抑郁癥及其發(fā)病機(jī)制主講人：王可鑫臨五1606班延遲符簡介發(fā)病機(jī)制治療方法目錄/CONTENTS123簡介第一部分發(fā)病機(jī)制治療方法簡介*簡介抑郁癥（depression,DEP）又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型。臨床可見心境低落與其處境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，自卑抑郁，甚至悲觀厭世，可有自殺企圖或行為；甚至發(fā)生木僵；部分病例有明顯的焦慮和運(yùn)動性激越；嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。每次發(fā)作持續(xù)至少2周以上、長者甚或數(shù)年，多數(shù)病例有反復(fù)發(fā)作的傾向，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。*發(fā)病機(jī)制治療方法簡介發(fā)病機(jī)制第二部分心理社會遺傳學(xué)生物化學(xué)*發(fā)病機(jī)制遺傳學(xué)因素心理社會因素生物化學(xué)因素簡介治療方法發(fā)病機(jī)制*社會心理因素關(guān)于抑郁癥的心理因素研究，精神分析理論、行為學(xué)理論、認(rèn)知理論和自控理論各有自己不同的解釋。社會學(xué)研究表明，重大應(yīng)激性生活事件，如極端經(jīng)歷、親友亡故、失業(yè)等是導(dǎo)致抑郁癥的重要原因。遺傳學(xué)因素抑郁癥具有遺傳傾向。調(diào)查發(fā)現(xiàn)雙相情感性精神障礙的一級親屬同病率為14％，血緣關(guān)系愈近，患病機(jī)率愈高。DEP的遺傳度大約為70％。近年分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)本病易患基因與11號染色體連鎖，但此結(jié)果尚有待證實。簡介治療方法發(fā)病機(jī)制*生化研究單胺假說受體假說膽固醇和甘油三酯簡介治療方法發(fā)病機(jī)制*單胺假說該學(xué)說認(rèn)為抑郁癥是由于腦中單胺遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺（DA）功能不足所致，Bunney等首先提出了抑郁癥NE功能降低的假說，1965年Coppen，Shaw等人發(fā)現(xiàn)，中樞缺乏5-HT能引起抑郁，后來不少學(xué)者證實了這一結(jié)論。1975年Randrup首先提出，DA可能參與抑郁癥的發(fā)病。Maj等通過一系列的實驗證明，幾乎所有的長期抗抑郁治療的患者都會增加DA誘導(dǎo)的獎賞效應(yīng)。近來研究認(rèn)為多巴胺能低下也是抑郁癥發(fā)病的原因之一。簡介治療方法發(fā)病機(jī)制*單胺假說5-羥色胺5－羥色胺（5－HT）廣泛存在于哺乳動物組織中，特別在大腦皮層及神經(jīng)突觸內(nèi)含量很高，它也是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。在外周組織，5－HT是一種強(qiáng)血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑。在體內(nèi)，5－HT在腦組織中的濃度較高，它是調(diào)節(jié)神經(jīng)活動的一種重要物質(zhì)。參與多種生理功能的調(diào)節(jié)，主要是對心、血管活動、體溫、情緒活動的調(diào)節(jié)，也與維持大腦皮質(zhì)的覺醒狀態(tài)有關(guān)。簡介治療方法發(fā)病機(jī)制*S-腺苷同型半胱氨酸興奮中樞神經(jīng)，提高警覺性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)速度單胺假說簡介治療方法發(fā)病機(jī)制*受體假說由于單用單胺假說很難解釋一些抗抑郁藥的作用機(jī)理，以及抗抑郁藥用藥起效慢和對神經(jīng)遞質(zhì)改變快的矛盾。70年代以來人們對突觸后受體敏感性的改變更為重視，提出抑郁癥是腦中NE／5-HT受體敏感性增高的緣故(即超敏)。許多抗抑郁藥都有下調(diào)β-腎上腺素受體和5-HT2受體敏感性的作用，從而達(dá)到治療目的。簡介治療方法發(fā)病機(jī)制*5-HT受體與DEP迄今，已發(fā)現(xiàn)5-HT受體家族有七個成員，即5-HT1~7。其中5-HT1受體又有5-HT1A、1B、1D、1E、1F受體5個亞型，5-HT2受體分為5-HT2A、2B、2C，5-HT5受體分為5-HT5A、5B。除5-HT2A、2B受體外，其它受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）都有分布，而每個腦區(qū)又具有自己獨(dú)特的5-HT受體亞型。已知與DEP密切相關(guān)的5-HT受體有：5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、2C、5-HT6和5-HT7受體。簡介治療方法發(fā)病機(jī)制*5-HT受體與DEP5-HT1A受體是Gi/Go蛋白偶聯(lián)受體，主要分布在海馬和腦干中縫核，可分布在突觸前膜和突觸后膜。分布于突觸前膜的5-HT1A受體屬自身受體，主要位于腦干中縫背核,5-羥色胺能神經(jīng)元胞體-樹突，其激活能抑制5-HT神經(jīng)元電活動，使大腦前額葉皮層5-HT神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。有假說認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)生與突觸前膜5-HT1A受體超敏有關(guān)，突觸前膜5-HT1A受體激活可抑制5-HT的釋放。SSRI（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）能夠?qū)?-HT1A受體的超敏，增加胞間5-HT的水平，從而起到治療抑郁癥的作用。關(guān)于5-HT1A受體的另外一個假說認(rèn)為突觸后膜5-HT1A受體低敏是導(dǎo)致抑郁癥的原因之一。突觸后膜5-HT1A受體主要位于海馬、杏仁核、額葉皮層等，可調(diào)節(jié)5-HT釋放。5-HT1A受體的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制主要是偶聯(lián)Gi，抑制AC，開放胞膜K+通道；也可與其它G蛋白偶聯(lián)，關(guān)閉Ca2+通道。5-HT1A受體簡介治療方法發(fā)病機(jī)制*5-HT受體與DEP5-HT2受體是Gq蛋白偶聯(lián)受體5一HT，受體在帶狀核、嗅結(jié)節(jié)、新皮質(zhì)、梨狀皮質(zhì)及嗅前核表達(dá)豐富，在丘腦、海馬區(qū)、腦干、延髓、小腦和脊髓則表達(dá)很低或沒有表達(dá)。關(guān)于5-HT2A和5-HT2C受體在抑郁癥成因和抗抑郁藥物作用機(jī)制中的研究更為集中。Shelton等人發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦組織內(nèi)的5-HT2A受體的水平比正常人有顯著的提高，而5-HT1A和5-HT2C的水平在抑郁癥患者腦組織中并無異常變化。5-HT2受體活化后，經(jīng)過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可引起許多基因的表達(dá)，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）。后者可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生存，增加突觸可塑性及神經(jīng)再生，這也許是抗抑郁藥的作用機(jī)制之一。5-HT2受體簡介治療方法發(fā)病機(jī)制*5-HT受體與DEP簡介治療方法發(fā)病機(jī)制酪氨酸蛋白激酶受體(Trk)是其高親和力受體，包括TrkA、TrkB、TrkC，其中TrkB與BDNF結(jié)合形成的BDNF-TrkB通路牽涉更多的大腦功能:神經(jīng)元存活、軸突生長、細(xì)胞遷徙、調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性與抑制性的平衡等