加巴噴丁極少與血漿蛋白結(jié)合，不影響其它鎮(zhèn)痛藥品血藥濃度加巴噴丁不誘導(dǎo)和抑制肝藥酶，不影響其它鎮(zhèn)痛藥品在肝臟代謝加巴噴丁在體內(nèi)極少代謝，不受其它鎮(zhèn)痛藥品影響迭力?（加巴噴丁膠囊）說(shuō)明書治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第15頁(yè)加巴噴丁臨床研究治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第16頁(yè)加巴噴丁治療帶狀皰

疹后神經(jīng)痛多中心研究

——英國(guó)

治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第17頁(yè)研究方法：為期7周雙盲、隨機(jī)、撫慰劑對(duì)照、組間平行多中心研究入選標(biāo)準(zhǔn)：大于或等于18歲；在急性帶狀皰疹發(fā)作后有大于3個(gè)月疼痛；在隨機(jī)分組前一周內(nèi)平均疼痛評(píng)分最少到達(dá)4分/10分用藥方法：加巴噴丁1800-2400mg/天，允許同時(shí)繼續(xù)口服其它治療藥品如抗抑郁藥品、弱阿片類藥品（可待因）、乙酰水楊酸（最大劑量300mg/天）或其它非甾體來(lái)抗炎藥品（NSAIDs）病例選擇:試驗(yàn)對(duì)象被隨機(jī)分為3組,撫慰劑組（n=111）、加巴噴丁1800mg/天組（n=115）和加巴噴丁2400mg/天組（n=108）評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：顯著臨床反應(yīng)定義是與基礎(chǔ)值比較,疼痛程度降低30%或者以10分制疼痛評(píng)分法測(cè)量,治療后疼痛評(píng)分下降2分加巴噴丁研究方案治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第18頁(yè)結(jié)論：加巴噴丁連續(xù)顯著降低PHN患者疼痛分值英國(guó)進(jìn)行334個(gè)病例為期7周加巴噴丁治療PHN雙盲、隨機(jī)、平行、對(duì)照多中心研究評(píng)定疼痛改變?yōu)閂AS疼痛評(píng)分法顯著臨床評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)是與基礎(chǔ)值相比疼痛程度降低30%，或疼痛評(píng)分下降2分RiceAS,MatonS.Gabapentininpostherpeticneuralgia:Arandomised,doubleblind,placebocontrolledstudyPain.;94:215-224治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第19頁(yè)*P<.01;?P<.05.PHN=帶狀皰疹后神經(jīng)痛SF-36=肖特表格-36個(gè)健康調(diào)查，生活質(zhì)量評(píng)分加巴噴丁顯著改進(jìn)PHN

病人生活質(zhì)量??*?RiceAS,MatonS.Gabapentininpostherpeticneuralgia:Arandomised,doubleblind,placebocontrolledstudyPain.;94:215-224治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第20頁(yè)加巴噴丁治療帶狀皰

疹后神經(jīng)痛多中心研究

——美國(guó)

治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第21頁(yè)加巴噴丁研究方案研究方法：為期8周，隨機(jī)、雙盲、撫慰劑-對(duì)照、組間平行、多中心研究入選標(biāo)準(zhǔn)：帶狀皰疹急性發(fā)作后出現(xiàn)疼痛癥狀大于3個(gè)月；患者年紀(jì)大于或等于18歲；在隨機(jī)分組前一周患者平均疼痛評(píng)分最少到達(dá)4分/10分用藥方法：加巴噴丁初始劑量為每日300mg，之后在4周之內(nèi)按階梯式遞增到每日900mg、1800mg、2400mg最終到達(dá)每日3600mg;合并三環(huán)類抗抑郁藥品和/或阿片類藥品病例選擇:229個(gè)參試患者被隨機(jī)分為兩組：撫慰劑組(n=116),加巴噴丁組(n=113)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：與基礎(chǔ)疼痛評(píng)分均值比較最少降低1.5分被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第22頁(yè)RowbothamM.HardenN.StaceyB.etal.Gabapentinforthetreatmentofpostherpetitneuralgia:Arandomizedcontrolledtrial.JAMA.1998;280美國(guó)進(jìn)行229個(gè)病例，為期8周加巴噴丁治療PHN雙盲、隨機(jī)、平行對(duì)照多中心研究評(píng)定疼痛改變?yōu)閂AS疼痛評(píng)分法顯著性差異是與基礎(chǔ)值相比疼痛評(píng)分均值最少下降1.5分＊結(jié)論：加巴噴丁連續(xù)顯著降低PHN患者疼痛分值治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第23頁(yè)大致情緒紊亂抑郁/沮喪憤恨/敵意疲憊/懶惰擔(dān)心/焦慮精神混亂/迷惑活力r/靈活性*加巴噴丁有效緩解帶狀皰疹后疼痛病人情緒改變*POMS評(píng)分增加只說(shuō)明該亞表測(cè)試項(xiàng)目標(biāo)情況好轉(zhuǎn).?P=.01;?P<.001.POMS=情緒狀態(tài)簡(jiǎn)表.?Gabapentin(n=109)撫慰劑(n=116)????RowbothamM.HardenN.StaceyB.etal.Gabapentinforthetreatmentofpostherpetitneuralgia:Arandomizedcontrolledtrial.JAMA.1998;280試驗(yàn)結(jié)束時(shí),PMOS評(píng)分與基礎(chǔ)值平均差值治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第24頁(yè)加巴噴丁治療糖尿病性神經(jīng)痛治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第25頁(yè)加巴噴丁治療糖尿病性神經(jīng)痛治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第26頁(yè)加巴噴丁治療復(fù)合性局部疼痛綜合征治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第27頁(yè)加巴噴丁治療脊髓損傷后神經(jīng)痛一項(xiàng)為期18周臨床試驗(yàn)對(duì)加巴噴丁治療脊髓損傷后神經(jīng)痛和撫慰劑之間進(jìn)行了對(duì)照研究。結(jié)果發(fā)覺迭力不但能夠緩解疼痛程度，還可降低疼痛發(fā)作頻率和改進(jìn)生活質(zhì)量。治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第28頁(yè)加巴噴丁治療脊髓損傷后神經(jīng)痛治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第29頁(yè)加巴噴丁安全性研究治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第30頁(yè)加巴噴丁不良反應(yīng)輕微患者依從性好發(fā)生率（%）聯(lián)合治療中迭力組不良反應(yīng)發(fā)生率與撫慰劑組無(wú)顯著差異（P＞0.05）P＞0.05迭力?（加巴噴丁膠囊）國(guó)內(nèi)Ⅱ期臨床驗(yàn)證匯報(bào)治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第31頁(yè)加巴噴丁不良反應(yīng)輕微患者依從性好治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第32頁(yè)加巴噴丁不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量相關(guān)性不顯著加巴噴丁添加治療癲癇時(shí)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)與劑量關(guān)系Neurology1994;44(suppl5):S23-S30治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第33頁(yè)ICNeP醫(yī)師論壇:治療方案糖尿病性痛性周圍神經(jīng)病變帶狀皰疹后神經(jīng)痛三叉神經(jīng)痛中樞性中風(fēng)后疼痛脊髓損傷復(fù)雜局部疼痛綜合征II型11月15-17日在西班牙巴塞羅那舉行ICNeP醫(yī)師論壇，許多疼痛和非疼痛科醫(yī)師討論了以下疾病藥品治療方案治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第34頁(yè)帶狀皰疹后神經(jīng)

痛治療方案

TCA:三環(huán)類抗抑郁藥品5%利多卡因貼劑(單獨(dú)使用或聯(lián)適用藥一部分)Gabapentin(依據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整劑量,直至3600mg)若有療效加用小劑量TCA若無(wú)效,換成小劑量TCA阿片類藥品阿片類藥品依據(jù)經(jīng)濟(jì)情況選取TCA10-75mg,依據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整劑量)若有療效,加用gabapentin若無(wú)效,則換成gabapentin阿片類藥品阿片類藥品一線二線三線治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第35頁(yè)糖尿病性周圍神經(jīng)

病變治療方案三環(huán)類抗抑郁藥;如amitriptyline10-75mgGabapentin300-3600mg曲馬多150-300mg三種一線藥品聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-HT再攝取抑制劑阿片類藥品全方位治療一線二線三線Lamotrigine200-400mg治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第36頁(yè)三叉神經(jīng)痛治療方案酰胺咪嗪最大劑量為1200mgGabapentin最大劑量為2400-3600mgOxcarbazepine最大劑量為1600mg各種組合:如酰胺咪嗪/gabapentin或gabapentin/oxcarbazepine一線二線三線Baclofen最大劑量為30-80mgLamotrigine最大劑量為25-500mg治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第37頁(yè)脊髓損傷治療方案TCAs平均劑量為75mg逐步調(diào)整劑量

Gabapentin逐步調(diào)整劑量直至3600mgGabapentin可達(dá)3600mgLamotrigine可達(dá)400mg阿片類藥品逐步調(diào)整劑量阿片類藥品逐步調(diào)整劑量Amitriptyline平均劑量為75mgLamotrigine可達(dá)400mg聯(lián)適用藥

提議并考慮鞘內(nèi)治療和/或手術(shù)治療一線二線三線治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展第38頁(yè)中風(fēng)后中樞性疼痛治