1、前列腺上皮內(nèi)瘤與前列腺癌,沈 華 南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,2,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,Contents,3,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,概述,前列腺上皮內(nèi)瘤(prostatic intraepithelial neoplasia，PIN)與前列腺癌(PCa)密切相關(guān)。 高分級(jí)前列腺上皮內(nèi)瘤(HGPIN)被視為PCa的癌前病變。 如果活檢發(fā)現(xiàn)HGPIN，則提示有進(jìn)展為PCa的可能，有必要隨訪檢查，以明確有無(wú)并存的PCa 。,4,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,PIN的形態(tài)特征和分級(jí),1986年McNeal和Bostwick首次提出前列腺導(dǎo)管內(nèi)增生的概念，認(rèn)

2、為這種改變是PCa的前期病變，并根據(jù)異型性程度將其分成三級(jí)(I、II及III級(jí))。 1989年，在美國(guó)Bethesda召開的國(guó)際會(huì)議上，專家們一致建議用PIN取代前列腺導(dǎo)管內(nèi)增生及其他的同義詞。,5,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,PIN指的是前列腺導(dǎo)管、小導(dǎo)管和腺泡具癌變傾向的一系列形態(tài)學(xué)改變。 光鏡下特征： - 前列腺導(dǎo)管和腺體有不同程度的細(xì)胞增生，其細(xì)胞形態(tài)類似于癌，細(xì)胞核增大，可見核仁。 - 與PCa不同的是，PIN可保存完整的或明顯的基底細(xì)胞層，而PCa則缺乏基底細(xì)胞層。,6,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,PIN I級(jí),PIN II級(jí),PIN III級(jí),7,南京醫(yī)科大學(xué)

3、附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,Bostwick DG, Amin MB, Dundore P, et al. Architectural patterns of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Hum Pathol ,1993, 24:298-310.,HGPIN,8,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,153例HGPIN患者進(jìn)展為PCa的危險(xiǎn)因素的多變量分析： 建議對(duì)此兩種HGPIN應(yīng)及早重復(fù)多點(diǎn)活檢。 應(yīng)該要求病理科醫(yī)師報(bào)告HGPIN的組織形態(tài)。,Mendrinos SE, Amin MB, Lim SD, et al. Pre

4、dictive value of pathologic parameters of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) in the initial biopsy for the subsequent detection of prostatic carcinoma (PCa). Mod Pathol, 2004, 171(1 ): 168A .,HGPIN組織結(jié)構(gòu)是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素 - 小乳頭狀和篩狀HGPIN更易進(jìn)展為PCa,9,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,PIN與PCa的相關(guān)性,Davidson D, Bos

5、twick DG, Qian J, et al. Prostatic intraepithelial neoplasia is a risk factor for adenocarcinoma: predictive accuracy in needle biopsies. J Urol, 1995, 154: 1295-1299.,36%的HGPIN患者進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)有PCa 活檢無(wú)PIN的病例，僅13%發(fā)生PCa,PIN活檢陽(yáng)性者，隨著時(shí)間的推移，其PCa的發(fā)生率進(jìn)一步增加： 1年以內(nèi)發(fā)生率32% 1年以上發(fā)生率38%,10,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,1,臨床病理學(xué)證據(jù),遺傳和

6、分子學(xué)證據(jù),11,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,1. 臨床病理學(xué)證據(jù),HGPIN 和 PCa 聯(lián)系的證據(jù)：,12,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,一份老年人前列腺尸解研究顯示： - HGPIN的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，至少比PCa的發(fā)病年齡早5年以上。,一份類似的關(guān)于年輕男性的研究顯示： - 2029歲PIN的發(fā)病率是9，在3039歲是22。 - 表明PIN發(fā)展到PCa大約需要10年的時(shí)間。,Boetwick DG, Brawer MK. Prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate ca

7、nccr. Cancer. 1987, 59:788-794.,Sakr WA. Age and racial distribution of prostatic intraepithelial neoplasia. Eur Urol. 2000, 30:138-144.,13,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,Bostwick and Brawer 證明：在惡性前列腺疾病中HGPIN頻率相對(duì)于良性前列腺是顯著增長(zhǎng)的。,McNeal and Bostwick 尸檢發(fā)現(xiàn)：有癌癥的前列腺逐層切片82存在HGPIN，在相同年齡的良性前列腺中只有43的發(fā)病率。,Boetwick DG, Brawe

8、r MK. Prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate canccr. Cancer. 1987, 59:788-794.,McNeal JE, Bomwick DG. Intraductal dysplasin: a premalignsnt lesion of the prostate. Hum Pathd. 1996, 17:64-71.,14,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,Qian 等發(fā)現(xiàn)RRP標(biāo)本中86包含HGPIN，一般是2mm內(nèi)的病灶。 PCa中HGPIN的范圍相對(duì)于沒(méi)有癌癥者也是增

9、加的。 HGPIN在小腺癌中比大的腺癌更常見，推測(cè)因?yàn)榇蟮哪[瘤過(guò)度生長(zhǎng)湮沒(méi)了HGPIN。,Qian J. The extent and muhicontricity of higl-grade prommic intmepithelial neoplasia in clinically localized prostatic adenoeareinonm. Hum Pathd, 1997, 28:143-148.,15,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,PIN在前列腺中的分布,Paeelli A, Boetwick DG. Clinicalsignificance of higII-gra

10、de prostatic intlaepithelial neoplasia in transurethral resection specimensUrology, 1997, 50: 355-359.,16,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,同PCa一樣，PIN也多發(fā)于前列腺外周帶，并通常位于PCa附近，與PCa的相對(duì)體積變化呈相反方向。 HGPIN和PCa通常是多中心的，RRP標(biāo)本中72HGPIN是多中心的。 非移行帶63 移行帶7 全部區(qū)域的單個(gè)病灶2,Naya Y. Can the number of cores with high-grade prostate intraepi

11、thelial neoplasia predict cancer in men who undergo repeat biopsy? Urology, 2004, 63: 503-508.,17,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,PIN所致的PSA水平通常處于PCa和正常水平之間。 活檢有HGPIN而無(wú)伴隨PCa的情況下，若繼續(xù)活檢，發(fā)現(xiàn)PCa的可能性很高(24%73%)，而當(dāng)DRE懷疑PCa時(shí)接近100%。,18,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,2. 遺傳和分子學(xué)證據(jù),HGPIN和PCa有類似的基因改變。 在HGPIN中頻繁的改變包括在第八染色體著絲粒區(qū)域的增加或減少，經(jīng)常伴隨著8

12、p區(qū)域的缺失和8q區(qū)域的增加。 研究顯示：7、8、10、12號(hào)和Y染色體丟失比例在PIN和PCa中分別為50和51，29的PIN和42的PCa有8p、10q和16q等位染色體的丟失。 DNA非整倍體的PIN常出現(xiàn)在非整倍體PCa附近。,19,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,其他的遺傳改變包括HGPIN和PCa中端粒的縮短，這會(huì)導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定。 有報(bào)道指出：16的HGPIN患者有端粒末端轉(zhuǎn)移酶活動(dòng)，在浸潤(rùn)性PCa患者則是85。這也許可以作為一個(gè)重要的前列腺腫瘤標(biāo)記物。,20,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,Park等在PIN基因工程小鼠模型上展示了由LGPIN進(jìn)展到HGPIN、PCa

13、的演變過(guò)程： PIN在表型和基因型上界于正常前列腺上皮和PCa之間，如果細(xì)胞分化或生長(zhǎng)調(diào)控進(jìn)一步被破壞，則導(dǎo)致PCa的發(fā)生。 PIN與PCa的基因型改變相類似。,Park JH, Walls JE, Galvez JJ, et al. Prostatic intraepithelial neoplasia in genetically engineered mice. Am J Pathol, 2002, 161:727-735.,21,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,Ashida等運(yùn)用激光顯微切割技術(shù)分離正常前列腺、PIN及PCa細(xì)胞，利用基因芯片觀察差異基因表達(dá)情況，結(jié)果顯示： 與正

14、常前列腺上皮細(xì)胞比較，PIN和PCa細(xì)胞共同表達(dá)了21個(gè)上調(diào)基因和63個(gè)下調(diào)基因。 這些基因在PCa的形成中發(fā)揮了重要的作用。,Ashida S, Nakagawa H, Katagiri T, et al. Molecular features of the transition from prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) to prostate cancer: genome-wide gene-expression profiles of prostate cancers and PINs. Cancer Res, 2004, 64:596

15、3-5972.,22,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,隨著對(duì)腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)HGPIN和PCa均表達(dá)細(xì)胞粘連分子E-cadherin、生長(zhǎng)因子及受體HER-2、EGFD、癌基因和抗癌基因如ras、c-myc、p53和Rb等。 在HGPIN中可以發(fā)現(xiàn)NKX3.1和p27(Kipl)的低表達(dá)，在PCa中可以見到類似的低活性。 變異的腫瘤蛋白p53和p53過(guò)表達(dá)已經(jīng)被證明在一些PIN病變中。,23,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,癌前病變,24,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,PIN的臨床處理,PIN與PCa密切相關(guān)，特別是HGPIN又公認(rèn)為PCa的癌前病變，所以

16、像其他癌前疾病一樣應(yīng)該得到臨床治療。 對(duì)PIN尤其HGPIN患者進(jìn)行治療可能會(huì)降低其PCa的發(fā)病率，有助于預(yù)防PCa ，亦可能延緩PCa的侵襲過(guò)程，從而推遲患者手術(shù)或放療時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量。,Steiner MS. Highgrade prostatic intraepithelial neoplasia is a disease. Curr Urol Rep, 2001, 2:195-198.,25,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,Bostwick和Alberts等對(duì)HGPIN患者進(jìn)行了雄激素阻斷治療發(fā)現(xiàn)： 與對(duì)照組比較，治療后HGPIN范圍明顯縮小，發(fā)展被明顯抑制，表現(xiàn)為基底細(xì)

17、胞增生，腺泡萎縮，腺泡與基質(zhì)比值下降。 分化不良的前列腺上皮是雄激素依賴性的，HGPIN的增生細(xì)胞對(duì)雄激素阻斷非常敏感，雄激素阻斷促進(jìn)了分化不良細(xì)胞的凋亡，從而預(yù)防和延緩了PCa的發(fā)生。,Bostwick DG, Qian J. Effect of androgen deprivation therapy on prostatic intraepithelial neoplasia. Urology, 2001, 58(1): 91-93. Alberts SR, Blute ML. Chemoprevention for prostatic carcinoma: The role of fl

18、utamide in patients with prostatic intraepithelial neoplasia. Urology, 2001, 57:188-190.,26,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,Steiner等對(duì)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑托瑞米芬(Toremifene)逆轉(zhuǎn)HGPIN、降低或延緩PCa的發(fā)生進(jìn)行了二期臨床實(shí)驗(yàn)： 18例患者完整接受了托瑞米芬的治療 60mg/d，口服4個(gè)月 結(jié)果： 72%的患者再次穿刺活檢未發(fā)現(xiàn)HGPIN，藥物耐受性好。,Steiner MS, Pound CR. Phase IIA clinical trial to test the

19、efficacy and safety of Toremifene in men with high-grade prostate intraepithelial neoplasia. Clin Prostate Cancer, 2003, 2:24-31.,27,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,COX-2抑制劑celecoxib和exisulind等非甾體類抗炎藥物臨床化學(xué)預(yù)防前列腺癌和結(jié)腸癌受到越來(lái)越多的關(guān)注。 Narayanan等通過(guò)轉(zhuǎn)基因鼠模型研究celecoxib和exisulind對(duì)PIN的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)： 2周后PIN病變由75%降低到19%(celecoxib)和16%(

20、exisulind)。 藥物作用后PIN凋亡細(xì)胞增多，增殖細(xì)胞核抗原和有絲分裂細(xì)胞明顯減少。,Narayanan BA, Narayanan NK, Pittman B, et al. Regression of mouse prostatic intraepithelial neoplasia by non steroidal anti-inflammatory drugs in the transgenic adenocarcinoma mouse prostate model. Clin Cancer Res, 2004, 15(10):7727-7737.,28,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)

21、院泌尿外科,.,雄激素剝奪或化學(xué)藥物治療PIN，明顯逆轉(zhuǎn)了PIN，同時(shí)為化療預(yù)防PCa提供了良好的模型，降低或延緩了PCa的發(fā)生。,Bostwick等嘗試對(duì)HGPIN行放射治療，認(rèn)為也可以達(dá)到治療HGPIN和預(yù)防PCa的作用。,既然化、放療能夠取得如此理想的效果，Woderich等對(duì)HGPIN患者進(jìn)行預(yù)防性RRP，其臨床運(yùn)用就要謹(jǐn)慎思考了。,Bostwick GD, Montironi R, Sesterhenn IA. Diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia: Prostate Working Group/consensus repo

22、rt. Scand J Urol Nephrol Suppl, 2000, 205:3-10.,Woderich R, McLoughlin J, Deen S. Radical prostatectomy for high grade prostatic intraepithelial neoplasia. Int Urol Nephrol, 2001, 33(4):649-650.,29,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,PIN的預(yù)后隨訪,Lefkowitz等單變量回歸分析PSA在HGPIN進(jìn)展為PCa的影響，結(jié)果顯示： PSA水平的變化與PCa的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)，可見PSA水平變化對(duì)H

23、GPIN患者隨訪觀察是否有PCa沒(méi)有多大價(jià)值。 B超、CT或MRI等影像學(xué)檢查在檢測(cè)早期PCa方面敏感特異性并不高。 定期隨機(jī)前列腺穿刺活檢成為PIN隨訪最重要的檢查手段。,由于 PIN與PCa的密切相關(guān)性，對(duì)PIN的隨訪觀察顯得非常重要。,Lefkowitz GK, Taneja SS, Brown J, et al. Follow up interval prostate biopsy 3 years after diagnosis of high grade prostatic intraepithelial neoplasia is associated with high likel

24、ihood of prostate cancer, independent of change in prostate specific antigen levels. J Urol, 2002, 168:1415-1418.,30,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,Kamoi等對(duì)63例在初次前列腺穿刺活檢時(shí)存在孤立的HGPIN患者中的45例于一年內(nèi)進(jìn)行重復(fù)穿刺活檢：,Kamoi K, Troncoso P, Babaian RJ. Strategy for repeat biopsy in patients with high grade prostatic intraepithelia

25、l neoplasia. J Urol, 2000, 163:819-823.,雖然對(duì)HGPIN患者合理的重復(fù)穿刺方案尚未統(tǒng)一，但至少應(yīng)進(jìn)行靶部位穿刺和同側(cè)的6針穿刺。,31,南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院泌尿外科,.,Roscigno等研究了19952002年經(jīng)過(guò)1012針系統(tǒng)性穿刺活檢證實(shí)的HGPIN患者： 重復(fù)穿刺發(fā)現(xiàn)21例PCa (44.6%)。 多灶性HGPIN明顯較單灶性HGPIN檢測(cè)到PCa多 (70% vs. 10%)。 再次穿刺活檢間隔時(shí)間長(zhǎng)于6個(gè)月的也明顯較短于6個(gè)月的檢測(cè)到PCa多 (65% vs.25%；間隔平均時(shí)間15.5 vs. 3.8個(gè)月)。 多因素分析發(fā)現(xiàn)PSA、PS

26、AD、DRE和TRUS結(jié)果不是PCa發(fā)生的預(yù)測(cè)因素，多灶性和穿刺活檢間隔時(shí)間是其獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。 同時(shí)也發(fā)現(xiàn)再次穿刺活檢間隔時(shí)間長(zhǎng)于6個(gè)月與短于6個(gè)月檢測(cè)到的PCa病理分期沒(méi)有明顯差異，提示HGPIN的重復(fù)穿刺間隔時(shí)間也可以為一年，甚至一年半。,Roscigno M, Scattoni V, Freschi M, et al. Monofocal and plurifocal high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on extended prostate biopsies: factors predicting cancer detection on extended