1、.,1,第十一章 運動障礙疾病,Movement Disorders,神經(jīng)病學(第 5 版),.,2,第一節(jié) 概述,.,3,肌張力增高-運動減少綜合征 特征: 靜止性震顫運動遲緩肌強直 肌張力降低-運動過多綜合征 特征: 異常不自主運動,運動障礙疾病(movement disorder)即錐體外系統(tǒng) 病(extraparamidial disease) 隨意運動調(diào)節(jié)功能障礙, 肌力&感覺正常 病變部位為基底節(jié)(basal ganglia),概念,兩類臨床綜合征,.,4,基底節(jié) 3個主要神經(jīng)環(huán)路,皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路: 大腦皮質(zhì)尾狀核殼核內(nèi)側(cè)蒼白球丘腦大腦皮質(zhì),黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路: 黑質(zhì)與尾狀核&殼核間

2、往返聯(lián)系纖維,紋狀體-蒼白球環(huán)路: 尾狀核殼核外側(cè)蒼白球丘腦底核內(nèi)側(cè)蒼白球,基底節(jié)神經(jīng)聯(lián)系環(huán)路,圖11-1 基底節(jié)的基本神經(jīng)元環(huán)路,.,5,診斷路徑,要點提示,嬰兒期或童年早期起病的運動障礙提示產(chǎn)傷 核黃疸腦缺氧或遺傳性疾病 成人早期出現(xiàn)震顫可能為良性特發(fā)性震顫 中老年期震顫可能為帕金森病,.,6,帕金森病(Parkinsondisease, PD) - 震顫麻痹(paralysis agitans) 中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,臨床特征: 靜止性震顫 運動遲緩 肌強直 姿勢步態(tài)異常,概念,病理特征: 黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失 路易體(Lewy body)形成,.,7,65歲以上人

3、群患病率1 000/10萬,兩性患病率無顯著差異，男性略多于女性,國內(nèi)資料: 65歲以上患病率1 700/10萬, 其中40%70%未診斷,流行病學,隨年齡患病率增高,.,8,特發(fā)性PD病因未明(Idiopathic Parkinson Disease),病因&發(fā)病機制,.,9,流行病學: 長期接觸殺蟲劑除草劑某些工業(yè)化學品 與PD發(fā)病有關(guān),2. 環(huán)境因素,抑制黑質(zhì)線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原酶(復合物)活性,PD模型: 用嗜神經(jīng)毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型,病因&發(fā)病機制,ATP 自由基,DA神經(jīng)元變性,環(huán)境神經(jīng)毒素,.,10,病因&發(fā)病機

4、制,3. 年齡老化,30歲后隨著年齡增長 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少 酪氨酸羥化酶(TH)活性下降 多巴脫羧酶(DDC)活性下降 紋狀體DA遞質(zhì)水平減少,生理性DA神經(jīng)元退變, 是PD的促發(fā)因素,.,11,病因&發(fā)病機制,黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡,PD發(fā)病可能與多種因素有關(guān), 多種發(fā)病機制參與,遺傳因素,環(huán)境因素,臨床癥狀,生理老化,自由基 線粒體功能衰竭 鈣超載 興奮氨基酸 細胞凋亡,.,12,其他受累腦區(qū) 中縫核 迷走神經(jīng)背核,病理,病變部位 黑質(zhì) 藍斑,典型病理特點,黑質(zhì)藍斑核含黑色素DA神經(jīng)元 進行性大量喪失(50%70%),殘留的黑質(zhì)DA能神經(jīng)元胞漿內(nèi) 出現(xiàn)嗜酸性包涵體Lewy體,.,13,D

5、A抑制-ACh興奮平衡失調(diào),凈效應: 紋狀體抑制性遞質(zhì)GABA釋放,生化病理,PD患者: DA ,DA神經(jīng)元抑制 紋狀體GABA遞質(zhì)釋放,ACh神經(jīng)元興奮 紋狀體GABA遞質(zhì)釋放,PD運動障礙臨床表現(xiàn),豆狀核/殼核,黑質(zhì),.,14,DA的合成代謝途徑&PD治療藥物的作用機制,生化病理,.,15,多在60歲后發(fā)病, 偶有20余歲發(fā)病,起病隱襲, 緩慢進展,臨床表現(xiàn),PD的一般特點,首發(fā)癥狀: 靜止性震顫 60%70% 步態(tài)異常 12% 肌強直 10% 運動遲緩 10%,癥狀不對稱,.,16,拇指與食指“搓丸樣”動作 (pill-rolling), 46Hz,靜止性震顫,臨床表現(xiàn),1. 靜止性震顫

6、(static tremor),多為首發(fā)癥狀， 自一側(cè)上肢開始, 不對稱,靜止性震顫特點: 安靜時出現(xiàn), 隨意運動減輕 緊張時加劇, 入睡后消失,.,17,臨床表現(xiàn),70歲以上發(fā)病 者, 可不出現(xiàn)震顫,部分患者可合 并姿勢性震顫,1. 靜止性震顫(static tremor),姿勢性震顫,.,18,診斷路徑,要點提示,臨床須高度注意震顫與活動的關(guān)系 震顫為靜止性或動作性通常可提示病因 帕金森病為靜止性震顫,.,19,鉛管樣強直 (lead-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被動運動關(guān)節(jié)阻力 始終增高, 似彎曲 軟鉛管,臨床表現(xiàn),2. 肌強直(rigidity),特點: 被動運動

7、關(guān)節(jié)時阻力增加,鉛管樣強直,.,20,齒輪樣強直 (cogwheel rigidity) 肌強直靜止性震 顫, 均勻阻力有斷 續(xù)停頓, 似轉(zhuǎn)動齒輪,臨床表現(xiàn),2. 肌強直(rigidity),齒輪樣強直,.,21,與錐體束受損導致的肌張力增高或痙攣 (spasticity, 折刀樣強直)鑒別,折刀樣強直 被動運動關(guān)節(jié)時, 開始阻力明顯, 隨后迅速 減弱, 如開水果刀樣 常伴腱反射亢進&病理征,臨床表現(xiàn),2. 肌強直(rigidity),折刀樣強直,.,22,面具臉(masked face)表情肌活動少, 雙眼凝視, 瞬目減少,臨床表現(xiàn),3. 運動遲緩(bradykinesia),行走&轉(zhuǎn)身緩慢

8、,運動遲緩特點: 隨意運動減少&緩慢,.,23,手指精細動作困難&僵住,臨床表現(xiàn),3. 運動遲緩(bradykinesia),小寫癥(micrographia),.,24,步態(tài): 早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢擺動消失 后期: 小步態(tài), 啟動困難, 慌張步態(tài) (festination),姿勢: 站-屈曲體姿,臨床表現(xiàn),4. 姿勢&步態(tài)異常,.,25,轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬, 用 連續(xù)小步使軀干與頭 部一起轉(zhuǎn)動,自坐位臥位起立困難 行走時小步前沖(慌張 步態(tài) festination gait),臨床表現(xiàn),4. 姿勢步態(tài)異常,慌張步態(tài),.,26,Myerson征: 反復叩擊眉弓上緣持續(xù)眨眼

9、反應(正常人不持續(xù)),臨床表現(xiàn),5. 其他癥狀,瞼陣攣: 閉合的眼瞼輕顫動,瞼痙攣: 眼瞼不自主閉合,.,27,脂顏(oily face): 皮脂腺汗腺分泌亢進,臨床表現(xiàn),5. 其他癥狀,自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀: 多汗頑固性便秘&直立性 低血壓,輕度認知功能減退: 抑郁&視幻覺,.,28,基因檢測: 用DNA印跡技術(shù)(southern blot)PCR DNA序列分析檢查家族性PD基因突變,生化檢測: 高效液相色譜(HPLC)檢測CSF HVA,輔助檢查,PET & SPECT檢測: 早期可顯示腦內(nèi)DAT功能顯 著 , DA遞質(zhì)合成, 可早期診斷&病情監(jiān)測,血&CSF檢查無異常, CTMRI檢查無特

10、征性所見,.,29,1. PD臨床診斷標準,診斷&鑒別診斷,四主征至少具備2項(前2項必備其一), 癥狀不對稱 靜止性震顫 運動遲緩 齒輪鉛管樣肌強直 步態(tài)異常,中老年發(fā)病, 緩慢進行性病程,左旋多巴治療有效,患者無眼外肌麻痹小腦體征體位性低血壓錐體 系損害&肌萎縮,.,30,(4) 變性(遺傳性)帕金森綜合征,(5) 帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,(1) 特發(fā)性震顫,(2) 抑郁癥,(3) (繼發(fā)性)帕金森綜合征,彌散性路易體病(DLBD) 肝豆狀核變性(WD) 亨廷頓舞蹈病(HD),多系統(tǒng)萎縮(MSA) 進行性核上性麻痹(PSP) 皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBGD),.,31,

11、發(fā)病年齡早, 姿勢性或動作性震顫, 常影響頭部 引起點頭或搖晃, 無肌強直&運動遲緩 飲酒&服心得安震顫顯著減輕 約1/3的患者有家族史,(1) 特發(fā)性震顫,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,.,32,(2) 抑郁癥,可伴表情貧乏言語單調(diào)自主運動減少, 與PD相 似, 二者常在同一患者并存 無肌強直&震顫 抗抑郁藥試驗治療有效,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,.,33,(3) (繼發(fā)性)帕金森綜合征,病因明確, 例如: 腦外傷 腦卒中 病毒性腦炎 藥物重金屬& CO中毒,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,.,34,(4) 變性(遺傳性)帕金森綜合征,6080歲多見 臨床特征: 癡呆幻覺帕金森綜合征

12、運動障礙, 癡呆出現(xiàn)早, 進展迅速, 可有肌陣攣 對左旋多巴反應不佳, 對副作用極敏感,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,1) 彌散性路易體病(diffuse Lewy body disease, DLBD),.,35,(4) 變性(遺傳性)帕金森綜合征,舞蹈-手足徐動樣不自主運動 如運動障礙以肌強直運動減少為主, 易誤診PD 家族史(常染色體顯性遺傳) 伴癡呆精神癥狀可鑒別 遺傳學檢查(HD基因 4p16.3)可確診,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,3) 亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD),.,36,臨床癥狀體征: 錐體外系 錐體系 小腦 自主神經(jīng),1) 多系統(tǒng)萎縮(

13、Multiple system atrophy, MSA),主要累及基底節(jié)腦橋橄欖小腦自主神經(jīng)系統(tǒng) 左旋多巴治療不敏感,根據(jù)臨床&病理分為: 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA),(5) 帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,.,37,1) MSA: 紋狀體黑質(zhì)變性(SND),病理改變: 累及尾狀核殼核蒼白球,臨床特征 運動遲緩&肌強直, 震顫不明顯 可有錐體系小腦&自主神經(jīng)癥狀,(5) 帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,.,38,1) MSA: Shy-Drager綜合征(SDS),臨床特征: 自主神經(jīng)癥狀最

14、突出 直立性低血壓 性功能障礙 排尿障礙,(5) 帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,.,39,1) MSA: 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA),臨床特征: 小腦錐體系癥狀突出 MRI顯示: 小腦&腦干萎縮,(5) 帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,.,40,臨床特征: 肌強直運動遲緩姿勢不穩(wěn)肌張力障礙&肌陣攣 皮質(zhì)復合感覺缺失一側(cè)肢體忽略失用失語&癡呆 眼球活動障礙病理征 左旋多巴治療無效,3) 皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBGD),(5) 帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,.,41,神經(jīng)保護治療, 減緩阻斷神經(jīng)變性過程,避免推遲減輕藥物并發(fā)癥&不良反應,緩解

15、癥狀, 減輕生活殘疾,治療,治療目的,.,42,2. 手術(shù)治療,3. 康復治療,1. 藥物治療,促進DA釋放 (金剛烷胺),L-Dopa替代 (L-Dopa),DA受體激動 (溴隱亭),抗ACh (安坦),擬DA,對癥治療, 恢復DA-ACh平衡,L-Dopa增效劑 (恩托可朋),治療,.,43,多巴胺合成&代謝途徑,1. 藥物治療,治療,.,44,PD藥物治療作用位點,1. 藥物治療,治療,.,45,副作用: 口干視物模糊便秘排尿困難 嚴重可有幻覺妄想, 可加重認知障礙 青光眼前列腺肥大禁用,對震顫強直均有效, 對運動遲緩療效差,安坦(artane) 12mg, 3次/d, p.o,(1)

16、抗膽堿能藥,治療,1. 藥物治療,.,46,100mg, 2次/d, p.o 不宜300mg/d,副作用: 不安意識模糊下肢網(wǎng)狀青斑踝部水腫心律失常 慎用: 腎功能不全癲癇嚴重胃潰瘍肝病 禁用: 哺乳期婦女,治療,1. 藥物治療,(2) 金剛烷胺(amantadine),促進DA釋放&減少DA再攝取, 改善運動減少強直 &震顫等, 單獨或與安坦合用, 適于早期輕癥患者,.,47,目前控制癥狀最有效藥物/PD治療的金標準,替代機制: 外源性多巴胺前體(L-Dopa)透過血 腦屏障(BBB)DA能神經(jīng)元攝取&脫羧DA,(3) DA替代藥物(L-Dopa, 復方L-Dopa),對運動遲緩&肌強直療效

17、好 可改善PD病人所有臨床癥狀,早期小劑量、晚期可合用DA受體激動劑,治療,1. 藥物治療,.,48,2) 復方L-Dopa (L-Dopa+多巴脫羧酶抑制劑),1) L-Dopa,控釋劑(作用時間長) Madopar HBS 息寧(Sinemet CR),標準型 美多芭(Madopar)- L-Dopa+芐絲肼 帕金寧(Sinemet)-L-Dopa+卡比多巴,水溶劑(起效快) 彌散型美多芭(Madopar dispersible),(3) DA替代藥物,治療,1. 藥物治療,.,49,小劑量開始: 125mg(1/2片)開始, 23次/d 緩慢加量 注意: 禁止合用VB6,L-Dopa,

18、250mg,治療,1. 藥物治療,(3) DA替代藥物,1) L-Dopa,.,50,小劑量開始: 開始用62.5mg(1/4片), bid-tid 緩慢加量: 視癥狀控制增至125mg, bid-tid 最大劑量: 250mg, tid-qid 劑量個體化: 根據(jù)年齡癥狀類型&嚴重度確定 注意副作用,標準劑,Madopar250(L-Dopa+芐絲肼),2) 復方L-Dopa,首選藥,治療,1. 藥物治療,(3) DA替代藥物,.,51,首選藥物: 標準劑型美多芭(Madopar)250, 用法,空腹用藥(餐前1h&餐后2h),治療,1. 藥物治療,(3) DA替代藥物,.,52,適用于癥狀

19、波動早期輕癥患者 不能替代美多芭作為首選藥物,控釋劑,缺點: 生物利用度較低, 起效緩慢,優(yōu)點: 血藥濃度穩(wěn)定, 作用時間長, 利于控制癥狀波動,Madopar HBS (L-Dopa+芐絲肼),息寧 (Sinemet CR),治療,1. 藥物治療,(3) DA替代藥物,2) 復方L-Dopa,.,53,帕金森病藥物治療,要點提示,帕金森病的DA替代治療應制定計劃 盡量減少發(fā)生&處理與L-Dopa治療相關(guān)的 后期合并癥的風險,.,54,水溶劑,適用于,適應證: 吞咽障礙需迅速改善癥狀者 清晨運動不能 “開”期延遲, 下午“關(guān)閉”狀態(tài) 劑末肌張力障礙患者,10min起效, 作用維持時間同標準型,

20、美多芭快,治療,1. 藥物治療,(3) DA替代藥物,2) 復方L-Dopa,.,55,禁用: 狹角型青光眼、精神病 慎用: 活動性消化道潰瘍,急性副作用: 惡心嘔吐體位性低血壓, 偶有心律失常,遲發(fā)合并癥: 運動癥狀波動異動癥精神癥狀,(3) DA替代藥物-副作用,治療,1. 藥物治療,.,56,治療 增加每日服藥次數(shù) 增加每次服藥劑量 用緩釋劑或加輔助藥,劑末效應(wearing-off),治療,1. 藥物治療,(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥),1) 癥狀波動(motor fluctuation),表現(xiàn) 每次用藥有效時間 出現(xiàn)運動功能下降 用藥后又改善,.,57, “開-關(guān) ”

21、(on-off)現(xiàn)象,表現(xiàn): 運動不能(關(guān))與運動 改善(開)交替出現(xiàn) 開期常伴異動癥 關(guān)期可僵住(freezing) 與服藥時間血藥濃度無關(guān),治療可試用 DA受體激動劑 控釋型息寧,1) 癥狀波動(motor fluctuation),治療,1. 藥物治療,(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥),.,58,表現(xiàn): 舞蹈-手足徐動 單調(diào)刻板不自主動作 肌張力障礙,分類: 劑峰運動障礙 雙向運動障礙 肌張力障礙,2) 異動癥(dyskinesia),治療,1. 藥物治療,(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥),.,59,表現(xiàn): 血藥濃度高峰期 (用藥12h)出現(xiàn)運動 增多 與用藥過量&D

22、A受 體超敏有關(guān),劑峰運動障礙(peak-dose dyskinesia),治療: 減少復方L-Dopa單 次劑量 晚期患者需合用DA 受體激動劑,2) 異動癥(dyskinesia),治療,1. 藥物治療,(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥),.,60,表現(xiàn): 劑初&劑末期運動障礙 (onset & end-of-dose dyskinesia) 機制不清, 治療困難,雙相運動障礙(biphasic dyskinesia),治療: 用彌散型美多芭 增加服藥次數(shù) 加用DA受體激動劑,2) 異動癥(dyskinesia),治療,1. 藥物治療,(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥),.

23、,61,表現(xiàn): 足小腿痛性痙攣 多發(fā)于清晨服藥前 清晨肌張力障礙 (early-morning dystonia),肌張力障礙(dystonia),2) 異動癥(dyskinesia),治療,1. 藥物治療,(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥),治療: 睡前用控釋片或長效 DA受體激動劑 起床前服彌散型美多芭 或標準劑 根據(jù)劑峰劑末運動障 礙發(fā)生時間增減復方 L-Dopa用量,.,62,表現(xiàn)多樣: 生動的夢境 抑郁焦慮欣快輕躁狂 錯覺幻覺精神錯亂 意識模糊,治療: 調(diào)整藥物&劑量, 無效可用 奧氮平(olanzepine) 喹迪平(quetiapine) 利哌酮(risperidone)

24、,3) 精神癥狀,治療,1. 藥物治療,(3) DA替代藥物-副作用(遲發(fā)并發(fā)癥),.,63,并發(fā)癥,生活質(zhì)量,Early or late use L-Dopa ?,權(quán)衡利弊, 早期小劑量使用L-Dopa,遲用L-Dopa不利: 藥物療效 活動能力生活質(zhì)量 工作能力 死亡率可能,治療,1. 藥物治療,.,64,激活D1D2受體, 藥效強, 作用長 開始0.025mg/d, 每隔5d增加0.025mg 有效劑量0.3751.5mg/d, 最大劑量不2.0mg/d,培高利特(Pergolide, 協(xié)良行),治療,1. 藥物治療,(4) DA受體激動劑,.,65,激活D2受體, 副作用與L-Dopa

25、類似 開始0.625mg/d, 每隔35d增加0.625mg 有效劑量7.515mg/d, 最大劑量不超過20mg/d,溴隱亭(bromocriptine),治療,1. 藥物治療,(4) DA受體激動劑,.,66,激活D2, D3受體 劑量50150mg/d,吡貝地爾(Trastal, 泰舒達),治療,1. 藥物治療,(4) DA受體激動劑,.,67,年輕PD患者早期可單用, 中晚期患者與復方L-Dopa合用,治療,1. 藥物治療,(4) DA受體激動劑,.,68,早期病人可單用 中期病人可與復方L-Dopa合用 不易引起異動癥&癥狀波動,協(xié)同復方L-Dopa的作用, 減少Madopar用量 延緩開關(guān)現(xiàn)象出現(xiàn) 用作神經(jīng)保護劑(DATATOP方案與維生素E合用),抑制神經(jīng)元內(nèi)