苯丙素類天然藥物化學(xué)第1頁/共98頁第三章苯丙素類

phenylpropanoids第一節(jié)苯丙酸類第二節(jié)香豆素類第三節(jié)木脂素類第2頁/共98頁概述：苯丙素是一類含有一個或幾個C6-C3單位的天然成分。包括：苯丙烯、苯丙醇、苯丙酸及其縮酯、香豆素、木脂素和木質(zhì)素等。廣義來講黃酮也是苯丙素的衍生物。生物合成途徑為：桂皮酸途徑第3頁/共98頁取代方式：在苯核上常有羥基和烷氧基取代，有時會有烷基取代。生源：是由莽草酸（shikimicacid)通過芳香氨基酸（苯丙氨酸或酪氨酸）合成而來。第4頁/共98頁第5頁/共98頁第一節(jié)苯丙酸類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C6-C3結(jié)構(gòu)，具有酚羥基取代的芳香羧酸。苯丙酸類化合物常與不同的醇、氨基酸、糖或有機(jī)酸等結(jié)合成酯存在，其中一些化合物還有較強(qiáng)的生理活性。第6頁/共98頁綠原酸（chlorogenicacid）:綠原酸是3-咖啡?？鼘幩幔嬖谟诤芏嘀兴幦缫痍?、金銀花中，是其抗菌、利膽的有效成分。中華人民共和國藥典一部（2000版）中收錄的金銀花，其含量測定方法是以綠原酸為對照品進(jìn)行HPLC測定。同樣，藥典收錄的復(fù)方制劑“雙黃連口服液”是由金銀花、黃芩和連翹組成的復(fù)方，其鑒別項(xiàng)中即以是否含的綠原酸作為鑒別金銀花的依據(jù)。除此以外，常見含有苯丙酸成分的中藥還有升麻(含阿魏酸等)、茵陳（含綠原酸）及川芎（含阿魏酸）.綠原酸第7頁/共98頁苯丙素及其衍生物性質(zhì)具有一定的水溶性。與酚酸、鞣質(zhì)、黃酮苷混在一起，需色譜分離。顏色反應(yīng)（酚羥基性質(zhì)）：1%~2%FeCl3甲醇液Pauly試劑：重氮化的磺胺酸Gepfner試劑：1%亞硝酸鈉溶液與同體積10%醋酸混合,噴霧后在空氣中干燥,再用0.5mol/L苛性堿甲醇液處理．Millon試劑：在紫外線下，無色或具有藍(lán)色熒光，用氨水處理后呈藍(lán)色或綠色熒光．第8頁/共98頁第二節(jié)香豆素類概述是順鄰羥基桂皮酸的內(nèi)酯，基本骨架為苯駢α-吡喃酮，7-位常有羥基或醚基。第9頁/共98頁在植物體內(nèi)，香豆素類化合物常常以游離狀態(tài)或與糖結(jié)合成苷的形式存在，大多存在于植物的花、葉、莖和果中，通常以幼嫩的葉芽中含量較高。第10頁/共98頁部分香豆素在生物體內(nèi)以鄰羥基桂皮酸苷的形式存在，酶解后苷元鄰羥基桂皮酸立即內(nèi)酯化而成香豆素。香豆素化合物常具有藍(lán)紫色熒光。第11頁/共98頁

香豆素的衍生過程：第12頁/共98頁一、香豆素的結(jié)構(gòu)類型（一）簡單香豆素類只在苯環(huán)上有取代的香豆素類。取代基包括羥基、甲氧基、亞甲二氧基和異戊烯基等。七葉內(nèi)脂七葉苷第13頁/共98頁傘形科植物歐前胡根狀莖中的王草質(zhì)(ostruthin)，6位含有兩個異戊烯基的十碳鏈，該化合物具抗細(xì)菌和抗真菌作用。第14頁/共98頁（二）呋喃香豆素類苯環(huán)上的異戊烯基與鄰位酚羥基環(huán)合成呋喃環(huán)。1.直線型2.角型補(bǔ)骨脂內(nèi)酯白芷內(nèi)酯第15頁/共98頁（三）吡喃香豆素類

1.直線型花椒內(nèi)酯第16頁/共98頁2.角型白花前胡苷Ⅱ

C7,C8-吡喃駢香豆素C6,C7-吡喃駢香豆素第17頁/共98頁（四）其它香豆素

α-吡喃環(huán)上有取代的一類香豆素。C3C4上常有苯基、羥基、異戊烯基取代。亮菌甲素海棠果內(nèi)酯第18頁/共98頁逆沒食子酸第19頁/共98頁其中4,7-二羥基香豆素易發(fā)生互變異構(gòu)形成2,7-二羥基色原酮。第20頁/共98頁二、香豆素的化學(xué)性質(zhì)（一）內(nèi)酯性質(zhì)和堿水解反應(yīng)反式鄰羥桂皮酸順式鄰羥桂皮酸的鹽第21頁/共98頁香豆素如果和堿液長時間加熱，水解產(chǎn)物順鄰羥桂皮酸衍生物則發(fā)生異構(gòu)化，轉(zhuǎn)變成反鄰羥桂皮酸的鹽，再經(jīng)酸化也不再發(fā)生內(nèi)酯化閉環(huán)反應(yīng)。

香豆素內(nèi)酯環(huán)發(fā)生堿水解的速度主要與C7位取代基的性質(zhì)有關(guān)。其水解難易為

7-OH香豆素<7-OCH3香豆素<香豆素

第22頁/共98頁如C8取代基的適當(dāng)位置有羰基、雙鍵、環(huán)氧等結(jié)構(gòu)者，和水解新生成的酚羥基發(fā)生締合、加成等作用，可阻礙內(nèi)酯的恢復(fù)，保留順式鄰羥桂皮酸的結(jié)構(gòu)。第23頁/共98頁芐基碳上酯基的堿水解反應(yīng)第24頁/共98頁（二）酸的反應(yīng)1.環(huán)合反應(yīng)

異戊烯基易與鄰酚羥基環(huán)合

該反應(yīng)可用來決定酚羥基和異戊烯基間的相互位置。apigravin第25頁/共98頁2.醚鍵的開裂：烯醇醚，遇酸易水解東莨菪內(nèi)酯第26頁/共98頁3.雙鍵加水反應(yīng)黃曲霉素B1黃曲霉素B2a第27頁/共98頁（三）顯色反應(yīng)（1）異羥肟酸鐵反應(yīng)---內(nèi)酯的顯色反應(yīng)堿性條件下，香豆素內(nèi)酯開環(huán)，并與鹽酸羥胺縮合成異羥肟酸，再在酸性條件下與三價鐵離子絡(luò)合成鹽而顯紅色。第28頁/共98頁（2）酚羥基反應(yīng)具酚羥基取代的香豆素類在水溶液中可與三氯化鐵試劑絡(luò)合而產(chǎn)生不同的顏色。

判斷游離酚羥基的有無。第29頁/共98頁若酚羥基的對位未被取代，或6-位上沒有取代，其內(nèi)酯環(huán)堿化開環(huán)后，可與Gibb’s試劑、Emerson試劑反應(yīng)。機(jī)制如下：第30頁/共98頁（3）Gibb’s反應(yīng)：符合以上條件的香豆素乙醇溶液在弱堿條件下，2,6-二氯(溴）醌氯亞胺試劑與酚羥基對位活潑氫縮合成藍(lán)色化合物。第31頁/共98頁（4）Emerson反應(yīng)：符合以上條件的香豆素的堿性溶液中，加入2%的4-氨基安替比林和8%的鐵氰化鉀試劑與酚羥基對位活潑氫縮合成紅色化合物。第32頁/共98頁（5）Labat反應(yīng)用于鑒定：亞甲二氧基

5%沒食子酸溶液+濃H2SO4，呈綠色（+）第33頁/共98頁

三、香豆素的物理性質(zhì)：

1.性狀：

游離的香豆素多有完好的結(jié)晶形狀，有一定的熔點(diǎn)，大多有香味。分子量小的有揮發(fā)性，能隨水蒸汽蒸出，具升華性。

香豆素苷無揮發(fā)性，也不能升華。

第34頁/共98頁2.溶解性：

游離香豆素---不溶于冷水，溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑。

香豆素苷---溶于水、甲醇、乙醇，難溶于氯仿、乙醚。

根據(jù)香豆素的溶解性，在提取分離時可采用系統(tǒng)溶劑法。第35頁/共98頁3.熒光性質(zhì)：

物質(zhì)受到光照射時，除吸收某種波長的光之外還會發(fā)射出比原來吸收波長更長的光；當(dāng)激發(fā)光停止照射后，這種光線也隨之消失，這種光稱為熒光。第36頁/共98頁香豆素母體本身即無取代的香豆素并無熒光，而-OH香豆素在紫外光下大多顯出蘭色熒光，在堿液中熒光增強(qiáng)。香豆素?zé)晒獾挠袩o，與分子中取代基的種類和位置有一定關(guān)系。

第37頁/共98頁四、香豆素的提取方法系統(tǒng)溶劑法：一般可用甲醇或乙醇從植物中提取，然后用石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇依次提取浸膏，分成極性不同的部位。第38頁/共98頁石油醚回流提取石油醚液回收至小體積濃縮液放置、析晶粗晶冷石油醚洗結(jié)晶（可能是混和物）進(jìn)一步分離單體（親脂性香豆素）殘?jiān)颐岩阂颐鸦亓魈崛』厥辗蛛x單體（親脂性較弱香豆素）殘?jiān)掖继崛∫掖家夯厥辗蛛x香豆素苷類甲醇或乙醇提取提取液回收溶劑浸膏藥材粗粉第39頁/共98頁五、香豆素的分離方法（一）真空升華或蒸餾法：

餾出物殘油加熱溶于乙醇乙醇液放置粗品以乙醇、乙醚或石油醚重結(jié)晶結(jié)晶（橙皮油素）橘子油

某些小分子的香豆素類具揮發(fā)性可用蒸餾法與不揮發(fā)性成分分離，常用于純化過程。例如：橘子油橙皮油素的分離第40頁/共98頁（二）酸堿分離法方法應(yīng)用的原理：1.具酚羥基的香豆素類溶于堿液加酸后可析出。2.香豆素的內(nèi)酯環(huán)性質(zhì)，在堿液中皂化成鹽而加酸后恢復(fù)成內(nèi)酯析出。第41頁/共98頁注意以下幾點(diǎn)：1.堿液水解開環(huán)時，要注意堿液的濃度和加熱時間，否則將引起降解反應(yīng)而使香豆素破壞，或者使香豆素開環(huán)而不能合環(huán)。2.對酸堿敏感的香豆素用此法可能得到次生產(chǎn)物。第42頁/共98頁乙醚萃取液NaHCO3水溶液萃取

堿水層（酸性成分）乙醚層稀冷的NaOH進(jìn)行萃取堿水層（酚性成分包括酚性香豆素）乙醚層回收乙醚并用NaOH水或醇溶液進(jìn)行水解第43頁/共98頁水解后得到的溶液乙醚萃取

乙醚層（不水解的中性成分）

堿溶液酸中和乙醚萃取水溶液乙醚層（香豆素內(nèi)酯成分）第44頁/共98頁（三）色譜方法色譜方法能夠使結(jié)構(gòu)相似的香豆素得到分離。香豆素一般用硅膠吸附層析、氧化鋁層析和聚酰胺層析。常用吸附劑：硅膠、中性或酸性氧化鋁等。堿性氧化鋁可能使香豆素發(fā)生降解，故很少使用。對酚性香豆素易產(chǎn)生強(qiáng)吸附。洗脫劑可用環(huán)己烷-乙醚、環(huán)己烷-乙酸乙酯和石油醚-乙酸乙酯的混合溶劑。第45頁/共98頁四、香豆素的波譜學(xué)特性（一）熒光性質(zhì)香豆素在可見光下為無色或淺黃色結(jié)晶，在紫外光下顯藍(lán)色熒光，C7位導(dǎo)入羥基后熒光增強(qiáng)，羥基醚化后或?qū)敕橇u基取代基可減弱熒光。7-羥基香豆素加堿可使熒光轉(zhuǎn)為綠色，一般香豆素遇堿熒光都增強(qiáng)。7-羥基香豆素在C8位導(dǎo)入羥基，熒光消失。呋喃香豆素?zé)晒廨^弱，多烷氧基取代呈黃綠色或褐色熒光。第46頁/共98頁（二）紫外光譜無含氧官能團(tuán)取代的香豆素，在274nm（苯環(huán)）和311nm（α-吡喃酮環(huán)）處有吸收。7-位如有羥基、甲氧基或β-D葡萄糖取代，則在217nm，315~330nm處有強(qiáng)吸收峰，而在240，255nm處出現(xiàn)弱峰。5，7-及7，8-二氧取代香豆素UV與7-氧取代相似。第47頁/共98頁此外，加入診斷試劑（如乙酸鈉），也可改變紫外吸收峰位。如有鄰二酚羥基，加入三氯化鋁可使最大吸收紅移。第48頁/共98頁（三）紅外光譜α-吡喃酮羰基—1750~1700cm-1

羰基如與取代基形成分子內(nèi)氫鍵—1680~1660cm-1

芳環(huán)雙鍵—1645~1625cm-1

呋喃環(huán)雙鍵—1639~1613cm-1

第49頁/共98頁（四）核磁共振譜1.H-1–NMR受內(nèi)酯羰基吸電子共軛效應(yīng)的影響第50頁/共98頁H-3,d,δ6.1~6.4J=9.5HzH-4,d,δ7.5~8.3J=9.5HzC-7有氧取代，C-3-0.17ppm第51頁/共98頁C-5有基團(tuán)取代，H-4-0.3ppm，在δ7.9-8.2之間第52頁/共98頁呋喃香豆素如果呋喃環(huán)上沒有取代H-2’,H-2’’

δ7.34-7.80線型H-3’δ6.7，角型H-3’’δ7.0第53頁/共98頁2.13C–NMR有OR取代直接相連的碳+30ppm鄰碳–13ppm對碳–8ppm第54頁/共98頁（五）質(zhì)譜主要特點(diǎn)：1.分子離子峰較強(qiáng)2.基峰是失去CO的苯駢呋喃離子3.異戊烯基取代，可失去甲基形成高度共軛的分子，或經(jīng)歷β-開裂。第55頁/共98頁五、香豆素的生物活性（一）植物生長調(diào)節(jié)作用（二）光敏作用（三）抗菌、抗病毒作用（四）平滑肌松弛作用（五）抗凝血作用（六）肝毒性第56頁/共98頁第三節(jié)木脂素類自學(xué)內(nèi)容：木脂素的結(jié)構(gòu)類型木脂素的理化性質(zhì)木脂素的提取分離木脂素的結(jié)構(gòu)鑒定第57頁/共98頁概述

木脂素（lignan）是一類由苯丙素類氧化聚合而成的天然產(chǎn)物，通常指其二聚物。多數(shù)呈游離狀態(tài)，少數(shù)與糖結(jié)合成苷而存在于植物的木部和樹脂中，故而得名。木脂素類分布較廣，目前已有200多種化合物，近年來還發(fā)現(xiàn)有三聚物和四聚物。有關(guān)木脂素的研究近10年來引起廣泛的注意，這是由于木脂素類具有多種生物活性，如抗癌、抗病毒、抑制生物體內(nèi)的酶活力、保肝、降低應(yīng)激反應(yīng)和對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用等等。

第58頁/共98頁

1940年前發(fā)現(xiàn)的，其碳架都是由側(cè)鏈-碳原子（8-8’）連接而成的，如教材P1211型和2型。之后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多其它位置連接的類型，如4～15型。故木脂素的定義已不限于-碳原子相連接的了。其中還包括由O原子連接的如10型和15型。第59頁/共98頁

（8-8’）（3-3’）第60頁/共98頁組成木脂素的單位有四種：

1.桂皮酸（cinnamicacid）偶為桂皮醛（cinnamaldehyde）

2.桂皮醇（cinnamylalcohol）

3.丙烯苯（propenylbenzene）

4.烯丙苯（allylbenzene）第61頁/共98頁木脂素可分為二類：

1.木脂素

2.新木脂素由于新型結(jié)構(gòu)的木脂素相繼被發(fā)現(xiàn)，因而又將木脂素分為木脂素類（lignans）和新木脂素（neolignans）。按照傳統(tǒng)的分類定義，凡是由C6-C3

單元側(cè)鏈上-碳原子相互連接生成的木脂素稱為木脂素類，而由其它位置連接生成的木脂素稱為新木脂素類。近年的分類定義是將由γ-碳原子氧化型苯丙素生成的木脂素稱為木脂素類（由桂皮酸或桂皮醛、桂皮醇二種單體組成）；而由γ-碳原子非氧化型苯丙素生成的木脂素稱為新木脂素類（由丙烯苯、烯丙苯二種單體組成）。

第62頁/共98頁

前一類由酸和/或醇組成的衍生物廣泛存在于植物中。后一類由丙烯基和/或烯丙基苯組成的衍生物只存在于少數(shù)科屬。如樟科、木蘭科、蒺藜科等。說明二類木脂素有獨(dú)立的生物合成過程。第63頁/共98頁木脂素的一些新類型：苯丙素低聚體——三聚體、四聚體等；三聚體稱為倍半木脂素（sesquilignan）四聚體稱為二木脂素（dilignan）雜木脂素（hybridlignan）——由一分子苯丙素與黃酮、香豆素或萜類等結(jié)合而成，根據(jù)結(jié)合分子的不同而命名，如黃酮木脂素（flavonolignan）、香豆素木脂素（coumarinilignan）等。去甲木脂素(norlignan)——這類木脂素的基本母核只有16~17個碳原子。比一般的木脂素少1~2個碳。第64頁/共98頁

木脂素的碳架已如教材P121所列。兩個苯環(huán)上常有含氧取代基，氧代情況可以歸納為十一類：

1.對羥苯基（4-hydroxy-benzyl-）

2.對甲氧基苯基（anisyl-）

3.3,4-二羥苯基（catechyl-）

4.3,4-亞甲二氧基苯基（piperonyl-）

5.3-甲氧基-4-羥基苯基（guaiacyl-）

6.3,4-二甲氧基苯基（veratryl-）

第65頁/共98頁7.2,4-二羥苯基（resorcinyl-）

8.4-羥-2-甲氧基苯基（2-O-methyl-resorcinyl-)9.3,4,5-三甲氧基苯基（Tri-O-methyl-pyrogally-）

10.3-甲氧基-4,5-亞甲二氧基苯基

(4,5,O,O-methylenylpyrogallyl-)11.4-羥-3，5-二甲氧基苯基（sinapyl-或syringyl-）第66頁/共98頁

木脂素的命名：

1.大多采用俗名

2.系統(tǒng)命名

C8構(gòu)型含氧官能團(tuán)的位置、名稱雙分子連接的橋頭碳編號第67頁/共98頁一、結(jié)構(gòu)類型（一）二芳基丁烷類（dibenzylbutanes）（二）二芳基丁內(nèi)酯類（dibenzyltyrolactones）（三）芳基萘類（arylnaphthalenes）

（四）四氫呋喃類（tetrahydrofurans）

（五）雙四氫呋喃類（furofurans）

（六）聯(lián)苯環(huán)辛烯類（dibenzocyclooctenes）

第68頁/共98頁（七）苯駢呋喃類（benzofurans）

（八）雙環(huán)辛烷類（bicyclo[3,2,1]octanes）

（九）苯駢二氧六環(huán)類

（十）螺二烯酮類（spirodienones）

（十一）聯(lián)苯類（biphenylenes）

（十二）倍半木脂素（sesquilignans）和二木脂素（dilignans）第69頁/共98頁（一）二芳基丁烷類是其它類型木脂素的生源前體。第70頁/共98頁（二）二芳基丁內(nèi)酯類這是木脂素側(cè)鏈形成內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的基本類型，還包括單去氫和雙去氫化合物。它們是生物體內(nèi)芳基萘內(nèi)酯類木脂素的合成前體。

第71頁/共98頁（三）芳基萘類有芳基萘、芳基二氫萘和芳基四氫萘（aryltetralins）三種結(jié)構(gòu)。

第72頁/共98頁（四）四氫呋喃類因氧原子連接位置的不同，可形成7-O-7’、7-O-9’和9-O-9’三種四氫呋喃結(jié)構(gòu)。

第73頁/共98頁（五）雙四氫呋喃類由兩個取代四氫呋喃單元形成四氫呋喃駢四氫呋喃結(jié)構(gòu)。

第74頁/共98頁（六）聯(lián)苯環(huán)辛烯類

這類木脂素的結(jié)構(gòu)中既有聯(lián)苯的結(jié)構(gòu)，又具有聯(lián)苯與側(cè)鏈環(huán)合成的八元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，由于其組成單體苯丙素的側(cè)鏈γ-碳原子是未氧化型的，也有將其視為新木脂素的。

第75頁/共98頁（七）苯駢呋喃類包括苯駢呋喃及其二氫、四氫和六氫衍生物。

第76頁/共98頁（八）雙環(huán)辛烷類

第77頁/共98頁（九）苯駢二氧六環(huán)類兩分子苯丙素通過氧橋連接，形成二氧六環(huán)結(jié)構(gòu)。

第78頁/共98頁（十）螺二烯酮類

第79頁/共98頁（十一）聯(lián)苯類

兩分子苯丙素的兩個苯環(huán)3-3’直接相連。第80頁/共98頁（十二）倍半木脂素和二木脂素分別由3分子和4分子苯丙素聚合而成。

第81頁/共98頁二、木脂素的理化性質(zhì)性狀：

多數(shù)常見的木脂素化合物是無色結(jié)晶（新木脂素不易結(jié)晶），一般沒有揮發(fā)性，不能隨水蒸氣蒸餾，只有少數(shù)木脂素在常壓下能因加熱而升華，如去甲二氫愈創(chuàng)木酸。木脂素多數(shù)呈游離型，游離的木脂素偏親脂性，一般難溶于水，易溶于苯、乙醚、氯仿及乙醇等有機(jī)溶劑，具有酚羥基的木脂素類還可溶于堿性水溶液中。木脂素與糖結(jié)合成苷時則親水性增加，對水的溶解性也增大，并易被酶或酸水解。第82頁/共98頁形態(tài)：

多呈無色晶形，新木脂素不易結(jié)晶溶解性：游離——親脂性，難溶水，溶苯、氯仿等成苷——水溶性增大揮發(fā)性：多數(shù)不揮發(fā)，少數(shù)有升華性質(zhì)第83頁/共98頁旋光性：大多有光學(xué)活性，遇酸易異構(gòu)化。

如：芝麻脂素為雙四氫呋喃類木脂素，2個四氫呋喃環(huán)順式駢環(huán)，有2個手性碳，故有4個異構(gòu)體。

d-芝麻脂素（d-sesamin）——系從麻油的非皂化物中獲得，右旋體；

d-表芝麻脂素（d-episesamin）——上者在鹽酸乙醇液中加熱轉(zhuǎn)化而來。即細(xì)辛脂素。第84頁/共98頁第85頁/共98頁l-表芝麻脂素——從細(xì)辛根中得到，左旋體；l-芝麻脂素——由上者在鹽酸乙醇液中加熱部分轉(zhuǎn)化獲得。第86頁/共98頁

這是由于呋喃環(huán)上的氧原子與芐基相連，易于開環(huán)，重復(fù)閉環(huán)時發(fā)生構(gòu)型變化。礦酸不僅能使木脂素構(gòu)型發(fā)生變化，改變旋光性質(zhì)，影響其生物活性，而且還能引起某些木脂素發(fā)生碳架重排。光照也能使木脂素起氧化環(huán)合等反應(yīng)而發(fā)生碳架變化。所以，從化學(xué)結(jié)構(gòu)類型來看，木脂素并非一類成分，因此，它們沒有共同的特征反應(yīng)，但有一些非特征性的試劑可用于薄層色譜顯色，如：5%磷鉬酸乙醇液、30%硫酸乙醇液等?！ㄓ蔑@色劑各類木脂素可顯示不同顏色。第87頁/共98頁功能團(tuán)反應(yīng)：

木脂素分子常有醇羥基、酚羥基、甲氧基、亞甲二氧基、羧基及內(nèi)酯等基團(tuán)，因而也具有這些功能團(tuán)的性質(zhì)和反應(yīng)，如三氯化鐵試劑或重氮化試劑可用于酚羥基的檢查，Labat試劑或Ecgrine