COX2抑制劑的心血管

安全性評(píng)價(jià)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科趙水平COX2抑制劑的心血管

安全性評(píng)價(jià)中南大學(xué)1前列腺素/血栓烷花生四烯酸COX-1COX-2典型

NSAIDs前列腺素主要保護(hù)胃十二指腸粘膜主要支持血小板功能主要介導(dǎo)炎癥、疼痛和發(fā)熱典型非甾體類抗炎藥的作用機(jī)制ShorrockCJetal.AmJMed1988;84(Suppl):25-34.XXCOX-2特異性抑制劑X前列腺素/花生四烯酸COX-1COX-2典型

NSAID2COX-2:新的抗炎藥物作用對(duì)象花生四烯酸COX-1(組成性)COX-2(可誘導(dǎo)的)胃腸腎血小板疾病: 關(guān)節(jié)炎疼痛結(jié)腸癌阿爾茨海默氏病NeedlemanPetal.JRheumatol1997;24:6-8.SimonLSetal.JClinRheumatol1996;2:135-40.COX-2特異性抑制劑XCOX-2:新的抗炎藥物作用對(duì)象花生四烯酸COX-1COX3COX2抑制劑的焦點(diǎn)有無抗動(dòng)脈粥樣硬化作用？心血管安全性？后者更應(yīng)為關(guān)注！COX2抑制劑的焦點(diǎn)有無抗動(dòng)脈粥樣硬化作用？42004年9月30日:APPROVe試驗(yàn)中止

羅非昔布被召回與安慰劑比較，羅非昔布可成倍增加心臟病發(fā)作并增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，故該藥已主動(dòng)從全球市場(chǎng)撤出。使用羅非昔布18個(gè)月以上的患者風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。接受數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會(huì)的建議，因羅非昔布增加心臟病發(fā)作和卒中的風(fēng)險(xiǎn)該試驗(yàn)被提前中止。為期3年臨床研究，目的是研究對(duì)有結(jié)直腸息肉復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者使用羅非昔布25mg能否預(yù)防復(fù)發(fā)。APPROVe=AdenomatousPolypPreventiononVIOXX.（萬絡(luò)對(duì)腺瘤樣息肉的預(yù)防作用）Merckpressrelease.September30,2004;FreudenheimM.TheNewYorkTimes.October1,2004;C1-C4.2004年9月30日:APPROVe試驗(yàn)中止

羅非昔布5COX2抑制劑與心血管疾病的關(guān)系COX2抑制劑是否誘發(fā)心血管疾??？血栓事件高血壓COX2抑制劑能否防治心血管疾?。靠箘?dòng)脈粥樣硬化防治急性冠脈綜合征COX2抑制劑與心血管疾病的關(guān)系COX2抑制劑是否誘發(fā)心血管6COX2抑制劑誘發(fā)心血管疾病假說COX-2是合成PGI2的關(guān)鍵酶抑制COX-2COX-2合成PGI2減少COX-1合成TXA2增加PGI2---TXA2不平衡:1.內(nèi)皮功能受損2.血栓形成危險(xiǎn)增加3.血壓升高

COX2抑制劑誘發(fā)心血管疾病假說COX-2是合成PGI2的關(guān)7COX-2抑制劑與心血管狗血管損傷模型COX-2抑制劑增加血栓形成危險(xiǎn)HenmanJK,HuangJ,BarrettTD,etal.Effectsifselectivecyclooxygenase-2inhibitironvascularresponsesandthrombosisincaninecoronaryarteries.Circulation2001;104:820-5COX-2抑制劑與心血管狗血管損傷模型8COX2與動(dòng)脈粥樣硬化COX-2在人類動(dòng)脈粥樣硬化的血管中的單核/巨噬細(xì)胞、中層平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞廣泛表達(dá)：可能在動(dòng)脈粥樣硬化損傷中起作用。COX-2表達(dá)只局限在動(dòng)脈粥樣硬化病損區(qū)域。免疫組織化學(xué)和原位雜交的方法檢測(cè)：COX-2在apoE缺陷鼠動(dòng)脈粥樣硬化損害中的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞中表達(dá)，而不在正常動(dòng)脈中表達(dá)。Circulation2002;105:1816-1823.

COX2與動(dòng)脈粥樣硬化COX-2在人類動(dòng)脈粥樣硬化的血管中的9動(dòng)物實(shí)驗(yàn)LDLR缺陷雄性鼠+高膽固醇飲食=動(dòng)脈粥樣硬化模型選擇性COX-2抑制劑治療后，動(dòng)脈粥樣硬化程度降低25-50%尿中PGI2代謝產(chǎn)物2,3-dinor-6-酮基-PGI1a減少對(duì)COX-1介導(dǎo)血小板TXA2沒有任何抑制作用證實(shí)COX-2依賴性PGs產(chǎn)物在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)LDLR缺陷雄性鼠+高膽固醇飲食=動(dòng)脈粥樣硬化模型10Krul等報(bào)道

COX-2抑制劑治療降低APOE缺陷鼠的主動(dòng)脈粥樣硬化達(dá)22%而血清TXA2水平無變化提供了COX-2抑制劑抗炎治療降低鼠模型動(dòng)脈粥樣硬化的依據(jù)。

ArteriosclerThrombVascBiol2002;22:409Krul等報(bào)道COX-2抑制劑治療降低APOE缺陷鼠的主動(dòng)11小規(guī)模試驗(yàn)研究表明無ST上抬的急性冠脈綜合征患者；COX-2抑制劑meloxican與肝素和阿司匹林合用治療組，與單用肝素和阿司匹林治療組比較；前組心血管事件發(fā)生率明顯低于后組。

AltmanR,etal.Efficacyassessmentofmeloxicam,apreferentialcyclooxygenase-2inhibitor,inacutecoronarysyndromeswithoutST-segmentelevation.Circulation2002;106:191-195.小規(guī)模試驗(yàn)研究表明無ST上抬的急性冠脈綜合征患者；12臨床觀察的結(jié)果總結(jié)共計(jì)23項(xiàng)試驗(yàn)分析結(jié)果顯示，超過28000例病人使用選擇性COX-2抑制劑，未出現(xiàn)心血管事件增加的證據(jù)。KonstamMA,etal.Cardiovascularthromboticeventsincontrolled,clinicaltrialsofrofecoxib.Circulation2001;104:2280-2288

臨床觀察的結(jié)果總結(jié)共計(jì)23項(xiàng)試驗(yàn)分析結(jié)果顯示，超過2800013對(duì)照臨床研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)冠脈造影證實(shí)冠心病+小劑量阿司匹林羅非昔布(Rofecoxib)25mg/d治療8周內(nèi)皮依賴血管擴(kuò)張（FMD）、hsCRP和sICAM-1均無變化COX-2抑制對(duì)冠心病的內(nèi)皮功能受損和血管炎癥無有益或不良作用TitleLM,etal.JAmCollCardiol2003;42:1747-1753對(duì)照臨床研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)14冠狀動(dòng)脈疾?。何鳂份岷蛢?nèi)皮細(xì)胞功能

1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究：入選病例：14例男性嚴(yán)重的冠心病病人，年齡：46-70歲血管照影符合冠狀動(dòng)脈疾?。貉塥M窄〉75%治療藥物：西樂葆組200mgbid；安慰劑組都伴有常規(guī)心血管藥物治療：aspirin\statinsChenevardR,etal.Circulation,2003；107：405-409冠狀動(dòng)脈疾?。何鳂份岷蛢?nèi)皮細(xì)胞功能

1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑15西樂葆改善冠狀動(dòng)脈疾病的內(nèi)皮細(xì)胞功能西樂葆改善冠狀動(dòng)脈疾病的內(nèi)皮細(xì)胞功能16西樂葆減輕冠狀動(dòng)脈疾病的慢性炎癥和氧化應(yīng)激西樂葆減輕冠狀動(dòng)脈疾病的慢性炎癥和氧化應(yīng)激17各種NSAIDs對(duì)腎臟和心血管的安全性可能不同已觀察到不同NSAIDs對(duì)心血管和腎臟安全性的差異在非特異性NSAIDs之間1在非特異性NSAIDs和COX-2特異性抑制劑之間2在COX-2特異性抑制劑之間3PopeJEetal.ArchInternMed.1993;153:477-484.RayWAetal.Lancet.2002;360:1071-1073.WheltonAetal.AmJTher.2001;8:85-95.各種NSAIDs對(duì)腎臟和心血管的安全性可能不同已觀察到不同N18羅非昔布試驗(yàn)中高血壓的發(fā)生率**研究者報(bào)道.FDA批準(zhǔn)總結(jié)基礎(chǔ).FoodandDrugAdministrationArthritisAdvisoryCommitteeMeeting.February8,2001.Gaithersburg,Md.NDA21-042/21-052.III期骨關(guān)節(jié)炎研究(NDA)VIGOR胃腸道終點(diǎn)研究發(fā)生率(%)羅非昔布25mg/d(n=1614)羅非昔布50mg/d(n=476)布洛芬2400mg/d(n=847)萘普生1000mg/d(n=4029)羅非昔布50mg/d(n=4047)羅非昔布12.5mg/d(n=1215)雙氯芬酸150mg/d(n=498)2.84.08.23.01.68.55.0024681012羅非昔布試驗(yàn)中高血壓的發(fā)生率**研究者報(bào)道.III期骨關(guān)節(jié)19StudyDesign6周老年高血壓/骨關(guān)節(jié)炎試驗(yàn):

塞來昔布vs羅非昔布1,2高血壓骨關(guān)節(jié)炎患者

(NSAID導(dǎo)入)羅非昔布25mgQD塞來昔布200mgQD

基線

第1周

第2周

第6周

血壓 X X X X

水腫 X X X X

安全性 X X X X1. WheltonAetal.AmJTher.2001;8:85-95.2. WheltonAetal.AmJCardiol.2002;90:959-963.StudyDesign6周老年高血壓/骨關(guān)節(jié)炎試驗(yàn):

塞來20試驗(yàn)1中,塞來昔布組基線平均SBP為138mmHg，

羅非昔布組為137mmHg.

試驗(yàn)2中,塞來昔布和羅非昔布組基線平均SBP均為136mmHg.SBP=收縮壓.

*P￡.01在所有時(shí)點(diǎn)與塞來昔布比較(Fisher’s精確檢驗(yàn)).?P<.001在所有時(shí)點(diǎn)與塞來昔布比較.1. AdaptedfromWheltonAetal.AmJTher.2001;8:85-95.2. WheltonAetal.AmJCardiol.2002;90:959-963.

6周高血壓/骨關(guān)節(jié)炎試驗(yàn):塞來昔布vs羅非昔布SBP相對(duì)于基線變化的平均值(mmHg)平均收縮壓變化值(mmHg)Whelton1Whelton2-101234123456周***-101234123456周?塞來昔布

200mgQD(n=411)羅非昔布

25mgQD(n=399)塞來昔布

200mgQD(n=549)羅非昔布

25mgQD(n=542)??試驗(yàn)1中,塞來昔布組基線平均SBP為138mmH21DM=糖尿病.*ACE-抑制劑治療者.?P=.005.SowersJRetal.Presentedat:52ndAnnualScientificSessionoftheAmericanCollegeofCardiology;March2003;Chicago,IL.Abstract.共病率評(píng)估研究

(“CRESCENT”)中塞來昔布和羅非昔布的有效性和安全性

組間平均24-h收縮壓差異(mmHg)Mean24-HourSBPinHypertensivePatients*WithOAandType2DMatWeek63.9?0.1-5-4-3-2-1012345塞來昔布vs羅非昔布塞來昔布vs萘普生羅非昔布vs萘普生-3.8?塞來昔布200mgQD(n=136)羅非昔布25mgQD(n=138)萘普生500mgBID(n=130)DM=糖尿病.共病率評(píng)估研究(“CRESCENT”)中塞來22

時(shí)間（天）血栓栓塞性嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率(%)0408012016020024028032036000.51.01.52.02.5西樂葆400mgBID(n=3105)NSAIDs(n=3124)西樂葆vsNSAIDs，Log-RankP=0.899時(shí)間（天）0408012016020024028032036000.51.01.52.02.5萬絡(luò)vs萘普生，P<0.05

萬絡(luò)50mg

(n=4047)萘普生500mgBID(n=4029)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=2.37羅非昔布vs萘普生CLASSVIGORFDAArthritisAdvisoryCommitteeMeetings,February7&8,2001;Gaithersburg,MD.非阿司匹林使用者中的嚴(yán)重血栓栓塞性

心血管不良反應(yīng)

時(shí)間（天）血栓23COX-2特異性抑制劑

和急性心梗DanielH.Solomon,MD,MPH,SebastianSchneeweiss,MD,ScD,

RobertJ.Glynn,ScD,PhD,YukaKiyota,MD,MPH,

HelenMogun,MSc,RaisaLevin,MSc,CarolynCannuscio,ScD,

JerryAvorn,MD

DivisionofPharmacoepidemiology

DivisionofRheumatology,ImmunologyandAllergy

BrighamandWomen’sHospital

HarvardMedicalSchoolMerckResearchLaboratories(Dr.Cannuscio)COX-2特異性抑制劑

和急性心梗DanielH.So24

正在使用COX-2特異性抑制劑患者的急性心梗風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)制度受益者的配對(duì)病例對(duì)照研究患者人群54,475例年齡>65歲，接受塞來昔布、羅非昔布、非特異性NSAIDs治療者或未接受NSAID治療者終點(diǎn)因急性心梗住院Solomon等的研究設(shè)計(jì)SolomonD,etal.Circulation.2004;109:2068-2073

正在使用COX-2特異性抑制劑患者的急性心梗風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)Sol25研究設(shè)計(jì)病例對(duì)照對(duì)年齡、性別、和指定日期4:1配對(duì)病例=10,895對(duì)照=43,580指定日期病例=因急性心梗住院對(duì)照=隨機(jī)就診日期基線病例評(píng)估19981999-2000研究期限研究設(shè)計(jì)病例對(duì)照基線病例評(píng)估19981999-2000研究期260.000.501.001.50塞來昔布羅非昔布1.24

(1.05–1.46)校正比值比(AOR)

年齡≥65歲的昔布類藥物使用者的心梗風(fēng)險(xiǎn)

所有劑量SolomonDHetal.ArthritisRheum.2003;48:S697.Abstract1823.豎線表示95％可信區(qū)間對(duì)照AOR=1.00.000.501.001.50塞來昔布羅非昔布1.24

27年齡≥65歲的昔布類藥物使用和非使用者的心梗風(fēng)險(xiǎn)

劑量特異性比較0.00.51.01.52.02.53.01.70

(1.072.71)比值比(OR)1.21

(1.011.44)1.58

(1.042.40)1.11

(0.961.28)與塞來昔布

200mg比較與塞來昔布

>200mg比較羅非昔布>25mg羅非昔布25mgSolomonDHetal.ArthritisRheum.2003;48:S697.Abstract1823.豎線表示95%可信區(qū)間.對(duì)照人群

非使用者對(duì)照人群:

塞來昔布使用者年齡≥65歲的昔布類藥物使用和非使用者的心梗風(fēng)險(xiǎn)

劑量特異28FDA發(fā)起的

KaiserPermanente研究目的觀察NSAID或昔布類藥物使用者急性心梗和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)是否增加比較昔布類藥物：塞來昔布和羅非昔布使用者的急性心梗和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)研究人群KaiserPermanente(KP)的加利福尼亞會(huì)員，N=600萬所有患者年齡為18-84歲，自1999.1.1至2001.12.31采用昔布類藥物或NSAIDs治療(N~140萬)方法在NSAID暴露人群采用巢式病例對(duì)照研究病例:在研究期間所有研究對(duì)象發(fā)生急性心梗或心源性猝死n=8,199急性心臟事件(6,675例急性心梗;1,524例心源性猝死)對(duì)照:對(duì)發(fā)生事件時(shí)間、年齡、性別和健康計(jì)劃區(qū)域進(jìn)行4:1風(fēng)險(xiǎn)設(shè)定配對(duì)終點(diǎn)因急性心梗住院(根據(jù)計(jì)算機(jī)資料)或院外心源性猝死(根據(jù)死亡證明資料).暴露:利害比較:正在暴露v.遠(yuǎn)期暴露正在=NSAID使用與指定日期重疊近期=NSAID使用在指定日期前1-60天終止遠(yuǎn)期=NSAID使用在指定日期前的60天前已終止GrahamDJetal.PresentedatISPE.2004.FDA發(fā)起的

KaiserPermanente研究目的29FDA發(fā)起的

KaiserPermanente研究GrahamDJetal.PresentedatISPE.2004.研究人群: 600萬

人研究持續(xù)時(shí)間: 3年（所有患者自1999年1月至2001年

12月服用昔布類藥物或NSAIDs）研究人群: 1,394,764人病例: 8,199急性心臟事件

急性心梗:6,675

心源性猝死:1,524FDA發(fā)起的

KaiserPermanente研究Gr30

正在使用COX-2特異性抑制劑和非特異性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)藥物病例(n)對(duì)照(n)校正比值比(05%CI)遠(yuǎn)期使用4699198761.00(對(duì)照)近期使用172863391.14(1.06-1.22)正在使用(n)塞來昔布1264970.86(0.69-1.07)布洛芬67426061.09(0.99-1.21)萘普生36914161.18(1.04-1.35)羅非昔布25mg581901.29(0.93-1.79)羅非昔布>25mg1083.15(1.14-8.75)其它NSAIDs18645351.16(1.04-1.30)消炎痛nana1.33(1.09-1.63)雙氯芬酸21541.69(0.97-2.93)GrahamDJetal.PresentedatISPE.2004.

正在使用COX-2特異性抑制劑和非特異性NSAIDs者的31正在使用COX-2特異性抑制劑和非特異性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)GrahamDJetal.PresentedatISPE.2004.*P=