1、.,1,抗MRSA的相關(guān)藥物,武漢市第六醫(yī)院呼吸內(nèi)科 朱紫陽,2,.,3,.,4,.,MRSA的定義,MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 MRSA對(duì)目前臨床上廣泛應(yīng)用的-內(nèi)酰胺類、氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等絕大多數(shù)抗生素呈現(xiàn)耐藥 MRSA只對(duì)糖肽類、噁唑烷酮類等極少數(shù)抗生素敏感,5,2013/11/11,.,發(fā)現(xiàn)SA,青霉素,PRSA,甲氧西林,1961年 MRSA,萬古霉素,頭孢2、3代,1997年 VISA,2002年 VRSA,從金葡菌到MRSA,6,.,MRSA流行病學(xué),2006-2007年Mohnarin報(bào)告我國MRSA分離率56.1% 2008年度Mohnarin報(bào)告我國M

2、RSA分離率67.6%,7,2013/11/11,.,MRSA全球檢出率呈逐年增加趨勢(shì),耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：MRSA檢出率呈逐年上升趨勢(shì)，由2006年39.8%升至2008年的 41.9%,MRSA占金黃色葡萄球菌百分比,1、2006年對(duì)16個(gè)國家4216株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果。 2、2007年對(duì)23個(gè)國家5591株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果。 3、2008年對(duì)24個(gè)國家64所醫(yī)學(xué)中心收集到的6121株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果。,8,2013/11/11,.,我國MRSA檢出率較高,汪復(fù)等。中國感染與化療雜志。2011(5):321-329。,2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：MR

3、SA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為 51.7%,9,.,MRSA耐藥機(jī)制,MRSA的耐藥機(jī)制非常復(fù)雜 染色體介導(dǎo)的固有耐藥 質(zhì)粒介導(dǎo)的固有耐藥,10,.,MRSA耐藥機(jī)制,青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）是細(xì)菌和產(chǎn)中參與細(xì)胞壁合成的重要蛋白酶 -內(nèi)酰胺類通過與細(xì)菌細(xì)胞壁的PBPs結(jié)合影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成最終引起細(xì)菌死亡,11,.,MRSA耐藥機(jī)制,敏感的金黃色葡萄球菌具有5個(gè)PBPs：PBP1，PBP2,PBP3,PBP3,PBP4 MRSA除了具備以上五個(gè)PBPs外，還擁有一個(gè)新的PBPs：PBP2a PBP2a具有以上PBPs的全部功能，并且與-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力極低 PBP

4、2a由MRSA染色體中的mecA基因編碼,12,.,MRSA感染的危險(xiǎn)因素,入住ICU 先期抗菌藥物的應(yīng)用 皮膚黏膜屏障的破壞 導(dǎo)管的放置,13,.,MRSA的治療藥物,糖肽類藥物 噁唑烷酮類藥物 甘氨酰環(huán)素類藥物 鏈陽霉素類藥物 環(huán)脂肽類藥物 新合成的頭孢菌素類藥物等,14,.,糖肽類藥物,分子中含有糖和肽鏈結(jié)構(gòu) 抗菌譜窄 抗菌作用強(qiáng)，殺菌劑 不同程度的腎毒性 萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧,15,.,萬古霉素,第一個(gè)上市的糖肽類藥物 1958年應(yīng)用于臨床 對(duì)于大多數(shù)細(xì)菌仍然高度敏感 不敏感細(xì)菌不斷出現(xiàn)，需合理使用,16,.,萬古霉素,快速殺菌劑 作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁 與粘肽的側(cè)鏈形成復(fù)合物

5、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,17,.,萬古霉素,口服不易吸收 靜脈給藥后全身分布廣泛 能透入胸水、腹水、心包液及關(guān)節(jié)液中 不易透過無炎癥的腦膜 腦膜有炎癥時(shí)腦脊液中可達(dá)到一定的濃度，達(dá)到同期血藥濃度的7%-20%,18,.,萬古霉素,清除半衰期4-6小時(shí)，腎功能不全者明顯延長 幾乎以原型經(jīng)腎臟排泄 血液及腹膜透析均不能清除藥物 時(shí)間依賴性藥物，較長的PAE,19,.,萬古霉素,多各種革蘭陽性球菌均具有較大抗菌作用 金黃色葡萄球菌，凝固酶陰性的葡萄球菌，化膿性鏈球菌，肺炎鏈球菌，草綠色鏈球菌及腸球菌屬 革蘭陽性桿菌對(duì)其敏感 白喉棒狀桿菌等桿菌屬 對(duì)厭氧革蘭陽性桿菌具有很好抗菌活性 艱難梭菌的梭菌屬，放

6、線菌屬，炭疽芽孢桿菌等芽孢桿菌屬 對(duì)革蘭陰性菌無抗菌活性,20,.,萬古霉素的MIC漂移？,臨床分離葡萄球菌是否出現(xiàn)對(duì)萬古霉素整體敏感性降低的問題 全球耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)Sentry結(jié)果表明，1998-2003連續(xù)6年全球檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，萬古霉素對(duì)葡萄球菌的MIC50和MIC90均保持1mg.L-1 2005-2008年美國和歐洲細(xì)菌耐藥檢測(cè)結(jié)果，萬古霉素對(duì)金黃色葡萄球菌只有兩個(gè)MIC值：0.15mg.L-1和1mg.L-1,21,.,萬古霉素的MIC漂移？,現(xiàn)行的萬古霉素2g/日的使用劑量是否足夠？ 接受萬古霉素治療的MRSA敗血癥患者分為兩組（2mg.L-1和2mg.L-1 ），所有患者均接受常規(guī)劑

7、量的萬古霉素治療，結(jié)果兩組患者30天死亡率及感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率沒有差異,22,.,萬古霉素,hVISA 1961年首次發(fā)現(xiàn)MRSA以來，萬古霉素在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)被認(rèn)為是治療MRSA感染唯一有效的藥物而廣泛使用 1996年日本分離出第一株hVISA,23,.,hVISA,1位肺癌術(shù)后肺炎的患者的痰液標(biāo)本中培養(yǎng)出MRSA 經(jīng)萬古霉素（42mg/kg/d）治療12天無效，最后病情惡化 雖然其分離菌對(duì)萬古霉素敏感，但在含萬古霉素5-9mg/L的培養(yǎng)基中能夠生長，故鑒定為hVISA 許多國家及地區(qū)相繼發(fā)現(xiàn)hVISA,24,.,萬古霉素,hVISA 包括對(duì)萬古霉素中介耐藥（MIC介于8-16ug/ml

8、之間）亞群在內(nèi)的金葡菌 經(jīng)過長時(shí)間的萬古霉素篩選之后變成均質(zhì)性VISA 主要出現(xiàn)于存在MRSA感染的病例 hVISA的出現(xiàn)與大量使用萬古霉素造成的選擇性壓力有關(guān) 能夠解釋對(duì)萬古霉素敏感的MRSA感染病例，在臨床治療過程中出現(xiàn)失敗,25,.,萬古霉素,2002年美國首次報(bào)道高水平萬古霉素耐藥的金葡菌（VRSA） 研究證實(shí)其耐藥基因來源于同分離的糞腸球菌，為VanA基因組所編碼 應(yīng)合理使用萬古霉素 IDSA（美國感染病協(xié)會(huì)）2011年分發(fā)布了MRSA治療指南,26,.,IDSA：MRSA指南,復(fù)雜性的皮膚軟組織感染：萬古霉素 敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎：萬古霉素，達(dá)托霉素 肺炎：萬古霉素，利奈唑胺 化

9、膿性腦膜炎：萬古霉素,27,.,IDSA：MRSA指南,如果萬古霉素對(duì)MRSA的MIC2ug/ml，應(yīng)根據(jù)患者對(duì)萬古霉素的反應(yīng)而非MIC值來決定是否使用，如果臨床分離菌株的MIC 2ug/ml，應(yīng)采用替代治療 新生兒膿毒血癥推薦使用萬古霉素,28,.,IDSA：MRSA指南,目前建議萬古霉素的初始劑量應(yīng)按照患者的體重計(jì)算（15-20mg/kg，1次8-12小時(shí)，每次劑量不超過2g，重癥感染可考慮使用負(fù)荷量25-30mg/kg，并延長輸注時(shí)間到2小時(shí)） 嚴(yán)重感染，腎功能衰竭，病態(tài)肥胖應(yīng)檢測(cè)萬古霉素谷濃度 大多數(shù)皮膚軟組織感染，若腎功能正常且無肥胖使用萬古霉素1g每12小時(shí)足夠且不需要檢測(cè)血藥濃度

10、,29,.,萬古霉素,不宜使用萬古霉素： 外科常規(guī)預(yù)防用藥 中心或周圍靜脈導(dǎo)管留置者的全身或局部預(yù)防用藥 持續(xù)性血液或腹膜透析者的預(yù)防用藥 MRSA帶菌狀態(tài)的清除 粒細(xì)胞缺乏癥患者發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性治療 單次血培養(yǎng)是凝固酶陰性的葡萄球菌生長而不能排除污染者 局部沖洗,30,.,萬古霉素,不良反應(yīng)： 腎毒性 耳毒性 變態(tài)反應(yīng) 其他,31,.,萬古霉素,腎毒性： 早期產(chǎn)品腎毒性顯著 主要損害腎小管 目前產(chǎn)品純度高，腎損害輕微 與袢利尿劑合用 與氨基甙類等腎毒性藥物合用 有腎臟基礎(chǔ)疾病,32,.,萬古霉素,耳毒性： 耳鳴，聽力減退多為可逆，少數(shù)患者發(fā)展為耳聾，耳毒性的發(fā)生與血藥濃度過高有關(guān) 大劑量 長療程

11、 老年患者 腎功能不全者 原有聽力功能障礙 同時(shí)應(yīng)用其他耳毒性藥物,33,.,萬古霉素,變態(tài)反應(yīng)：紅人綜合征 皮膚（頸部上身）潮紅，瘙癢，心動(dòng)過速，血壓下降 癥狀常在停藥1小時(shí)后小時(shí) 繼續(xù)用藥，上述癥狀逐漸減輕 與萬古霉素誘導(dǎo)的組胺釋放有關(guān) 靜滴本品速度過快或濃度過高 延長滴注時(shí)間至2小時(shí)或使用前使用抗組胺藥物可是癥狀減輕,34,.,萬古霉素,肝功能不全患者使用萬古霉素不需要做劑量調(diào)整，但注意檢測(cè)血藥濃度 藥物可透過胎盤屏障，妊娠期C類 腎功能不全者須慎用本品，必須用時(shí)須根據(jù)腎功能調(diào)整劑量,35,.,去甲萬古霉素,國產(chǎn)品，與萬古霉素結(jié)構(gòu)相近，與后者相比缺少一個(gè)甲基 抗菌譜及抗菌作用與萬古霉素相

12、似 主要不良反應(yīng)與萬古霉素類似,36,.,替考拉寧,化學(xué)結(jié)構(gòu)，作用機(jī)制及抗菌譜與萬古霉素相仿 消除半衰期長，可每天1次給藥，靜脈或肌注 替考拉寧對(duì)大多數(shù)金葡菌的作用與萬古霉素相仿或略優(yōu) 對(duì)腸球菌屬的作用與萬古霉素相仿或略優(yōu) VanB型萬古霉素耐藥腸球菌常對(duì)替考拉寧敏感 VanC型萬古霉素耐藥腸球菌對(duì)萬古霉素低度耐藥，對(duì)替考拉寧敏感 無論有無腦膜炎，很難通過血腦屏障,37,.,替考拉寧,90%藥物與血漿蛋白結(jié)合 本品絕大部分與血漿蛋白結(jié)合，游離藥物濃度較低 現(xiàn)有的體外抗菌活性折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)替考拉寧偏高，須進(jìn)一步評(píng)估,38,.,替考拉寧,藥物在體內(nèi)很少代謝，絕大部分經(jīng)腎臟排出 在體外替考拉寧較萬古霉素

13、容易產(chǎn)生誘導(dǎo)耐藥 常用劑量6mg/kg（一般為400mg），每日一次 嚴(yán)重感染，給予負(fù)荷劑量（12mg/kg）每12小時(shí)1次，三次劑量后，同一劑量每日一次,39,.,替考拉寧,常用劑量下腎毒性小于萬古霉素 與萬古霉素交叉過敏 很少引起“紅人綜合征 ” 適應(yīng)癥： MRSA，MRSE所致感染 鏈球菌屬，腸球菌屬引起的嚴(yán)重感染 粒細(xì)胞缺乏癥者的革蘭陽性菌感染,40,.,新型糖肽類抗菌藥物,萬古霉素演變而來的奧利萬星 替考拉寧衍生物dalbavacin 本質(zhì)上與萬古霉素沒有區(qū)別,41,.,噁唑烷酮類,利奈唑胺是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的噁唑烷酮類藥物 蛋白質(zhì)合成抑制劑 利奈唑胺作用于翻譯的起始階段，與核糖體的

14、50s亞基結(jié)合，抑制mRNA與核糖體的結(jié)合，組織70s復(fù)合物形成,42,.,利奈唑胺,作用部位及作用特點(diǎn)與其他抑制蛋白合成藥物不同，沒有交叉耐藥 口服吸收好，生物利用度100% 良好的組織穿透性 有腎清除和非腎清除2種途徑 輕中度肝腎功能障礙時(shí)無需調(diào)整劑量,43,.,利奈唑胺,甲氧西林耐藥及敏感的金葡菌，萬古霉素耐藥及敏感的腸球菌，青霉素耐藥和敏感的肺炎鏈球菌 厭氧菌也有抗菌活性 對(duì)革蘭陰性菌作用差 腸桿菌，假單胞菌，不動(dòng)桿菌呈現(xiàn)耐藥 體外實(shí)驗(yàn)：支原體衣原體，結(jié)核分枝桿菌，鳥型分支桿菌有活性,44,.,利奈唑胺,全合成小分子抗菌藥物，避免濫用和不合理使用導(dǎo)致過快產(chǎn)生耐藥菌 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，敏感金葡

15、菌在含有利奈唑胺的培養(yǎng)基中連續(xù)傳代，細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性逐漸降低，最終成為高度耐藥菌 上市不久就發(fā)現(xiàn)腸球菌屬，葡萄球菌屬耐藥菌株,45,.,甘氨酰環(huán)素類,替加環(huán)素是一種新型的四環(huán)素類 與細(xì)菌核糖體30s亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成 廣譜抗菌 對(duì)革蘭陽性，革蘭陰性，厭氧菌都具有抗菌活性,46,.,替加環(huán)素,苯唑西林耐藥或敏感的金葡菌，凝固酶陰性的葡萄球菌均有很好的抗菌活性 糖肽類中介的金葡菌GISA和異質(zhì)性GISA（hGISA）很好的抗菌活性 VRSA,47,.,替加環(huán)素,對(duì)洋蔥伯克霍爾德均活性差 變形桿菌 銅綠假單胞菌呈現(xiàn)耐藥 對(duì)快速生長的分支桿菌有良好的抗菌活性,48,.,替加環(huán)素,主要被批準(zhǔn)用于復(fù)

16、雜的皮膚軟組織感染及腹腔感染 治療皮膚軟組織感染有效率與萬古霉素聯(lián)合氨曲南相當(dāng) 在MRSA清除率上與萬古霉素接近,49,.,鏈陽霉素類,奎奴普丁-達(dá)福普丁 對(duì)甲氧西林敏感及耐藥的金葡菌，凝固酶陰性的葡萄球菌，鏈球菌屬有良好抗菌活性 屎腸球菌有活性，對(duì)糞腸球菌無活性 對(duì)銅綠假單胞菌及其他假單胞菌，不動(dòng)桿菌屬無活性,50,.,鏈陽霉素類,適應(yīng)癥： 耐萬古霉素的屎腸球菌感染 皮膚軟組織感染 醫(yī)院獲得性肺炎,51,.,環(huán)脂肽類,達(dá)托霉素 13個(gè)氨基酸組成的環(huán)脂肽類藥物 具有親水頭部和親脂尾部 在Ca2+參與下，親脂尾部插入細(xì)菌細(xì)胞膜，數(shù)個(gè)藥物分子相聚形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)流出，細(xì)菌

17、死亡 與其他藥物無交叉耐藥,52,.,達(dá)托霉素,主要對(duì)革蘭陽性菌有效，MRSA，VRE，PRSP 對(duì)所有細(xì)胞周期的細(xì)菌有效，包括靜止期細(xì)菌 主要經(jīng)腎臟排泄 藥物經(jīng)過肺臟是，受肺泡表面活性物質(zhì)作用而失活，對(duì)肺部感染無效,53,.,達(dá)托霉素,適應(yīng)癥： 復(fù)雜皮膚軟組織感染 血流感染及右心心內(nèi)膜炎,54,.,達(dá)托霉素,IDSA指南 持續(xù)MRSA菌血癥及萬古霉素治療失敗 MRSA骨關(guān)節(jié)感染 MRSA菌血癥及感染性心內(nèi)膜炎,55,.,頭孢菌素,頭孢吡普及頭孢洛林 第五代 -內(nèi)酰胺類抗生素可以與細(xì)菌細(xì)胞壁上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合從而抑制細(xì)菌肽聚糖的合成。而肽聚糖是細(xì)菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)成分之一，缺少肽聚糖將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的異常，包括細(xì)胞壁延展，泄漏，喪失選擇通透性等，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡或者溶解。除此之外，頭孢洛林還可以有效的與PBP-2a結(jié)合，這種蛋白通常由MRSA產(chǎn)生而且不易與現(xiàn)在臨床廣泛使用的-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合。,56,.,托莫培南,廣譜抗菌活性，對(duì)革蘭陽性及革蘭陰性菌均有抗菌活性，包括銅綠假單胞菌 體外抗菌活性對(duì)MRSA優(yōu)于萬古霉素,57,.,謝謝！,58,.,后面內(nèi)容直接刪除就行 資料可以編輯修改