202X演講人2026-01-12腫瘤干細(xì)胞代謝重編程與治療敏感性新研究04/腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的核心機(jī)制03/腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性與代謝基礎(chǔ)02/引言01/腫瘤干細(xì)胞代謝重編程與治療敏感性新研究06/靶向腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的治療策略與挑戰(zhàn)05/代謝重編程調(diào)控治療敏感性的機(jī)制目錄07/總結(jié)與展望01PARTONE腫瘤干細(xì)胞代謝重編程與治療敏感性新研究02PARTONE引言引言腫瘤治療領(lǐng)域長(zhǎng)期面臨兩大核心挑戰(zhàn)：治療初始緩解后的復(fù)發(fā)與耐藥。近年來，大量研究證實(shí)，腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）是驅(qū)動(dòng)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥的關(guān)鍵“種子”細(xì)胞。這群細(xì)胞具備自我更新、多向分化潛能及強(qiáng)抗應(yīng)激能力，可在常規(guī)放化療后存活并重新啟動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。然而，傳統(tǒng)治療策略多針對(duì)快速增殖的腫瘤bulk細(xì)胞，對(duì)CSCs的清除效果有限，這提示我們需重新審視腫瘤治療的靶點(diǎn)與機(jī)制。代謝重編程是腫瘤細(xì)胞的典型特征，而CSCs的代謝模式更展現(xiàn)出獨(dú)特的“可塑性與適應(yīng)性”。與普通腫瘤細(xì)胞相比，CSCs的代謝并非簡(jiǎn)單的Warburg效應(yīng)增強(qiáng)，而是根據(jù)微環(huán)境壓力（如缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏、治療刺激）動(dòng)態(tài)調(diào)整糖、脂、氨基酸等代謝通路的活性，以維持干性、抵抗損傷、逃避免疫監(jiān)視。這種代謝重編程不僅是CSCs生存的基礎(chǔ)，更是其治療敏感性的核心調(diào)控環(huán)節(jié)——代謝通路的改變直接影響藥物攝取、代謝失活、DNA修復(fù)及凋亡信號(hào)等關(guān)鍵過程。引言作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤代謝研究的科研工作者，我在臨床前研究中觀察到：當(dāng)靶向清除CSCs的高代謝依賴通路（如谷氨酰胺代謝）時(shí)，原本對(duì)吉非替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌模型可重新獲得敏感性；而代謝通路的代償性激活（如脂肪酸氧化）則往往伴隨治療抵抗的加劇。這些現(xiàn)象深刻揭示：理解CSCs代謝重編程的規(guī)律，是破解腫瘤治療耐藥、開發(fā)新型靶向策略的關(guān)鍵突破口。本文將從CSCs的代謝特性出發(fā)，系統(tǒng)闡述代謝重編程的核心機(jī)制、對(duì)治療敏感性的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及潛在干預(yù)策略，以期為腫瘤治療提供新的理論依據(jù)與思路。03PARTONE腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性與代謝基礎(chǔ)1CSCs的定義與核心特征CSCs理論認(rèn)為，腫瘤組織具有層級(jí)結(jié)構(gòu)：少數(shù)具備干細(xì)胞特性的CSCs位于層級(jí)頂端，通過不對(duì)稱分裂產(chǎn)生具有增殖能力的祖細(xì)胞，再分化為構(gòu)成腫瘤主體的終末分化細(xì)胞。這群細(xì)胞的核心特征包括：-自我更新能力：通過激活保守信號(hào)通路（如Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch）維持自身未分化狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)無限增殖；-多向分化潛能：可分化為腫瘤中不同譜系的細(xì)胞，重塑腫瘤異質(zhì)性；-治療抵抗性：高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體（如ABCG2、ABCB1）外排藥物、激活DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)（如ATM/ATR-Chk1/2）、增強(qiáng)抗氧化能力（如高表達(dá)γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶γ-GCS）等機(jī)制，對(duì)放化療耐受；1CSCs的定義與核心特征-高轉(zhuǎn)移潛能：通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）獲得遷移能力，定位于轉(zhuǎn)移微環(huán)境并形成轉(zhuǎn)移灶。這些特征的維持高度依賴代謝網(wǎng)絡(luò)的支撐，而CSCs的代謝模式正是其區(qū)別于普通腫瘤細(xì)胞的“身份標(biāo)識(shí)”。2CSCs代謝基礎(chǔ)的特殊性普通腫瘤細(xì)胞常表現(xiàn)為“Warburg效應(yīng)”——即使在有氧條件下也優(yōu)先通過糖酵解產(chǎn)能，而CSCs的代謝則更具“靈活性”：2.2.1代謝偏好性：從“糖酵解依賴”到“線粒體氧化磷酸化（OxPhos）優(yōu)勢(shì)”傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為CSCs依賴糖酵解，但近年研究發(fā)現(xiàn)，不同類型腫瘤的CSCs存在代謝異質(zhì)性：-糖酵解型CSCs：如乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CSCs，高表達(dá)糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1和糖酵解關(guān)鍵酶HK2、LDHA，通過乳酸生成維持酸性微環(huán)境，同時(shí)為生物合成提供前體物質(zhì)；2CSCs代謝基礎(chǔ)的特殊性-OxPhos型CSCs：如白血病、前列腺癌CSCs，線粒體功能活躍，通過脂肪酸氧化（FAO）或氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，其干性維持高度依賴線粒體膜電位和電子傳遞鏈復(fù)合物活性。這種異質(zhì)性提示：CSCs的代謝模式并非固定不變，而是根據(jù)腫瘤類型、分化階段及微環(huán)境動(dòng)態(tài)調(diào)整。2CSCs代謝基礎(chǔ)的特殊性2.2代謝可塑性：適應(yīng)微環(huán)境壓力的核心能力腫瘤微常存在缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏（如葡萄糖、谷氨酰胺限制）等壓力，CSCs可通過代謝重編程快速適應(yīng)：-缺氧適應(yīng)：激活HIF-1α信號(hào)，上調(diào)GLUT1、CA9（碳酸酐酶9）促進(jìn)葡萄糖攝取和酸堿平衡，同時(shí)通過PKM2（丙酮酸激酶M2）的核轉(zhuǎn)位調(diào)控干性相關(guān)基因表達(dá)；-營(yíng)養(yǎng)剝奪適應(yīng)：在葡萄糖受限時(shí)，CSCs可啟動(dòng)“代謝切換”——增強(qiáng)谷氨酰胺分解、脂肪酸合成或自噬，以維持ATP和生物合成前體供應(yīng)。這種可塑性使CSCs在治療微環(huán)境（如化療引起的代謝應(yīng)激）中存活能力遠(yuǎn)強(qiáng)于普通腫瘤細(xì)胞。321404PARTONE腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的核心機(jī)制腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的核心機(jī)制代謝重編程是CSCs應(yīng)對(duì)內(nèi)外環(huán)境變化的“核心策略”，涉及糖、脂、氨基酸等多條通路的協(xié)同調(diào)控，其本質(zhì)是代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體及信號(hào)通路的網(wǎng)絡(luò)化重編程。1糖代謝重編程：從Warburg效應(yīng)到動(dòng)態(tài)調(diào)控糖代謝是腫瘤細(xì)胞能量與生物合成的主要來源，CSCs的糖代謝重編程不僅產(chǎn)能，更通過代謝中間體調(diào)控干性信號(hào)。1糖代謝重編程：從Warburg效應(yīng)到動(dòng)態(tài)調(diào)控1.1Warburg效應(yīng)的異質(zhì)性：CSCs的獨(dú)特表型與普通腫瘤細(xì)胞相比，CSCs的Warburg效應(yīng)具有“低效率高適應(yīng)性”特點(diǎn)：-糖酵解通路的分流調(diào)控：CSCs中，葡萄糖-6-磷酸（G6P）并非全部進(jìn)入糖酵解，而是部分進(jìn)入磷酸戊糖途徑（PPP）產(chǎn)生NADPH和核糖-5-磷酸。NADPH用于維持還原型谷胱甘肽（GSH）水平，抵抗氧化應(yīng)激；核糖-5-磷酸則為DNA合成提供原料，支持其自我更新能力。-乳酸的“非Waste功能”：CSCs分泌的乳酸不僅是代謝廢物，還可通過酸化微環(huán)境抑制免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、NK細(xì)胞）活性，并通過MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體被自身再攝取，經(jīng)乳酸脫氫酶LDH轉(zhuǎn)化為丙酮酸進(jìn)入線粒體，支持OxPhos。1糖代謝重編程：從Warburg效應(yīng)到動(dòng)態(tài)調(diào)控1.2線粒體代謝的動(dòng)態(tài)調(diào)控：OxPhos的關(guān)鍵作用盡管部分CSCs依賴糖酵解，但線粒體功能對(duì)干性維持不可或缺：-線粒體生物合成增強(qiáng)：CSCs中PGC-1α（過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α）高表達(dá)，促進(jìn)線粒體DNA復(fù)制和電子傳遞鏈復(fù)合物（如ComplexⅠ、Ⅳ）組裝，維持高效的OxPhos；-“代謝共生”現(xiàn)象：在腫瘤核心區(qū)域，缺氧的CSCs通過糖酵解產(chǎn)生乳酸，被周邊OxPhos型普通腫瘤細(xì)胞攝取利用（“逆向Warburg效應(yīng)”），而CSCs則通過分泌外泌體傳遞miR-210等因子，促進(jìn)普通腫瘤細(xì)胞的糖酵解活性，形成代謝互作網(wǎng)絡(luò)。1糖代謝重編程：從Warburg效應(yīng)到動(dòng)態(tài)調(diào)控1.3糖酵解與線粒體代謝的交叉調(diào)控關(guān)鍵代謝酶和信號(hào)分子在兩條通路間起“橋梁”作用：-PKM2的“雙功能”角色：作為糖酵解的限速酶，PKM2二聚體促進(jìn)丙酮酸生成，而四聚體則在線粒體中促進(jìn)丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)。CSCs中，PKM2主要呈二聚體形式，減少丙酮酸進(jìn)入線粒體，但可通過核轉(zhuǎn)位與β-catenin、HIF-1α等結(jié)合，激活干性基因（如Nanog、Oct4）轉(zhuǎn)錄；-AMPK/mTORC1信號(hào)軸：能量不足時(shí)，AMPK被激活，抑制mTORC1活性，減少糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PFKFB3）的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)自噬和線粒體自噬，維持CSCs的代謝穩(wěn)態(tài)。2脂質(zhì)代謝重編程：合成與平衡的動(dòng)態(tài)博弈脂質(zhì)不僅是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，更是信號(hào)分子（如脂質(zhì)第二信使）和能量?jī)?chǔ)備的載體，CSCs的脂質(zhì)代謝重編程聚焦于“合成-分解”的精細(xì)調(diào)控。3.2.1脂肪酸合成（FASN）的激活：干性維持的“原料庫”CSCs中，F(xiàn)ASN（脂肪酸合酶）表達(dá)顯著升高，通過以下機(jī)制支持干性：-膜流動(dòng)性維持：快速增殖的CSCs需要大量磷脂構(gòu)建細(xì)胞膜，F(xiàn)ASN催化合成的飽和脂肪酸與單不飽和脂肪酸（如油酸）維持膜流動(dòng)性，確保信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（如EGFR、Integrin）的正常定位與功能；-脂質(zhì)第二信導(dǎo)生成：FASN產(chǎn)物（如軟脂酸）可通過蛋白脂酰化修飾（如Src蛋白的棕櫚?；せ钕掠涡盘?hào)通路（如PI3K/Akt），促進(jìn)CSCs自我更新；2脂質(zhì)代謝重編程：合成與平衡的動(dòng)態(tài)博弈-脂滴形成與儲(chǔ)存：CSCs中脂滴（LipidDroplets,LDs）數(shù)量增多，用于儲(chǔ)存過量脂肪酸。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)，脂滴可通過脂解作用釋放游離脂肪酸，經(jīng)β-氧化供能，增強(qiáng)CSCs的生存能力。3.2.2脂肪酸氧化（FAO）的增強(qiáng)：能量供應(yīng)與抗應(yīng)激的關(guān)鍵部分CSCs（如白血病干細(xì)胞、卵巢癌干細(xì)胞）高度依賴FAO供能，其調(diào)控機(jī)制包括：-CPT1A的“門控”作用：作為脂肪酸進(jìn)入線粒體的限速酶，CPT1A在CSCs中高表達(dá)，促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β-氧化，產(chǎn)生大量乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）進(jìn)入TCA循環(huán)，支持OxPhos；-PPARα/PGC-1α信號(hào)軸：過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）是FAO的關(guān)鍵調(diào)控因子，可與PGC-1α協(xié)同，上調(diào)CPT1A、ACADL（脂酰輔酶A脫氫酶長(zhǎng)鏈）等FAO相關(guān)基因表達(dá)，維持CSCs的FAO依賴性。2脂質(zhì)代謝重編程：合成與平衡的動(dòng)態(tài)博弈2.3脂質(zhì)代謝與治療抵抗的關(guān)聯(lián)脂質(zhì)代謝異常直接參與CSCs的耐藥機(jī)制：-脂質(zhì)過氧化抵抗：CSCs通過上調(diào)GPX4（谷胱甘肽過氧化物酶4）和FSP1（鐵蛋白重鏈1），抑制脂質(zhì)過氧化物的積累，避免鐵死亡（Ferroptosis），而許多化療藥物（如順鉑）通過誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)揮作用，CSCs的抗氧化能力是其耐藥的重要原因；-外泌體介導(dǎo)的脂質(zhì)傳遞：CSCs分泌的外泌體富含脂質(zhì)（如神經(jīng)酰胺、膽固醇），可通過轉(zhuǎn)移至普通腫瘤細(xì)胞，上調(diào)其FASN表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)合成，形成“耐藥性傳遞”現(xiàn)象。3氨基酸代謝重編程：干性維持的氮源供給氨基酸不僅是蛋白質(zhì)合成的原料，更是TCA循環(huán)中間體、抗氧化劑及信號(hào)分子的前體，CSCs對(duì)特定氨基酸的“依賴性”是其代謝重編程的重要特征。3氨基酸代謝重編程：干性維持的氮源供給3.1谷氨酰胺代謝的“addiction”谷氨酰胺是CSCs最常依賴的氨基酸之一，其代謝途徑包括：-谷氨酰胺分解與TCA循環(huán)“添補(bǔ)”：谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（GLS）作用下轉(zhuǎn)化為谷氨酸，再經(jīng)谷氨酸脫氫酶（GLUD）或轉(zhuǎn)氨酶作用生成α-酮戊二酸（α-KG），進(jìn)入TCA循環(huán)補(bǔ)充草酰乙酸，維持線粒體代謝；-谷胱甘肽（GSH）合成：谷氨酰胺衍生的半胱氨酸是GSH合成的限速原料，CSCs通過高表達(dá)GLS和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS），維持高GSH/GSSG比值，清除ROS，抵抗放化療引起的氧化應(yīng)激；-hexosaminebiosynthesispathway(HBP)激活：谷氨酰胺為HBP提供氨基葡萄糖，通過O-GlcNAc糖基化修飾轉(zhuǎn)錄因子（如c-Myc、Sp1），調(diào)控干性基因表達(dá)。3氨基酸代謝重編程：干性維持的氮源供給3.2絲氨酸-甘氨酸代謝的“一碳單位”樞紐絲氨酸和甘氨酸代謝是CSCs“一碳單位”的主要來源，參與核苷酸合成和甲基化修飾：-絲氨酸合成途徑（SSP）：CSCs中，磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）高表達(dá)，將3-磷酸甘油酸轉(zhuǎn)化為絲氨酸，再經(jīng)絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT）轉(zhuǎn)化為甘氨酸，同時(shí)產(chǎn)生N5,N10-亞甲基四氫葉酸（N5,N10-CH2-THF）；-核苷酸合成支持：N5,N10-CH2-THF為胸腺嘧啶合成提供甲基，甘氨酸參與嘌呤環(huán)的構(gòu)建，CSCs通過激活SSP和SHMT，支持快速增殖所需的DNA/RNA合成；-甲基化調(diào)控：一碳單位通過S-腺苷甲硫氨酸（SAM）介導(dǎo)的蛋白質(zhì)和DNA甲基化，調(diào)控表觀遺傳修飾（如組蛋白甲基化、DNA甲基化），維持CSCs的未分化狀態(tài)。3氨基酸代謝重編程：干性維持的氮源供給3.3其他氨基酸的代謝調(diào)控-支鏈氨基酸（BCAAs）代謝：亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸在CSCs中通過BCAA轉(zhuǎn)氨酶（BCAT1）轉(zhuǎn)化為支鏈α-酮酸（BCKAs），進(jìn)入TCA循環(huán)或參與mTORC1信號(hào)激活，促進(jìn)CSCs增殖；-色氨酸代謝：CSCs高表達(dá)吲胺-2,3-雙加氧酶（IDO1），將色氨酸代謝為犬尿氨酸，通過激活芳烴受體（AhR）信號(hào)，促進(jìn)免疫逃逸和干性維持。4代謝間交叉對(duì)話：網(wǎng)絡(luò)化調(diào)控的整合CSCs的代謝重編程并非孤立通路的改變，而是糖、脂、氨基酸代謝間的“交叉對(duì)話”，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：4代謝間交叉對(duì)話：網(wǎng)絡(luò)化調(diào)控的整合4.1糖-脂代謝的交叉調(diào)控-乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）的樞紐作用：糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸經(jīng)丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDH）轉(zhuǎn)化為Acetyl-CoA，用于脂肪酸合成；而脂肪酸β-氧化產(chǎn)生的Acetyl-CoA則進(jìn)入TCA循環(huán)支持OxPhos，兩條通路通過Acetyl-CoA相互轉(zhuǎn)化；-檸檬酸的“分流”調(diào)控：線粒體檸檬酸通過檸檬酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（CTP）轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，在ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）作用下分解為Acetyl-CoA和草酰乙酸，后者經(jīng)蘋果酸脫氫酶（MDH）轉(zhuǎn)化為蘋果酸，再返回線粒體補(bǔ)充TCA循環(huán)，CSCs通過調(diào)控CTP和ACLY活性，平衡糖酵解與脂肪酸合成。4代謝間交叉對(duì)話：網(wǎng)絡(luò)化調(diào)控的整合4.2氨基酸-糖代謝的交叉調(diào)控-谷氨酰胺-葡萄糖的“碳源替代”：當(dāng)葡萄糖受限時(shí)，CSCs通過增強(qiáng)谷氨酰胺分解，生成α-KG補(bǔ)充TCA循環(huán)，維持線粒體代謝，這種“谷氨酰胺依賴”是部分腫瘤CSCs耐藥的關(guān)鍵機(jī)制；-絲氨酸-糖酵解的“中間體共享”：糖酵解中間產(chǎn)物3-磷酸甘油酸是絲氨酸合成的前體，CSCs通過上調(diào)PHGDH，將糖酵解flux分流至絲氨酸合成，支持核苷酸合成和甲基化修飾。4代謝間交叉對(duì)話：網(wǎng)絡(luò)化調(diào)控的整合4.3代謝信號(hào)與表觀遺傳的調(diào)控代謝中間體可作為表觀遺傳修飾的“底物”，調(diào)控干性基因表達(dá)：-α-KG與TET酶：α-KG是組蛋白去甲基化酶（TET）和DNA去甲基化酶（JmjC-domain）的輔因子，CSCs中α-KG水平升高可促進(jìn)干性基因（如Nanog）的低甲基化激活；-SAM與甲基轉(zhuǎn)移酶：SAM是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（如EZH2）和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）的甲基供體，CSCs通過維持高SAM/SAH（S-腺苷同型半胱氨酸）比值，促進(jìn)組蛋白H3K4me3（激活型修飾）和DNA低甲基化，維持干性；-NAD+與Sirtuins：NAD+是組蛋白去乙酰化酶（Sirtuins）的輔酶，CSCs通過激活NAMPT（煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶）維持高NAD+水平，促進(jìn)SIRT1去乙酰化β-catenin和FOXO3a，增強(qiáng)干性信號(hào)。05PARTONE代謝重編程調(diào)控治療敏感性的機(jī)制代謝重編程調(diào)控治療敏感性的機(jī)制代謝重編程不僅影響CSCs的生存與干性，更直接調(diào)控其對(duì)放化療、靶向治療及免疫治療的敏感性，其機(jī)制涉及藥物代謝動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞應(yīng)激應(yīng)答、信號(hào)通路激活等多個(gè)層面。1藥物攝取與代謝失活的調(diào)控1.1藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的異常表達(dá)-HIF-1α/ABCG2軸：缺氧條件下，HIF-1α激活A(yù)BCG2轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)外排功能，而糖酵解增強(qiáng)產(chǎn)生的乳酸可通過HIF-1α穩(wěn)定，形成“代謝-轉(zhuǎn)運(yùn)體”正反饋環(huán)；CSCs高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體（如ABCG2、ABCB1），通過外排化療藥物（如多柔比星、紫杉醇）降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，產(chǎn)生耐藥。代謝重編程可調(diào)控轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)：-Nrf2/ABCB1軸：代謝應(yīng)激激活Nrf2，上調(diào)ABCB1表達(dá)，同時(shí)Nrf2還調(diào)控抗氧化基因（如HO-1、NQO1），共同增強(qiáng)CSCs的解毒能力。0102031藥物攝取與代謝失活的調(diào)控1.2藥物代謝酶的激活CSCs中，藥物代謝酶（如細(xì)胞色素P450、醛酮還原酶）的表達(dá)或活性異常，可導(dǎo)致化療藥物失活：-醛酮還原酶AKR1C3：在前列腺癌CSCs中高表達(dá)，將化療藥物環(huán)磷酰胺轉(zhuǎn)化為無活性代謝物，同時(shí)催化前列腺素D2合成，促進(jìn)干性維持；-CYP3A4：在肝癌CSCs中激活，將索拉非尼氧化為無活性產(chǎn)物，降低藥物療效。2DNA損傷修復(fù)能力的重塑放化療及部分靶向治療通過誘導(dǎo)DNA損傷殺傷腫瘤細(xì)胞，而CSCs的代謝重編程可增強(qiáng)DNA損傷修復(fù)能力，導(dǎo)致耐藥。2DNA損傷修復(fù)能力的重塑2.1核苷酸合成支持修復(fù)過程糖酵解和氨基酸代謝為DNA修復(fù)提供原料：-PPP途徑的激活：CSCs通過增強(qiáng)PPP產(chǎn)生核糖-5-磷酸和NADPH，前者用于合成核苷酸，后者支持DNA修復(fù)酶（如PARP、DNA-PK）的活性；-谷氨酰胺-核苷酸通路：谷氨酰胺分解產(chǎn)生的天冬氨酸是合成嘌呤和嘧啶的關(guān)鍵原料，CSCs通過上調(diào)GLS和天冬酰胺合成酶（ASNS），維持核苷酸池平衡，支持DNA修復(fù)。2DNA損傷修復(fù)能力的重塑2.2代謝信號(hào)調(diào)控修復(fù)因子激活代謝中間體和酶直接參與DNA損傷修復(fù)信號(hào)調(diào)控：-NAD+/SIRT1/ATM軸：NAD+水平升高激活SIRT1，去乙酰化ATM激酶，促進(jìn)其磷酸化激活，進(jìn)而啟動(dòng)DNA損傷修復(fù)通路（如HR、NHEJ）；-α-KG/TET1/Bax軸：α-KG激活TET1，促進(jìn)Bax基因啟動(dòng)子去甲基化，增強(qiáng)Bax表達(dá)，但CSCs通過調(diào)節(jié)α-KG水平，平衡修復(fù)與凋亡，在DNA損傷后優(yōu)先啟動(dòng)修復(fù)而非凋亡。3凋亡逃逸與抗應(yīng)激屏障的構(gòu)建CSCs可通過代謝重編程抑制凋亡信號(hào)，增強(qiáng)抗應(yīng)激能力，逃避免疫監(jiān)視。3凋亡逃逸與抗應(yīng)激屏障的構(gòu)建3.1抗凋亡代謝通路的激活-PI3K/Akt/mTOR信號(hào)：葡萄糖和谷氨酰胺代謝激活PI3K/Akt/mTOR通路，上調(diào)抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL），抑制Bax、Bak等促凋亡蛋白的活化；-FAO/STAT3信號(hào)：FAO產(chǎn)生的NADPH激活STAT3，促進(jìn)Mcl-1表達(dá)，阻斷線粒體凋亡途徑。3凋亡逃逸與抗應(yīng)激屏障的構(gòu)建3.2抗氧化屏障的強(qiáng)化CSCs通過代謝酶維持高還原力，清除ROS：-GSH合成系統(tǒng)：谷氨酰胺提供半胱氨酸，葡萄糖-6-磷酸提供甘氨酸，在γ-GCS催化下合成GSH，清除ROS，抑制化療藥物（如順鉑）引起的氧化應(yīng)激；-硫氧還蛋白（Trx）系統(tǒng)：NADPH支持Trx還原，維持Prx（過氧化物還原酶）活性，清除過氧化氫，避免DNA氧化損傷。4免疫微環(huán)境的代謝重塑CSCs的代謝重編程不僅影響自身，還可重塑腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)免疫逃逸，降低免疫治療效果。4免疫微環(huán)境的代謝重塑4.1免疫抑制性代謝產(chǎn)物的積累-腺苷（Adenosine）生成：CSCs高表達(dá)CD39和CD73，將ATP分解為腺苷，通過腺苷A2A受體抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化；-犬尿氨酸（Kynurenine）積累：IDO1催化色氨酸代謝為犬尿氨酸，激活A(yù)hR信號(hào)，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）分化，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。4免疫微環(huán)境的代謝重塑4.2免疫細(xì)胞代謝競(jìng)爭(zhēng)CSCs與免疫細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)有限營(yíng)養(yǎng)，抑制免疫細(xì)胞活性：-葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)：CSCs高表達(dá)GLUT1，大量攝取葡萄糖，導(dǎo)致微環(huán)境葡萄糖匱乏，T細(xì)胞糖酵解受抑，功能耗竭；-色氨酸剝奪：IDO1降解色氨酸，導(dǎo)致色氨酸饑餓，通過GCN2激酶活化抑制T細(xì)胞增殖。06PARTONE靶向腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的治療策略與挑戰(zhàn)靶向腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的治療策略與挑戰(zhàn)基于CSCs代謝重編程的機(jī)制，靶向關(guān)鍵代謝通路、逆轉(zhuǎn)代謝依賴性，已成為克服腫瘤治療耐藥的新方向。然而，代謝網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性和可塑性為靶向治療帶來挑戰(zhàn)，需開發(fā)更精準(zhǔn)、聯(lián)合的治療策略。1糖代謝靶向：從抑制到重編程1.1糖酵解抑制劑-2-脫氧葡萄糖（2-DG）：競(jìng)爭(zhēng)性抑制己糖激酶（HK），阻斷糖酵解第一步，臨床前研究顯示可增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CSCs對(duì)替莫唑胺的敏感性；-Lonidamine：靶向己糖激酶Ⅱ（HK2），破壞線粒體-HK2復(fù)合物，抑制糖酵解，但對(duì)正常組織毒性較大，需優(yōu)化給藥策略。1糖代謝靶向：從抑制到重編程1.2線粒體代謝抑制劑-二甲雙胍：抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ，減少ATP生成，激活A(yù)MPK，抑制mTORC1，可逆轉(zhuǎn)白血病CSCs對(duì)伊馬替尼的耐藥；-metformin聯(lián)合奧沙利鉑：在結(jié)直腸癌模型中，二甲雙胍通過抑制線粒體代謝，增強(qiáng)奧沙利鉑誘導(dǎo)的CSCs凋亡，其效果依賴于AMPK/p53信號(hào)激活。1糖代謝靶向：從抑制到重編程1.3代謝重編程誘導(dǎo)劑通過代謝“重教育”使CSCs從“干性維持”轉(zhuǎn)向“分化狀態(tài)”：-維生素C：通過抑制TET2和DNMT，誘導(dǎo)CSCs分化，降低其致瘤性，臨床前研究顯示可增強(qiáng)乳腺癌CSCs對(duì)紫杉醇的敏感性。2脂質(zhì)代謝靶向：打破合成與氧化的平衡2.1脂肪酸合成抑制劑-奧利司他（Orlistat）：抑制FASN活性，減少脂肪酸合成，在前列腺癌模型中可抑制CSCs的自我更新，增強(qiáng)多西他賽療效；-TVB-2640：新型ACC（乙酰輔酶A羧化酶）抑制劑，減少丙二酰輔酶A合成，抑制脂肪酸合成，目前已進(jìn)入臨床II期試驗(yàn)，聯(lián)合PD-1抗體治療晚期實(shí)體瘤。2脂質(zhì)代謝靶向：打破合成與氧化的平衡2.2脂肪酸氧化抑制劑-Etomoxir：抑制CPT1A，阻斷脂肪酸進(jìn)入線粒體，在肝癌CSCs中可抑制OxPhos，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；-Perhexiline：肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）抑制劑，聯(lián)合索拉非尼可增強(qiáng)肝癌CSCs對(duì)靶向治療的敏感性。2脂質(zhì)代謝靶向：打破合成與氧化的平衡2.3脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)劑-Erastin：通過抑制systemXc-減少半胱氨酸攝取，抑制GSH合成，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化積累，觸發(fā)鐵死亡，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CSCs中顯示療效；-RSL3：直接抑制GPX4，解除脂質(zhì)過氧化的清除，可逆轉(zhuǎn)CSCs對(duì)順鉑的耐藥。3氨基酸代謝靶向：剝奪關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素3.1谷氨酰胺代謝抑制劑-CB-839（Telaglenastat）：GLS抑制劑，阻斷谷氨酰胺分解，在臨床試驗(yàn)中聯(lián)合紫杉醇治療三陰性乳腺癌，可降低CSCs比例，延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期；-BPTES：GLS選擇性抑制劑，在胰腺癌模型中抑制CSCs的干性維持，聯(lián)合吉西他濱可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。3氨基酸代謝靶向：剝奪關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素3.2絲氨酸-甘氨酸代謝抑制劑-PH-755：PHGDH抑制劑，阻斷絲氨酸合成，在乳腺癌CSCs中抑制核苷酸合成，增強(qiáng)放療敏感性；-CB-1158：SHMT2抑制劑，阻斷絲氨酸向甘氨酸轉(zhuǎn)化，在肺癌模型中減少一碳單位供應(yīng)，抑制CSCs增殖。3氨基酸代謝靶向：剝奪關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素3.3色氨酸代謝抑制劑-Epacadostat：IDO1抑制劑，減少犬尿氨酸生成，在黑色素瘤模型中聯(lián)合PD-1抗體，可增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)CSCs的殺傷作用；-NLG919：IDO1抑制劑，臨床前研究顯示可逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CSCs的免疫逃逸。4聯(lián)合靶向策略與克服耐藥的探索單一代謝靶向治療常因代謝可塑性導(dǎo)致耐藥，聯(lián)合策略是必然選擇：4聯(lián)合靶向策略與克服耐藥的探索4.1代謝通路間的聯(lián)合抑制-糖酵解+FAO聯(lián)合抑制：2-DG聯(lián)合Etomoxir可阻斷CSCs的“糖酵解-FAO”代謝軸，在肝癌模型中顯著增強(qiáng)索拉非尼療效；-谷氨酰胺+脂肪酸合成聯(lián)合抑制：CB-839聯(lián)合Orlistat可同時(shí)剝奪“氮源”和“碳源”，在胰腺癌CSCs中誘導(dǎo)合成致死。4聯(lián)合靶向策略與克服耐藥的探索4