1、紅景天苷對(duì)急性腦梗死患者的相關(guān)性研究【摘要】既往研究顯示紅景天苷的藥理作用具有抗氧化、抗衰老、抗疲勞、提高記憶力等。紅景天苷能夠通過(guò)加速氧自由基的清除，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子的超載、抑制膽堿酯酶活性，維持血腦屏障結(jié)構(gòu)正常、改善循環(huán)、還可預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞核功能衰退等多種機(jī)制發(fā)生作用。通過(guò)大量的研究證實(shí)急性腦梗死患者體內(nèi)氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2）水平明顯增高，表明氧化低密度脂蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶與腦梗死發(fā)病具有密切的聯(lián)系?？偨Y(jié)國(guó)內(nèi)外關(guān)于紅景天苷對(duì)急性腦梗死患者體內(nèi)氧化低密度脂蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶的影響的相關(guān)性研究做一綜述，為紅景天苷的藥用價(jià)值開發(fā)提供理論依據(jù)?！娟P(guān)鍵詞】紅

2、景天苷；急性腦梗死；氧化低密度脂蛋白；金屬基質(zhì)蛋白酶-2急性腦梗死是當(dāng)前人類致殘和致死的主要疾病之一，好發(fā)于中老年人。隨著人們生活生平的不斷提高，腦梗死的危險(xiǎn)因素增加，隨之患病率也明顯增加，據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，全世界每年死于心腦血管病的人數(shù)約為1670萬(wàn)人，占總的29.2%，中國(guó)心腦血管疾病患者已經(jīng)超過(guò)2.7億人，位居世界第一。腦梗死具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高以及并發(fā)癥多的“四高一多”特點(diǎn)，其給家庭及社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前通過(guò)對(duì)急性腦梗死發(fā)病機(jī)制的研究，認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死發(fā)生的最常見的原因，OX-LDL和MMP-2是動(dòng)脈粥樣硬化的主要脂質(zhì)成分和斑塊不穩(wěn)定破裂的主要蛋

3、白水解酶。發(fā)掘祖國(guó)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)，應(yīng)用中醫(yī)藥治療腦梗死的研究越來(lái)越受到重視。紅景天苷具有抗氧化修飾作用，通過(guò)影響急性腦梗死患者體內(nèi)OX-LDL和MMP-2的表達(dá)，為中藥紅景天苷藥用價(jià)值開創(chuàng)應(yīng)用前景。1紅景天苷在腦血管系統(tǒng)方面的研究進(jìn)展紅景天苷是中藥紅景天的提取物，也是發(fā)揮其作用的主要有效成分。紅景天苷具有抗疲勞、提高記憶力、抗腫瘤、抗微波輻射、抗缺氧等作用，此外其在心腦血管系統(tǒng)保護(hù)及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等方面也有了新的進(jìn)展1-2。近幾年來(lái)紅景天苷在腦血管系統(tǒng)方面的研究進(jìn)展具體如下。1.1紅景天苷在大腦缺氧時(shí)引起各種應(yīng)激反應(yīng)中的作用腦梗死發(fā)生時(shí)大腦缺氧明顯，缺氧可以引起機(jī)體發(fā)生各種應(yīng)激性反應(yīng)。張?jiān)缛A等3對(duì)紅景天

4、進(jìn)行了預(yù)防高原反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示紅景天苷可降低氧耗速度，進(jìn)而增加大腦靜脈血的氧壓差，增加供氧，從而提高動(dòng)物對(duì)缺氧的耐受力；紅景天苷可通過(guò)增加CBF和降低CVR改善腦血液循環(huán)，并且對(duì)全腦缺血/再灌注具有明顯的保護(hù)作用4；在腦梗死發(fā)生時(shí)產(chǎn)生大量的自由基可導(dǎo)致再灌注損傷的發(fā)生，腦組織中存在清除自由基的物質(zhì)，比較重要的有SOD，在發(fā)生缺血再灌注時(shí)SOD為大量清除氧自由基而被大量消耗，其活性也明顯降低。陳秀娟等5實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)紅景天苷給藥組SOD活性明顯高于模型組，說(shuō)明紅景天苷能提高腦組織內(nèi)抗氧化酶活性，加快氧自由基的清除這一機(jī)制來(lái)對(duì)腦缺血-再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。此外腦缺血時(shí)無(wú)氧代謝作用明顯增強(qiáng)，產(chǎn)生大量的

5、LD，LD在腦組織中的聚集可引起乳酸中毒，其能夠激活神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+-Ka+泵使細(xì)胞內(nèi)Na+增多，從而引起細(xì)胞的水腫，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)紅景天苷能夠明顯降低缺血腦組織中的LD含量，進(jìn)而減輕缺血時(shí)乳酸對(duì)腦組織的毒性作用。1.2在腦缺血損傷后引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡的機(jī)制中炎癥反應(yīng)起著重要的介導(dǎo)作用研究顯示紅景天苷通過(guò)下調(diào)全腦缺血/再灌注損傷后大鼠腦組織中的IL-，TNF-a水平從而發(fā)揮其腦保護(hù)作用6-7。機(jī)體為維持自身穩(wěn)定所必需的一個(gè)生理過(guò)程是凋亡，但凋亡過(guò)度可能是某些損傷因素導(dǎo)致細(xì)胞壞死的主要方式，有研究顯示腦缺血性損傷時(shí)神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡是共同參與的，壞死主要發(fā)生在中心區(qū)，而凋亡位于半暗區(qū)，治療缺血性

6、腦卒中的關(guān)鍵是挽救半暗區(qū)，防止半暗區(qū)向中心區(qū)發(fā)展。腦缺血再灌注后期神經(jīng)細(xì)胞的凋亡在遲發(fā)性神經(jīng)元損傷中起著重要的作用，其凋亡的過(guò)程是由基因調(diào)控的主動(dòng)死亡過(guò)程。根據(jù)大量的研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2和Bax是腦缺血性損傷中非常重要的凋亡調(diào)控基因蛋白，Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡，而Bax則促進(jìn)凋亡的發(fā)生，研究證實(shí)紅景天苷能夠促進(jìn)Bcl-2表達(dá)、抑制Bax表達(dá)以減輕腦缺血/再灌注時(shí)神經(jīng)細(xì)胞過(guò)度凋亡的發(fā)生8。此外紅景天苷能明顯降低乳酸脫氫酶（LDH）的釋放、細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度水平，降低細(xì)胞凋亡及壞死的百分率，從而對(duì)缺血后損傷的神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用。1.3紅景天苷對(duì)水通道的影響急性期缺血性腦卒中腦水腫明顯，腦水腫可壓迫梗

7、死區(qū)周圍正常組織，影響血供，加重癥狀，甚至水腫明顯時(shí)會(huì)引起腦疝威脅生命。有關(guān)腦水腫形成的機(jī)制眾說(shuō)紛紜，其中最新的研究發(fā)現(xiàn)水通道蛋白（AQPs）在腦水腫形成中發(fā)揮著重要的作用。AQPs是一類介導(dǎo)水分子快速跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞膜蛋白，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)共有13種AQPs（AQPs0-AQPs12），在腦組織中AQP4含量最豐富，分布也最廣泛，由此推測(cè)其可能調(diào)節(jié)腦組織水、電解質(zhì)的運(yùn)輸平衡，冉建華等9研究證實(shí)在缺血性腦水腫初期AQPs4及其基因表達(dá)明顯增高，而腦水腫高峰也發(fā)生在初期，紅景天苷可有效抑制AQP4及其mRNA的過(guò)度表達(dá)，明顯降低細(xì)胞膜對(duì)水的通透性，使腦組織的含水量減少，防止腦水腫的發(fā)生。此外研究還顯

8、示紅景天減輕腦水腫的另一機(jī)制是其抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，通過(guò)提高缺血再灌注損傷腦組織中Na+-Ka+ATP和Ca+ATP酶的活性。1.4紅景天苷在維持血腦屏障（BBB）完整性的作用伊文思藍(lán)（EB）在體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合，在血腦屏障（BBB）遭到破壞時(shí)可進(jìn)入腦組織，檢測(cè)其滲出量可反映屏障通透性的變化情況10。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)紅景天苷能降低腦組織中的EB含量，可以看出該藥對(duì)維持BBB的完整性有意義11，考慮對(duì)全腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用可能與其減輕缺血再灌注大鼠BBB的結(jié)構(gòu)和功能的改變，增加腦內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性，降低其通透性有關(guān)。1.5紅景天對(duì)NO的作用在腦缺血再灌注損傷過(guò)程中，NO具有雙重作用，在腦缺血

9、發(fā)生的初期NO通過(guò)增加腦皮質(zhì)的血供起到神經(jīng)保護(hù)的作用，但在缺血再灌注時(shí)期NO的大量產(chǎn)生卻對(duì)神經(jīng)有損害的作用，研究證實(shí)紅景天苷能夠降低一氧化氮（NO）在腦缺血再灌注損傷過(guò)程中的大量產(chǎn)生，減輕NO對(duì)神經(jīng)的毒性作用12，紅景天苷以上作用機(jī)制是通過(guò)抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）這兩種酶的活性，從而下調(diào)腦缺血再灌注損傷后iNOS和nNOS的表達(dá)實(shí)現(xiàn)。1.6紅景天苷對(duì)高凝狀態(tài)血液循環(huán)的影響腦梗死發(fā)生過(guò)程大多是由于血液粘滯度增高，血管內(nèi)皮損傷后大量血小板聚集形成血栓堵塞相應(yīng)血管而引起梗死的發(fā)生，儲(chǔ)戟農(nóng)等13研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷注射液能夠顯著降低膠原誘導(dǎo)的家兔血小板聚集，明顯

10、的縮短大鼠的血栓長(zhǎng)度等，紅景天苷還可降低全血粘滯度，其通過(guò)降低紅細(xì)胞剛性和聚集性指數(shù)而使紅細(xì)胞壓積和纖維蛋白原減少，對(duì)血小板聚集率起到明顯的抑制作用。1.7紅景天苷對(duì)神經(jīng)細(xì)胞還具有促進(jìn)分化的作用張維燁等14研究證實(shí)，通過(guò)從新生24h內(nèi)的Wistar大鼠腦中分離擴(kuò)增獲得大量神經(jīng)干細(xì)胞后，將紅景天苷藥物血清分成高低不同的劑量，分別加入到神經(jīng)干細(xì)胞中，結(jié)果觀察得出紅景天苷藥物血清能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化且存在劑量依賴關(guān)系，并且對(duì)所分化的神經(jīng)元細(xì)胞具有促其生長(zhǎng)發(fā)育的功效，這也可能是紅景天對(duì)腦缺血損傷保護(hù)作用機(jī)制之一。2氧化低密度脂蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶在腦梗死發(fā)病機(jī)理中的作用2.1基質(zhì)金屬蛋白酶

11、-2（MMP-2）與腦梗死最近幾年來(lái)，MMPs與急性腦梗死的關(guān)系已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)，而國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，MMPs在腦缺血發(fā)生時(shí)表達(dá)明顯增高，發(fā)現(xiàn)其可降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），包括膠原蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接區(qū)及層黏蛋白，從而破壞血腦屏障，加重血管源性腦水腫、引起腦出血甚至造成神經(jīng)元損傷15-17，因此使用MMPs抑制劑及MMPs相關(guān)基因的敲出技術(shù)可以減輕缺血再灌注性損傷。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中MMP-2大量表達(dá)，而血管平滑肌細(xì)胞的遷移及增殖可導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚以及粥樣斑塊形成的關(guān)鍵，MMP-2對(duì)這一過(guò)程起到促進(jìn)作用，研究還發(fā)現(xiàn)在不穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊中MMP-2的表達(dá)及活性均明顯

12、增加，說(shuō)明MMP-2對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解可造成動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定，在腦梗死發(fā)生時(shí)，MMP-2可通過(guò)蛋白水解作用破壞毛細(xì)血管緊密連接和基底膜，進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障破壞及開放，最終可引起血管源性腦水腫。腦缺血損傷后壞死和凋亡是神經(jīng)元死亡的兩種方式，MMP-2的異常過(guò)度活躍可直接導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生程序性死亡。此外還發(fā)現(xiàn)MMP-2可促進(jìn)中性白細(xì)胞的遷移，從而加重缺血局部的炎性反應(yīng)，加重缺血/再灌注腦損傷，MMP-2還可以激活許多細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B等，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，而細(xì)胞因子通過(guò)與相應(yīng)的細(xì)胞表面受體結(jié)合，在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)，從而進(jìn)一步加重腦缺血/再灌注損傷18-19。因此MMPS-2

13、與腦梗死的發(fā)生發(fā)展具有密切相關(guān)性。2.2氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）與腦梗死近年大量的研究表明氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）對(duì)腦梗死的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用。在腦梗死發(fā)生時(shí)，腦組織缺血缺氧狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)生化反應(yīng)系統(tǒng)能夠產(chǎn)生大量的氧自由基，氧自由基通過(guò)攻擊LDL中的不飽和脂肪酸，形成不飽和脂肪酸自由基，其能夠引起脂質(zhì)過(guò)氧化的連鎖反應(yīng)，最終產(chǎn)生大量的OX-LDL。OX-LDL不僅能夠直接引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，還可使內(nèi)膜下聚集大量的內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞，OX-LDL通過(guò)對(duì)內(nèi)膜下的單核細(xì)胞進(jìn)一步的作用，使其分化成巨噬細(xì)胞，OX-LDL被巨噬細(xì)胞攝取后形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而逐漸形成血管壁的粥樣斑塊20。

14、OX-LDL還能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞在血管壁內(nèi)滯留造成腦動(dòng)脈硬化和腦組織缺血缺氧。OX-LDL還可以引起紅細(xì)胞剛性變化，導(dǎo)致血粘度的增高，血流緩慢，進(jìn)而加重腦組織缺血及血氧。引起這一反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制是巨噬細(xì)胞在吞噬LDL-C產(chǎn)生OX-LDL的同時(shí)，可釋放出大量的超氧離子自由基，這些超氧離子自由基可作用于紅細(xì)胞膜磷脂發(fā)生自由基的連鎖反應(yīng)，這一反應(yīng)能夠使紅細(xì)胞膜上的脂質(zhì)過(guò)氧化物（MDA）增加，MDA又能使紅細(xì)胞膜的流動(dòng)性和變形能力明顯降低，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞剛性的增加，血液粘滯度增高。此外OX-LDL能夠直接引起血小板粘附聚集，而且其還可以通過(guò)增加腺苷二磷酸酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集效應(yīng)。OX-LDL另一種導(dǎo)

15、致血栓形成進(jìn)而促進(jìn)腦梗死發(fā)生的途徑是其能夠干擾內(nèi)皮一氧化氮及一氧化氮合酶（NO-NOS）系統(tǒng)而損傷內(nèi)皮依賴舒張功能，還可促進(jìn)內(nèi)皮粘附及抑制內(nèi)皮細(xì)胞抗凝物質(zhì)的產(chǎn)生。因此為防止大量的OX-LDL的產(chǎn)生，就因有效的降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，最終阻斷腦梗死發(fā)生的重要一個(gè)環(huán)節(jié)。研究還發(fā)現(xiàn)氧化低密度脂蛋白的含量在急性腦梗死患者體內(nèi)明顯增高，同時(shí)急性腦梗死患者梗死面積越大，氧化低密度脂蛋白的含量就越高，因此氧化低密度脂蛋白在急性腦梗死的發(fā)病中也具有密切的關(guān)系。3紅景天苷對(duì)急性腦梗死中的OX-LDL和MMPS-2的影響人體在正常狀態(tài)下體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與清除的過(guò)程始終是處于動(dòng)態(tài)平衡的，而研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)生腦梗死的患者體內(nèi)

16、自由基的產(chǎn)生呈現(xiàn)病理性增加，但清除不足是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要原因，尤其在腦缺血-再灌注損傷時(shí)這種表現(xiàn)更為明顯。紅景天苷在羥基自由基體系（OH-）和超氧陰離子自由基（O-）體系兩種體系中都具有很好的抗氧化能力，且清除O-的能力要強(qiáng)于OH-自由基，并大于維生素E21。目前已經(jīng)通過(guò)大量研究證實(shí)，體積較大但穩(wěn)定性斑塊可以多年不引起臨床心腦血管事件發(fā)生，但是不穩(wěn)定斑塊則可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床缺血事件的發(fā)生。其中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的厚度直接影響斑塊的穩(wěn)定性。纖維帽的主要成分由細(xì)胞外基質(zhì)、平滑肌細(xì)胞、膠原纖維，蛋白多糖、彈性蛋白等多種成分組成。Ox-LDL作為最重要的致粥樣硬化因子參與其中，基質(zhì)金屬蛋白酶（

17、MMPS）是一族結(jié)構(gòu)相似的蛋白水解酶類，其能夠降解除多糖以外的幾乎所有的細(xì)胞外基質(zhì)，而MMPS在斑塊纖維帽肩背部表達(dá)以及聚集的更明顯，因此致使該處纖維帽最薄弱，最易破裂導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。其中尤以MMP-2表達(dá)更廣泛，更強(qiáng)烈。MMPS-2水平增高是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定并形成血栓的原因；MMPS-2還可以通過(guò)降解基底膜、破壞血腦屏障，進(jìn)而形成血管源性腦水腫；其能夠激活炎性細(xì)胞因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，使炎性細(xì)胞浸潤(rùn)直接導(dǎo)致在腦梗死后缺血/再灌注損傷中持續(xù)性的細(xì)胞凋亡；通過(guò)抑制MMPS活性的途徑來(lái)穩(wěn)定粥樣斑塊，來(lái)延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和阻止其破裂，從而減少腦梗死的發(fā)生的研究已成為目前研究熱點(diǎn)，但目前還沒有發(fā)現(xiàn)

18、一種安全可靠的MMPs抑制劑應(yīng)用于腦梗死患者。從紅景天苷抑制氧化修飾間接減少M(fèi)MPs，降低OX-LDL表達(dá)入手，進(jìn)一步探討其對(duì)MMP-2和OX-LDL的抑制作用。4展望紅景天苷通過(guò)抑制腦梗死患者動(dòng)脈粥樣斑塊氧化修飾從而間接減少M(fèi)MPs及降低OX-LDL的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)缺血缺氧損害的保護(hù)作用。此外研究顯示紅景天苷可通過(guò)加速氧自由基清除率，以及抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，抑制膽堿酯酶活性，具有預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞核功能衰退，維持血屏障結(jié)構(gòu)正常以及改善循環(huán)等多種機(jī)制發(fā)生作用。通過(guò)紅景天苷在治療腦梗死過(guò)程中，對(duì)其藥理作用的研究，探索其新的藥物機(jī)理，減少缺血事件發(fā)生，為紅景天苷臨床應(yīng)用于急性腦梗死治療提供理論依據(jù)。

19、紅景天苷應(yīng)用范圍廣，副作用小，有良好的藥理作用和較低的毒性22。腦梗死發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，而紅景天苷的藥理作用是多方面的，因此紅景天苷在腦梗死臨床治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，應(yīng)用前景十分廣闊，目前國(guó)內(nèi)外尚未有關(guān)紅景天苷對(duì)急性腦梗死患者體內(nèi)氧化低密度脂蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶影響的相關(guān)報(bào)道?？蓮募t景天苷對(duì)氧化低密度脂蛋白的影響來(lái)進(jìn)一步觀察其抗氧化損傷作用，同時(shí)從抗氧化的角度研究對(duì)MMPs抑制作用，從而發(fā)現(xiàn)紅景天苷治療急性腦梗死患者新的藥理作用機(jī)制。參考文獻(xiàn)1崔艷梅，婁安如，趙長(zhǎng)琦.紅景天屬植物化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展J.北京師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2008，44（3）：328-332.2李丹紅，孟

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