2024/6/301第五章時(shí)間藥理學(xué)及臨床合理用藥CHRONOPHARMACOLOGYAND

RATIONALMEDICATION2嗎啡15：00時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)。賽賡定的抗組織胺作用在7：00時(shí)給藥，療效可持續(xù)15～17h，而19：00時(shí)給藥則只能維持6～8h。給藥時(shí)間與療效有密切關(guān)系。3度冷丁早晨6：00時(shí)肌注，比晚上18：00時(shí)～23：00時(shí)肌注的藥物吸收率高出3.5倍。6：00時(shí)肌注藥物的半衰期為6.46h±1.97h、總清除率為605±236ml/min。18:00時(shí)～23:00時(shí)肌注藥物的半衰期為3.46h±0.8h、總清除率為1029±226ml/min。藥物動(dòng)力學(xué)也隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。4消炎痛19：00時(shí)服藥的達(dá)峰時(shí)間比7：00時(shí)服藥的達(dá)峰時(shí)間延長40％。青霉素皮試，陽性反應(yīng)率在7：00時(shí)～11：00時(shí)最低，23：00時(shí)最高。糖尿病病人對(duì)胰島素的敏感時(shí)間在4：00時(shí)左右，若此時(shí)給于最低用量，可獲得滿意的療效。心臟病人對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性以4：00時(shí)為最高，比其他時(shí)用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。

5第1節(jié)時(shí)間藥理學(xué)的研究對(duì)象與內(nèi)容時(shí)間藥理學(xué)（chronopharmacology，時(shí)辰藥理學(xué)）生物周期性（bioperiodicity

）近日節(jié)律性（晝夜節(jié)律）、近年節(jié)律性幾個(gè)概念Chronopharmacology：研究藥物的體內(nèi)過程和藥物效應(yīng)與機(jī)體生物周期的相互關(guān)系的科學(xué)。Bioperiodicity：機(jī)體的功能狀態(tài)隨時(shí)間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，主要包括近日節(jié)律(晝夜節(jié)律circadianrhythm)和近年節(jié)律(circannualrhythm)7口服藥物→藥物臨床效果：藥劑學(xué)相藥動(dòng)學(xué)相藥效學(xué)相藥物治療學(xué)相8有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過程(藥劑學(xué)相)。成為溶液狀態(tài)的藥物吸收人血，分布到作用部位的過程(藥動(dòng)學(xué)相)。到達(dá)作用部位的藥物與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用的過程(藥效學(xué)相)。藥理作用出現(xiàn)后，與其他各習(xí)素相互影響，產(chǎn)生臨床效果的過程(藥物治療學(xué)相)。9研究藥物動(dòng)態(tài)周期變化的領(lǐng)域稱為時(shí)間藥動(dòng)學(xué)。研究機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性的周期變化稱為時(shí)間藥效學(xué)。應(yīng)用時(shí)間藥理學(xué)知識(shí)設(shè)計(jì)最佳給藥方案就不能局限于籠統(tǒng)的“劑量反應(yīng)關(guān)系”，應(yīng)將“劑量反應(yīng)關(guān)系”分解為“劑量濃度關(guān)系”和“濃度反應(yīng)關(guān)系”來討論。10機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響幾個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：Tmax;Cmax;AUC;t1/2;CL;Vd11機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響

一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時(shí)間的不同而發(fā)生相應(yīng)的變化。

茶堿

9時(shí)與21時(shí)口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9時(shí)的Tmax短；Cmax高12機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物分布、蛋白結(jié)合的影響

9時(shí)與21時(shí)口服地西泮的血藥濃度比較：9時(shí)的Cmax高；tmax短；且此時(shí)地西泮總濃度及血漿蛋白結(jié)合率均比較高。禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時(shí)，仍然表現(xiàn)出這種差異提示：這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99％)14機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。環(huán)己巴比妥(依維本)引起的睡眠持續(xù)時(shí)間在肝臟代謝酶活性最低的時(shí)間段(明期)最長，酶活性最高時(shí)間段(暗期)最短，與人睡眠持續(xù)時(shí)間和藥物動(dòng)態(tài)結(jié)果相一致。此外，此類藥物代謝活性的晝夜節(jié)律性大概與腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性相關(guān)聯(lián)。15某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。由于這類藥物的代謝主要在肝臟，故推測血藥濃度的節(jié)律性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律性有關(guān)。16機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物排泄的影響

尿的pH有晝夜節(jié)律性。（活動(dòng)期高，休息期低）水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。（白天排泄快）慶大霉素的排泄也存在晝夜節(jié)律。17第2節(jié)機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥效學(xué)的影響機(jī)體節(jié)律性不只對(duì)藥動(dòng)學(xué)方面有影響，對(duì)藥物的效果、毒性也有影響（1）膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加；（2）甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應(yīng)也體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律；（3）黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下，哮喘發(fā)作加重；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作18第3節(jié)時(shí)間藥理學(xué)的實(shí)際應(yīng)用在實(shí)際藥物治療中應(yīng)用時(shí)間藥理學(xué)的知識(shí)來提高療效，減少不良反應(yīng)的治療方法稱為時(shí)間治療（chronotherapy)；這個(gè)研究領(lǐng)域叫時(shí)間治療學(xué)(chronotherapeutics)。近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就可以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。19高血壓人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動(dòng)。即上午9一10時(shí)，下午16-19時(shí)最高，從晚上18時(shí)起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2一3時(shí)最低。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h出現(xiàn)，2-3h達(dá)峰。高血壓病人應(yīng)將服藥時(shí)間由傳統(tǒng)的每日3次改為上午7時(shí)和下午14時(shí)兩次為宜，使藥物作用達(dá)峰時(shí)間正好與血壓波動(dòng)的兩個(gè)高峰期同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應(yīng)。20糖尿病人在空腹時(shí)的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用，不論對(duì)健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨5時(shí)~9時(shí)對(duì)胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。治療糖尿病21治療缺血性心臟病

心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時(shí)間均在上午6:00~12:00不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時(shí)間為6:00~12:00慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時(shí)間為10:00~11:00阿司匹林:早晨服用在上午時(shí)間段內(nèi)血漿藥物濃度更高，對(duì)治療缺血性心臟病有效22心力衰竭病人對(duì)洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以凌晨4時(shí)最高，比其他時(shí)間給藥的療效約高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴風(fēng)雨和氣壓低時(shí)，人體對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)。如在早晨或遇有暴風(fēng)雨時(shí)注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。治療心力衰竭23抗哮喘藥物β2受體激動(dòng)劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時(shí)達(dá)到較高血藥濃度。茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點(diǎn)，也可采取日低夜高的給藥劑量。糖皮質(zhì)激素在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(shí)(早晨7～8時(shí))一次給藥對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分為3～4次的給藥方法輕得多。如果在遠(yuǎn)離峰值時(shí)的夜間給藥，則嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。如皮質(zhì)激素用量過大，對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2d，至第三個(gè)周期方能恢復(fù)正常節(jié)律。

圖：24h人體對(duì)胰島素的需求量26盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗(yàn)最差)，而且其作用增強(qiáng)的程度較胰島素更大。上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng)進(jìn)餐后血糖變化規(guī)律人體在生理狀況下，進(jìn)餐后1小時(shí)左右體內(nèi)血糖濃度達(dá)到高峰，隨后逐漸被機(jī)體吸收或轉(zhuǎn)化為糖原，儲(chǔ)存于肝臟和其他組織中，3小時(shí)后血糖濃度趨于正常?；请孱?

通過刺激胰島

細(xì)胞釋放胰島素并抑制胰島

細(xì)胞分泌高血糖素經(jīng)口服吸收后需要一定時(shí)間才能發(fā)揮降血糖作用，所以在飯前30分鐘服用。如果下餐未按時(shí)進(jìn)餐易出現(xiàn)低血糖。宜格列本脲(優(yōu)降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪口服降糖藥服用時(shí)間

雙胍類降血糖藥

通過促使肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，對(duì)肥胖的糖尿病患者尤為適合，宜飯后服用不引起低血糖癥苯乙雙胍(降糖靈)二甲雙胍(苯甲福明)

－葡萄糖苷酶抑制劑

在小腸內(nèi)競爭性抑制糖苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使飯后血糖升高的幅度減小，因此只有進(jìn)食同時(shí)服用才能產(chǎn)生治療效果阿卡波糖(拜糖平)伏格利波糖米格列醇噻唑烷二酮類(TZDs)：胰島素增敏劑為PPAR2γ的強(qiáng)效激動(dòng)劑。它們通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性、減弱胰島素抵抗、改善糖代謝而使血糖下降，能夠降低膳食前后血糖和循環(huán)胰島素的水平。日服藥1次，在空腹或進(jìn)餐時(shí)服用均可。羅格列酮(文迪雅)與吡格列酮格列奈類格列奈類藥物作用機(jī)制類似磺酰脲，作用快于磺酰脲類。。餐前服藥，刺激胰島素快速釋放，且作用強(qiáng)度與血糖水平正相關(guān)，因而可有效地模擬胰島素生理分泌，從而能更好地控制血糖波動(dòng)，且很少發(fā)生低血糖反應(yīng)。本類藥進(jìn)餐前1min～15min以內(nèi)服藥，不進(jìn)餐不服藥。瑞格列奈(Repaglinide、諾和龍)33正常組織的細(xì)胞周期存在著日周期節(jié)律性。人骨髓細(xì)胞的DNA合成在8-20時(shí)最多，0一4時(shí)最少。人的直腸上皮細(xì)胞DNA合成在白天較多，夜間較少?？鼓[瘤藥物34

不同類型的腫瘤對(duì)化學(xué)藥物有特定的時(shí)間敏感性，即在一天中的某一時(shí)刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細(xì)胞數(shù)要比其他時(shí)刻更多。正常人體組織對(duì)化學(xué)藥物毒性的耐受程度也存在著時(shí)間差異性。掌握和利用腫瘤與機(jī)體對(duì)藥物反映的時(shí)間規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案?？拱┲委?/p>

目前癌癥病人普遍使用免疫增強(qiáng)劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴(yán)重的副作用；如改在晚間用藥，則副作用幾乎不發(fā)生；療效不減晚期疼痛嚴(yán)重的癌癥病人，使用止痛藥的時(shí)間也又規(guī)律；人的痛覺以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳36抗結(jié)核藥結(jié)核桿菌需靠高藥物濃度來殺滅或抑制其繁殖生長，而并非長期維持某以血液濃度。所以異煙肼、利福平和乙胺丁醇等抗結(jié)核藥物,應(yīng)以上午一次頓服為佳,此即“沖擊療法”。

37抗貧血藥

富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補(bǔ)血?jiǎng)?于晚8時(shí)服用最佳,因此時(shí)的吸收率比早晨8時(shí)要高一倍左右,且可延長療效達(dá)3～4倍。治療胃潰瘍1.西米替丁(H2受體阻斷劑)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出現(xiàn)早，與食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前頓服(胃酸分泌晝少夜多)2.奧美拉唑(質(zhì)子泵抑制劑)：有“夜間酸突破”現(xiàn)象，睡前頓服可克服39第4節(jié)藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對(duì)小鼠的毒性，在夜間最小而在白晝(12～16時(shí))最大。毒毛旋花子素K對(duì)豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨時(shí)最大。書中一般記載的普萘洛爾半數(shù)致死量的數(shù)值(小鼠腹腔注射為125mg／kg)，只有在11時(shí)進(jìn)行才是正確的，而偏離此時(shí)間用藥，毒性都較大。40晝夜節(jié)律的毒性改變還受近年節(jié)律的影響。E600(對(duì)氧磷)的毒性在六月份最大而在九月份最小。在作半數(shù)致死量測定時(shí)，應(yīng)注明何年何月何日何時(shí)所作，不同的數(shù)值可能毒性相同，相同的數(shù)值可能毒性并不相同。41時(shí)間藥理學(xué)與新藥研發(fā)脈沖給藥及脈沖控釋制劑用自動(dòng)微量脈沖輸液泵(如GrasebyMS16泵)進(jìn)行定時(shí)定量給藥脈沖控釋制劑定時(shí)塞脈沖膠囊智能給藥系統(tǒng)血糖敏感給藥系統(tǒng)pH敏感給藥系統(tǒng)電敏給藥系統(tǒng)同一藥物在相同劑量下

可能對(duì)男女患者產(chǎn)生不同的效果

藥物作用的個(gè)體差異可掩蓋其性別差異藥物代謝性別差異的因素包括激素的作用、飲食、生活習(xí)慣、日照時(shí)間等絕經(jīng)前婦女對(duì)許多藥物的代謝都比男性快，如茶堿、紅霉素、苯妥英類衍生物等；但對(duì)抗抑郁藥的代謝較慢鉀通道阻滯藥對(duì)女性的作用比對(duì)男性強(qiáng)特非那定引發(fā)年輕婦女尖端扭轉(zhuǎn)型

室性心動(dòng)過速

部分年輕婦女服用抗組胺藥特非那定(terfenadine)后，引發(fā)致命的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速特非那定引起的心律紊亂，是由于心臟除極化和復(fù)極化之間的QT間期延長QT間期：從QRS波群的起點(diǎn)至T波終了，代表心室除極和復(fù)極全過程所需要的時(shí)間。心率越快，QT間期越短。藥物誘導(dǎo)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的發(fā)生率，抗心律失常藥物男性為30%，女性為70%；非抗心律失常藥物男性為32.8%，女性為67.2%。女性的QT間期比男性長由于對(duì)藥物反應(yīng)的不同，婦女心臟對(duì)藥物的敏感度比男性高出一倍青春發(fā)育前期，男女的QT間期都是一樣的；從青年時(shí)期開始，男性QT間期逐漸變短，是性激素的變化影響了細(xì)胞鉀離子通道的活性大約有40種藥物可延長QT間期可引起QT間期延長的藥物抗心律失常藥物：奎尼丁、普魯卡因酰胺、乙胺碘呋酮,利多卡因抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、氯氮平、氟哌利多三環(huán)類抗抑郁藥：去甲丙米嗪、阿米替林、多塞平抗生素：紅霉素、克拉霉素消化道動(dòng)力藥：莫沙必利激素分泌脈沖波動(dòng)性的不同

導(dǎo)致藥物代謝的差異

人體P450有40~50種不同的亞型每一個(gè)體表達(dá)的P450數(shù)量不同男女表達(dá)不同的P450亞型，或表達(dá)相同的P450亞型，但數(shù)量不同P450s的表達(dá)是由生長激素決定的

在P450s的生理周期內(nèi)，女性的生長激素分泌脈沖數(shù)更多，較小而連續(xù)；男性的分泌脈沖較大而間斷,只有當(dāng)激素分泌脈沖發(fā)生變動(dòng)時(shí)，細(xì)胞才有應(yīng)答

細(xì)胞色素CYP3A4和轉(zhuǎn)運(yùn)因子P-GP共同完成藥物代謝多數(shù)藥物由CYP3A4分解，轉(zhuǎn)運(yùn)因子則負(fù)責(zé)將藥物從那些并沒有發(fā)生病變的細(xì)胞中運(yùn)走

女性肝臟P-GP較男性少，而CYP3A4的活性較男性強(qiáng)

CYP3A4活性的性別差異可能與類固醇激素的性別差異有關(guān)，類固醇激素(如雌激素和黃體酮)是CYP酶的競爭性抑制劑

苯妥英類抗驚厥藥用于治療癲癇發(fā)作，但是由于它在婦女月經(jīng)前清除很快，癲癇常在此階段發(fā)生；因此，部分婦女需改用卡馬西平51總結(jié)

生物周期性如同神經(jīng)、循環(huán)、內(nèi)分泌系統(tǒng)一樣，對(duì)機(jī)體有著客觀的、廣泛的影響。生物周期性在藥理學(xué)方面、對(duì)藥物療效的評(píng)定，機(jī)制的闡明，特別是合理應(yīng)用(提高療效卻降低毒性)有重大意義。應(yīng)將用藥的時(shí)間分配與用藥的劑量看成是同樣重要的因素。藥物矛盾反應(yīng)藥物治療某種疾病時(shí)，出現(xiàn)了與該藥物藥理作用相反的矛盾現(xiàn)象抗過敏藥物導(dǎo)致過敏異丙嗪、氨苯那敏引起皮炎、藥疹糖皮質(zhì)激素引起皮疹、過敏性休克利尿藥導(dǎo)致水腫氫氯噻嗪導(dǎo)致血鈉減少，刺激醛固酮分泌增加，保鈉>排鈉硝苯地平誘發(fā)心絞痛

在擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和增加冠狀動(dòng)脈循環(huán)血流量的同時(shí)，能反射性引起交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，加快竇性節(jié)律，增加心肌耗氧量而誘發(fā)心絞痛。普萘洛爾導(dǎo)致高血壓、心絞痛低腎素患者在受體阻斷后，效應(yīng)相對(duì)增強(qiáng)甘露醇引起顱內(nèi)壓增高部分甘露醇通過BBB，在腦內(nèi)滯留INH+RFP出現(xiàn)類赫氏反應(yīng)或“暫時(shí)性惡化”殺滅TB后，內(nèi)毒素釋放，引起變態(tài)反應(yīng)，結(jié)核結(jié)節(jié)增多肝素誘發(fā)血栓形成血清中糖蛋白Ib缺乏時(shí)，肝素引起血小板凝集，出現(xiàn)血栓抗心律失常藥物的致心律失常作用

奎尼丁、普魯卡因酰胺抑制細(xì)胞的除極反應(yīng)，使ERP及APD延長、傳導(dǎo)速度減慢、4相自動(dòng)除極速度減慢等，進(jìn)而引起Q-T間期延長

受體阻滯劑抑制CA加快心室肌除極速度的效應(yīng)，使各部心肌傳導(dǎo)不一致，促成折返性心律失常降壓藥致高血壓

受體阻斷劑：β受體阻斷后，α受體活性相對(duì)增強(qiáng)，導(dǎo)致外周血管收縮。此外，普萘洛爾還可阻斷腎臟的β受體，抑制腎素的合成與釋放，使血漿腎素濃度進(jìn)一步下降，從而對(duì)去甲腎上腺素更加敏感。

酚妥拉明：具有擬交感作用的血管舒張劑，在機(jī)體缺氧時(shí)，血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺作用相對(duì)不敏感，使藥物對(duì)心臟的擬交感作用增強(qiáng)，導(dǎo)致血壓升高；在缺氧情況下，以阻斷

2受體為主，導(dǎo)致去甲腎上腺素的釋放量增加，血壓升高平喘藥引起氣喘加重

異丙腎上腺素：少數(shù)病人吸入后可出現(xiàn)哮喘加重（1）異丙腎上腺素的中間代謝產(chǎn)物3-甲氧基異丙腎上腺素具有

受體阻滯作用，當(dāng)用藥量過大時(shí)，則在體內(nèi)蓄積（2）長期應(yīng)用

受體興奮劑，可使哮喘病人和正常人白細(xì)胞上的

受體數(shù)量減少、活性降低，氣道反應(yīng)性增高西咪替丁誘發(fā)或加重潰瘍病

西咪替丁抑制胃酸分泌后，胃內(nèi)pH值升高，繼發(fā)白色念球菌感染抗過敏藥引起變態(tài)反應(yīng)

腎上腺皮質(zhì)激素、撲爾敏、苯海拉明等抗過敏藥均可引起變態(tài)反應(yīng)腎上腺素也可引起過敏性休克，可能為患者對(duì)添加劑焦亞硫酸鈉過敏有關(guān)西咪替丁可引起蕁麻疹、皮膚瘙癢及過敏性休克利尿劑所致水腫

氫氯噻嗪引起血鈉降低，刺激醛固酮分泌，保鈉作用大于排鈉作用，引起水腫加重速尿使血漿腎素活性及醛固酮激活過多，引起鈉水潴留長期應(yīng)用速尿可引起暫時(shí)性腎功能減退肝硬化及腎病綜合征患者大量應(yīng)用強(qiáng)利尿劑時(shí)，應(yīng)用利尿藥后水腫加重，可考慮是利尿藥所致，應(yīng)與肝、腎、心性水腫及其他類型水腫相區(qū)別，并及時(shí)停藥或改換其他利尿藥?？剐慕g痛藥物的致心絞痛作用

硝酸甘油：誘發(fā)心絞痛的可能機(jī)制：①用量過大致血壓過低，使冠脈灌注壓過低②興奮交感神經(jīng)，心率加快，心肌收縮力增強(qiáng)③長期、大量應(yīng)用硝酸甘油，機(jī)體產(chǎn)生耐受性及依賴性，突然停藥或減量時(shí)，不能有效擴(kuò)張血管，甚至引起冠狀動(dòng)脈痙孿④舌下或經(jīng)冠狀動(dòng)脈直接注入硝酸甘油均有直接收縮冠狀動(dòng)脈作用硝苯地平：①在冠脈狹窄的基礎(chǔ)上，血壓大幅下降，使冠脈灌注壓下降②反射性心率加快，使冠狀動(dòng)脈灌注時(shí)間縮短③引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)竊流，加劇局部心肌缺血④長期應(yīng)用可使細(xì)胞內(nèi)鈣離子耗蝎，而細(xì)胞外鈣正常，從而增加跨膜鈣梯度，突然停藥使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)鈣增加，引起冠狀動(dòng)脈痙孿普萘洛爾①

受體被阻滯后，

受體相對(duì)增強(qiáng)，使冠狀動(dòng)脈收縮②部分患者因

受體阻斷，

受體作用增加，引起血壓增高③久用突然停藥使

受體上調(diào)，對(duì)內(nèi)源性CA的敏感性增高④使CA清除速度減慢，血中濃度增高，突然停藥使交感神經(jīng)張力增加藥源性心絞痛可引起心絞痛的藥物抗心絞痛藥：硝酸甘油、硝苯地平、地爾硫草、維拉帕米、普萘洛爾抗高血壓藥及血管擴(kuò)張劑：肼苯噠嗪、酚妥拉明、潘生丁、罌粟堿、氨茶堿擬交感神經(jīng)藥：腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、麻黃素、苯丙胺藥源性心絞痛

強(qiáng)心藥：強(qiáng)心苷、多巴胺、多巴酚丁胺子宮收縮藥：腦垂體后葉素、麥角、麥角新堿口服避孕藥其它：氫化考的松、組織胺、非那西丁、三環(huán)類抗抑郁藥、消炎痛（吲哚美辛）、甲狀腺素、胰島素、青霉素、吐根堿等藥源性心紋痛的機(jī)制

1、反跳現(xiàn)象(Reboundphenomenon)